Около 50 млн людей во всем мире страдают эпилепсией. Чаще всего (у 60% пациентов) встречаются фокальные (парциальные) формы заболевания. Эпилепсия – самое распространенное заболевание среди хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций в педиатрической практике [1]. Эпилепсия – гетерогенная группа хронических заболеваний, характеризующихся повторными эпизодами неконтролируемой нейронной активности, что проявляется периодическими, внезапно возникающими эпилептическими приступами разного характера. Целью лечения эпилепсии является полное купирование эпилептических приступов и предотвращение их развития, при невозможности полного купирования – снижение частоты количества приступов и улучшение качества жизни пациентов.
Медикаментозная терапия эпилепсии у пациентов всех возрастов регламентирована международными стандартами и клиническими рекомендациями, разработанными в соответствии с принципами доказательной медицины (англ. evidence-based medicine, EBM). Тем не менее в реальной клинической практике терапевтический ответ на применение того или иного антиэпилептического препарата (АЭП), а также уровень его концентрации в сыворотке крови могут сильно варьировать у разных пациентов. В этой связи именно понимание механизмов действия АЭП и других препаратов позволяет врачу добиваться максимального эффекта в терапии неврологических заболеваний, особенно у детей. Однако, несмотря на оптимизацию применения современных АЭП, более чем у 30% пациентов с эпилепсией не удается достичь ремиссии на фоне терапии АЭП [2, 3].
Классификация АЭП
Все противоэпилептические средства можно разделить на следующие условные группы:
- старые противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин);
- базовые АЭП (карбамазепин, вальпроевая кислота и ее производные);
- промежуточные препараты (сукцинимиды, бензодиазепины);
- новые АЭП.
Среди новых АЭП представлены как абсолютно новые химические структуры (ламотриджин, топирамат, зонисамид и др.), так и производные уже применяющихся в клинической практике препаратов: окскарбазепин (второе поколение карбамазепина), леветирацетам (второе поколение пирацетама) и др. Создание второго поколения АЭП было нацелено на расширение спектра действия лекарственного средства (ЛС), повышение его эффективности, безопасности, переносимости и улучшение фармакокинетического профиля [4]. В этой связи актуальным представляется рассмотреть вопрос терапии эпилепсии новыми АЭП на примере препарата второго поколения окскарбазепина (Трилептал®).
Принципы фармакотерапии эпилепсии у детей
Выбор тактики терапии эпилепсии в педиатрической практике представляется довольно сложной задачей по причине большого числа синдромов детского возраста, а также высокой вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики АЭП, что обусловлено возрастными особенностями детского организма. Тем не менее неврологи и эпилептологи придерживаются определенных принципов лечения заболевания. Одним из основных принципов терапии эпилепсии является инициация лечения в виде монотерапии препаратом первого ряда. Только в тех случаях, когда на фоне применения максимально допустимой дозы препарата первой линии в режиме монотерапии не отмечается положительного эффекта, осуществляется переход на препарат второго ряда. Если монотерапия альтернативным препаратом оказывается неэффективной, подбирается комбинация из двух, в крайнем случае трех, лекарственных средств. При этом обычно комбинируют АЭП с различными механизмами действия и фармакодинамикой.
Рекомендации по применению АЭП, представленные различными экспертными группами, существенно различаются. В рекомендациях Управления по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) содержатся указания на инициализацию терапии эпилепсии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, топираматом [5]. В детской неврологии рекомендуется начинать терапию фокальных приступов с вторичной генерализацией с карбамазепина или окскарбазепина. Так, в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) у детей наиболее целесообразным считается назначение окскарбазепина в качестве начальной терапии впервые выявленных или ранее не леченных фокальных судорог с или без вторичной генерализации (уровень доказательности А). Показана эффективность окскарбазепина у детей и подростков в монотерапии фокальной эпилепсии, а также снижение частоты эпилептических приступов у детей с неконтролируемой эпилепсией по сравнению с исходным уровнем на 42–45% при фокальных простых и сложных и на 78% при вторично-генерализованных приступах [6, 7].
