Эволюция парадигмы лечения рассеянного склероза. 4-й Конгресс Российского комитета исследователей рассеянного склероза с международным участием «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания». Сателлитный симпозиум компании «Новартис Фарма»

К.м.н. Н.В. Хачанова

Д.м.н. Е.В. Попова

Профессор, д.м.н. А.Н. Бойко

От патофизиологии и клинических исследований к осознанному выбору препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

Доклад профессора кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н. Натальи Валерьевны ХАЧАНОВОЙ был посвящен вопросам выбора оптимальной стратегии лечения с использованием препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).

Данные исследований последнего десятилетия подтверждают ключевую роль не только T-, но и B-лимфоцитов в патогенезе рассеянного склероза. У пациентов с рассеянным склерозом происходит повреждение аксона В-лимфоцитами через продукцию антител и активацию микроглии и астроцитов цитокинами. В-лимфоциты инфильтрируют паренхиму головного мозга. При рассеянном склерозе В-клетки агрегируются в лимфоидные структуры в органе-мишени. В головном мозге пациентов с рассеянным склерозом выявляются инфильтраты воспалительных клеток и лимфонеогенез¹.

В научной литературе обсуждается роль иммунных клеток в развитии и функционировании третичного лимфоидного органа (ТЛО) при рассеянном склерозе. Так, применение таргетной В-клеточной терапии при аутоиммунных заболеваниях, связанных с образованием ТЛО, потенциально может влиять как на раннюю инициацию развития ТЛО, так и на долгосрочное поддержание продукции антител и локальное праймирование Т-клеток².

Интратекальные В-клетки при рассеянном склерозе имеют значительно больший лимфангиогенный потенциал по сравнению с В-клетками здоровых субъектов без рассеянного склероза. Определяющая роль интратекальных В-клеток при рассеянном склерозе заключается в содействии компартментализации воспаления в ткани центральной нервной системы путем стимуляции лимфангиогенеза³.

В настоящее время опубликованы работы, посвященные поиску различных биомаркеров, выявлению корреляции между ними и течением рассеянного склероза. Одной из таких молекул являются нейрофиламенты. Уже на ранних стадиях рассеянного склероза наблюдается повышение уровня легких цепей нейрофиламентов (ЛЦН) в цереброспинальной жидкости. Уровень ЛЦН связан с физической работоспособностью и нарушением когнитивной функции у пациентов с рассеянным склерозом. Из всей группы биомаркеров уровень ЛЦН в цереброспинальной жидкости – самый эффективный прогностический маркер активности рассеянного склероза⁴.

Показано также, что уровень ЛЦН в сыворотке крови коррелирует с прогрессированием рассеянного склероза. Полученные данные указывают на возможность замены люмбальной пункции на взятие образца крови для получения этого биомаркера⁵.

Кроме того, пациентов с выраженными проявлениями раннего рассеянного склероза, определяемыми по строгим критериям данных магнитно-резонансной томографии (МРТ), проще выявлять, комбинируя маркеры интратекального накопления В-клеток и повреждения аксонов. Таким образом, с помощью этих маркеров можно отличать агрессивное начало рассеянного склероза от «доброкачественного»⁶.

Итак, повышенная активация В-клеток наблюдается даже в исследованиях клеток в цереброспинальной жидкости у пациентов с первыми клиническими проявлениями рассеянного склероза. Без сомнений, В-клетки памяти служат основными мишенями для эффективной иммунотерапии при рецидивирующем рассеянном склерозе. Снижение количества В-клеток памяти позволяет управлять течением рассеянного склероза⁷.

В настоящее время для лечения пациентов с рассеянным склерозом используют ПИТРС, воздействующие на В-клетки. Препараты различаются уровнем эффективности и профилем безопасности. Деление терапии на первую, вторую и третью линии носит условный характер. Так, для пациентов с быстропрогрессирующим рассеянным склерозом препаратами первого выбора являются препараты второй линии.

Перед принятием решения о назначении схемы терапии следует проанализировать индивидуальные факторы риска пациента с рассеянным склерозом, определяющие благоприятный или негативный прогноз.