По данным M.M. Guerreiro и соавт. (1997), в монотерапии окскарбазепином полный контроль эпилептических приступов при фокальных эпилепсиях был достигнут у 60% пациентов [8]. В соответствии с рекомендациями Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE, 2012) окскарбазепин является препаратом первого ряда при генерализованных тонико-клонических судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином и вальпроевой кислотой), при фокальных судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой), а также при эпилепсиях с генерализованными тонико-клоническими судорогами [9]. При подборе оптимальной дозы АЭП необходимо учитывать возрастные особенности пациентов: у больных педиатрического возраста (0–18 лет) наблюдается прямая корреляция фактического возраста ребенка с фармакокинетикой препарата. В частности, у новорожденных и детей первых лет жизни отмечается увеличение объема распределения АЭП. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет период полувыведения большинства АЭП снижен. Имея в виду содержание уровня белка в сыворотке крови, у новорожденных и младенцев для достижения в плазме концентрации препарата, аналогичной таковой у совершеннолетних пациентов, может потребоваться увеличение дозы АЭП, характеризующихся высокой связываемостью с белками (фенобарбитал, вальпроевая кислота) [10].
Кроме того, необходимо учитывать пути элиминации АЭП из организма (почечный или с задействованием печеночных ферментов). Это важно в том числе и потому, что уровень почечной фильтрации в различных возрастных периодах характеризуется различной активностью. Так, в периоде новорожденности ренальный кровоток, клубочковая фильтрация и тубулярная экскреция составляют порядка 25–30% от соответствующих показателей у совершеннолетних индивидов, а после 6-месячного возраста они достигают уровня 50–70% от таковых у взрослых, что требует изменения дозы используемых АЭП [11–14]. Определенное значение в детской неврологии имеет фактор половой принадлежности пациента, страдающего эпилепсией. Так, для девочки-подростка желательно по возможности выбрать препарат, обладающий минимальной тератогенностью.
Важным фактором, влияющим на выбор антиэпилептической терапии, является наличие у пациента коморбидных состояний. В ряде случаев в зависимости от путей метаболизма и элиминации АЭП приходится снижать дозы препаратов у детей, страдающих почечной и/или печеночной недостаточностью, а также при наличии гипоальбуминемии (редукция дозы производится, в первую очередь, в отношении препаратов, имеющих высокую связываемость с белками). Необходимым условием безопасного лечения эпилепсии является учет путей метаболизма и взаимодействия АЭП. Биотрансформация лекарственных препаратов происходит в кишечнике и в печени при участии группы ферментов цитохрома Р450 [15]. Продукты метаболизма АЭП могут как активизировать ферментативную систему цитохрома Р450, так и, наоборот, ее угнетать. В результате ускорения биотрансформации другого ЛС терапевтический эффект препарата может оказаться недостаточным. Замедление биотрансформации ЛС способствует накоплению активных метаболитов в организме пациента и может вызвать нежелательное токсическое воздействие.
Как известно, к числу индукторов ферментов относятся карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Эти препараты индуцируют микросомальные ферменты печени и интенсифицируют биотрансформацию, в том числе собственную. Некоторые АЭП (фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин) практически полностью связываются с белками крови. По этой причине другие лекарственные средства, включая противоэпилептические, могут их вытеснять из этой связи и повышать свободную концентрацию в плазме крови. Большинство АЭП обладают множественными путями метаболизма. Так, для вальпроевой кислоты характерны цитохром-P450-опосредованный и уридинглукуронилтрансферазный (UGT) пути метаболизма. Именно поэтому новорожденные, дети грудного, раннего и дошкольного возраста, а также младшие школьники, получающие лечение вальпроатами, нуждаются в дозах препарата, на 25–50% превышающих таковые у взрослых [16, 17].
Терапия эпилепсии у детей окскарбазепином
Окскарбазепин – кетодериват карбамазепина, который быстро и почти полностью метаболизируется в 10,11-дигидро-10-гидроксикарбазепин [18, 19]. Фармакологические свойства окскарбазепина определяются именно этим 10-моногидрокси-производным (МГП) [20, 21]. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не проходит через индуцируемый CYP3A4-опосредованный каскад оксидантного метаболизма. Наличие у окскарбазепина низкого уровня CYP-опосредованного метаболизма определяет его незначительное участие в реакциях лекарственного взаимодействия, следовательно, препарат не стимулирует аутоиндукцию. У окскарбазепина имеется низкий процент связывания с белками плазмы. Таким образом, преимущество окскарбазепина перед карбамазепином (препаратом первого поколения) заключается в отсутствии токсичных метаболитов (эпоксида). Этим обстоятельством объясняется и лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с его предшественником.
Окскарбазепин обладает линейной фармакокинетикой, что обусловливает прогнозируемый уровень препарата в плазме и позволяет отказаться от регулярного определения концентрации (фармакомониторинга). Окскарбазепин не является аутоиндуктором, а значит, не требуется корректировка дозы этого АЭП с течением времени (в отличие от карбамазепина). Окскарбазепин характеризуется длительным периодом полувыведения, что предполагает возможность двукратного приема препарата в течение суток. Учитывая терапевтический спектр применения препаратов карбамазепинового ряда (карбамазепина и окскарбазепина), относящихся к числу одних из наиболее широко применяемых АЭП в лечении фокальных форм эпилепсии, необходимо рассмотреть преимущества и недостатки этих препаратов в сравнительной характеристике, основываясь на данных доказательной медицины.
По мнению A.W. Wamil и соавт. (1994), различия в механизмах действия могут объяснить разницу в контроле эпилептических приступов на фоне применения окскарбазепина [22]. Основной вклад в противоэпилептическое действие карбамазепина вносит блокада потенциалзависимых натриевых каналов [23]. Карбамазепин также взаимодействует с другими каналами и рецепторами, включая ГАМК-рецепторы, К+-каналы, L-типы «высокопороговых» Ca2+-каналов и аденозинсвязывающие сайты в головном мозге [24–26]. Окскарбазепин модулирует N- и P-типы Са2+-каналов, чем можно объяснить его ингибирующее действие на высвобождение нейротрансмиттеров [27]. A.F. Ambrosio и соавт. (1999) указывали, что карбамазепин не влияет на данные каналы [28]. Ранее не было отмечено значительных взаимодействий окскарбазепина с нейромедиаторами мозга или связывания с их рецепторами. В работе С.Р. Болдыревой и А.Ю. Ермакова (2010) показано, что эффективность карбамазепина при фокальных приступах у детей в возрасте до 1 года может быть недостаточно высокой [29]. Это обстоятельство подтверждает описанные ранее экспериментально-патогенетические данные, связанные с механизмом действия препарата и особенностями развития нейрональных рецепторов у детей. В этой связи отметим: окскарбазепин, механизм действия которого отличается от такового карбамазепина, рекомендован к применению у детей с возраста 1 месяца и является эффективным препаратом в этой возрастной категории.
В исследованиях, выполненных F. Donati и соавт. (2007), при сравнительном анализе действия, оказываемого окскарбазепином, карбамазепином или вальпроевой кислотой на когнитивные функции, было установлено: у детей и подростков с вновь диагностированной эпилепсией на фоне лечения окскарбазепином в течение 6 месяцев по сравнению со стандартной терапией противосудорожными препаратами не зафиксировано различий в исследуемых параметрах интеллекта и когнитивных функций [30]. Как указывают различные исследователи, препарат окскарбазепин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами при терапии окскарбазепином были слабость и головная боль [30]. Применение окскарбазепина не приводило к развитию каких-либо серьезных нежелательных явлений и патологическим изменениям параметров, отражающих функции печени и почек [31]. Немаловажно, что окскарбазепин характеризуется положительным влиянием на когнитивную сферу больных, оказывая умеренное психостимулирующее действие. Этот аспект приобретает особое значение в свете концепции, поддерживаемой A.P. Aldenkamp и соавт. (2001, 2004, 2005), S.G. Uijl и соавт. (2009), J. Taylor и соавт. (2010) и другими эпилептологами, согласно которой лечение эпилепсии не может считаться адекватным, если оно нацелено исключительно на элиминацию или уменьшение числа эпилептических приступов и при этом игнорирует когнитивные аспекты болезни [32–38].
Заключение
Таким образом, окскарбазепин (Трилептал®) прочно занял свое место в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов, став ценным дополнением широкого спектра антиэпилептических лекарственных средств. Об этом свидетельствуют публикации зарубежных и российских специалистов [39–44]. В частности, в систематических обзорах H. Saconato и соавт. (2009) отмечают роль окскарбазепина в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии [1]. В публикациях J.A. French и соавт. (2004), представляющих доклады подкомитета по стандартам качества, а также подкомитета по лекарственным средствам и технологии их оценки Американской академии неврологии (AAN) и Американского общества эпилепсии (AES), подчеркивается роль окскарбазепина как в лечении эпилепсии с недавним началом (дебютом), так и при рефрактерных (резистентных) формах эпилепсии [45, 46]. Применение этого нового АЭП позволяет не только добиться эффективного контроля над эпилептическими приступами, но и существенно улучшить качество жизни пациентов (в связи с хорошей переносимостью и малым числом побочных эффектов) [47–50]. Знание принципов терапии эпилепсии, а также свойств препаратов, рекомендуемых при той или иной форме эпилепсии и различных типах приступов, механизмов действия и путей метаболизма препаратов, учет возможных нежелательных явлений и индивидуальных особенностей пациента – все это в совокупности позволяет оптимизировать лечение эпилепсии в детском возрасте и добиться максимального терапевтического эффекта.