К факторам, определяющим неблагоприятный прогноз, относят поздний и многоочаговый дебют заболевания, эфферентные расстройства, высокую частоту обострений в первые два года, МРТ с большим числом очагов, контрастируемые очаги в спинном мозге, задней черепной ямке, исходную атрофию мозга и многое другое.

Н.В. Хачанова отметила, что современные международные рекомендации и подходы к раннему лечению рассеянного склероза различны. Согласно рекомендациям (2018) международной группы ученых, занимающихся проблемами диагностики рассеянного склероза с использованием МРТ (Magnetic Resonance Imaging in MS – MAGNIMS), текущие данные не обосновывают лечение пациентов с радиологически изолированным синдромом, даже если результаты предполагают субклинический рассеянный склероз, но рекомендуют последующее наблюдение.

В рекомендациях Европейского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ECTRIMS) и Европейской академии неврологии (EAN) 2017 г. сказано, что интерферон (ИФН) или глатирамера ацетат следует предлагать пациентам с клинически изолированным синдромом и атипичными результатами МРТ. В соответствии с рекомендациями ECTRIMS/EAN, ранний прием ПИТРС показан пациентам с активным рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым по клиническим обострениям или активности по данным МРТ. Более эффективное лекарственное средство рекомендуется пациентам, принимающим ИФН или глатирамера ацетат, при наличии признаков активности заболевания⁸.

В свою очередь в рекомендациях Американской академии неврологии (American Academy of Neurology, AAN) 2018 г. указано на то, что глатирамера ацетат или ИФН-бета-1а подкожно эффективнее плацебо. По мнению экспертов, необходимы исследования, чтобы выяснить, улучшает ли начальная высокоэффективная терапия на ранней стадии заболевания долгосрочные результаты⁹.

Все ПИТРС первой линии (ИФН, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат) считаются одинаково высокоэффективными на ранней фазе заболевания. Такой параметр выбора терапии, как безопасность, учитывают, если нет других явных различий между ПИТРС.

Кроме того, значение имеет приверженность пациентов терапии, поскольку лечение рассчитано на многие годы. Раннее выявление субоптимального ответа или резистентности к терапии – важные факторы ее эффективности, поскольку первые годы лечения являются прогностическими.

В мире по-прежнему наиболее распространенными препаратами первого выбора для лечения рассеянного склероза считаются ИФН-бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат. Тем не менее у ряда пациентов с рассеянным склерозом стартовая терапия препаратами первой линии неэффективна. Роль и пользу новых и более эффективных ПИТРС в раннем лечении рассеянного склероза еще предстоит выяснить, а пока клиницисты сталкиваются с неопределенностью при выборе лучшего плана лечения для таких больных.

Исследователи оценивали схемы лечения и активизацию рассеянного склероза у пациентов, начинающих лечение ИФН/глатирамера ацетатом/диметилфумаратом в качестве первой линии, чтобы понять целесообразность назначения более эффективных препаратов в первой линии¹⁰. В рамках исследования проведен ретроспективный анализ базы данных административных запросов США по недавно диагностированным пациентам в возрасте старше 18 лет, которые использовали один или более ПИТРС. Результаты оценивали как в группе комбинированных ПИТРС, так и в группе монотерапии. Активизация рассеянного склероза определялась как возникновение обострения в течение периода лечения.

Согласно результатам исследования, неэффективность лечения отмечалась у 43,4% пациентов в течение первого года. При этом 29,3% пациентов, начавших лечение ИФН/глатирамера ацетатом/диметилфумаратом, прекратили его в течение первого года после старта. Примерно 14,1% больных перешли на другой ПИТРС в течение года от начала терапии¹⁰.

У 28% пациентов, начавших лечение ИФН/глатирамера ацетатом или диметилфумаратом, наблюдалось как минимум одно обострение в год. Интересно, что снижение среднегодовой частоты обострений (СЧО) не зафиксировано и в комбинированной когорте ПИТРС в первой линии терапии.

В другом исследовании в рутинной практике сравнивали пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, которые получали высокоэффективную терапию после одного и более года терапии ИФН, глатирамера ацетатом, азатиоприном, терифлуномидом или диметилфумаратом (эскалационная терапия), с пациентами на ранней интенсивной терапии, которые начинали терапию с таких ПИТРС, как окрелизумаб, финголимод, натализумаб, кладрибин, алемтузумаб, митоксантрон. Результаты показали, что стратегия раннего интенсивного лечения рассеянного склероза по сравнению с эскалационным подходом более эффективна в отношении контроля прогрессирования заболевания¹⁰.

Сегодня продолжаются исследования раннего старта с высокоэффективной терапии при рассеянном склерозе. В рамках рандомизированного контролируемого исследования TREAT-MS сравнивают как совокупно, так и отдельно раннюю агрессивную терапию и традиционное начало терапии первой линии в отношении влияния на риск инвалидизации у пациентов в среднесрочной перспективе. Исследователи выясняют, наблюдаются ли различия в среднесрочном риске прогрессирования у пациентов, в начале рандомизации отнесенных к группе низкого риска инвалидизации и начавших принимать ПИТРС первой линии, а затем ввиду сохраняющейся активности заболевания переключенных на высокоэффективную терапию – вторую линию.

В ходе открытого рандомизированного исследования DELIVR-MS ученые пытаются понять, улучшается ли прогноз больных рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом при раннем начале высокоэффективной терапии ПИТРС.

В заключение Н.В. Хачанова подчеркнула необходимость проведения дальнейших исследований по поиску новых методов лечения рассеянного склероза. Малые молекулы, нацеленные на передачу сигналов В-клетками, включая ингибиторы тирозинкиназы Брутона и ингибиторы киназы PI3, рассматриваются в качестве потенциальных вариантов терапии, направленных на В-клетки, участвующие в патогенезе рассеянного склероза. Среди задач будущих исследований – углубленное изучение роли В-лимфоцитов в патогенезе рассеянного склероза, оценка роли плазматических клеток и других резидентных В-клеток в центральной нервной системе, которые не попадают под действие анти-CD20-терапии при рассеянном склерозе, разработка более селективной анти-В-клеточной терапии, использование олигоклональных полос в ликворе в качестве суррогатного маркера сохранения гуморального аутоиммунитета в центральной нервной системе, оптимальная частота приема анти-CD20-терапии и др.

От раннего старта с высокоэффективных ПИТРС к долгосрочному контролю рассеянного склероза

Как отметила заведующая межокружным отделением рассеянного склероза Городской клинической больницы № 24, ассистент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова , д.м.н. Екатерина Валериевна ПОПОВА, при рассеянном склерозе воспаление в активных очагах обусловлено инфильтрацией периферических Т- и В-клеток. Ранние признаки нейродегенерации могут быть незаметными или маскироваться механизмами компенсаторного восстановления, которые со временем истощаются. Поэтому ранняя воспалительная стадия рассеянного склероза – подходящее время для воздействия на периферические иммунные клетки с помощью противовоспалительного лечения.

Безусловно, все пациенты с рассеянным склерозом нуждаются в терапии. Возникает вопрос: можно ли считать, что те, кто получает терапию иммуномодуляторами, в отсутствие клинических проявлений заболевания, нейроневрологической симптоматики относительно здоровы и нуждаются только в наблюдении? Или важно не допустить дальнейшего развития нейродегенеративного процесса, который приведет к повышению активности и вторично-прогрессирующему течению рассеянного склероза? Данные многочисленных исследований подтверждают необходимость раннего назначения высокоэффективных ПИТРС в целях предотвращения нейродегенерации и прогрессирования рассеянного склероза. Таким образом, при умеренном течении заболевания ранний контроль воспаления с помощью высокоэффективных ПИТРС – не только лечение, но и профилактика инвалидизации пациентов в будущем.

Показано, что среди больных рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом начальное лечение высокоэффективными ПИТРС (финголимодом, алемтузумабом или натализумабом) ассоциируется с более низким риском перехода во вторичный прогрессирующий рассеянный склероз по сравнению с начальным лечением глатирамера ацетатом или ИФН-бета. Кроме того, раннее переключение с глатирамера ацетата или ИФН-бета на высокоэффективные ПИТРС замедляет трансформацию ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз¹¹.

Наиболее востребованной тактикой ведения пациентов с рассеянным склерозом в реальной клинической практике остается эскалационный подход. Между тем результаты исследований указывают на несостоятельность этой тактики лечения. Так, по данным итальянского регистра рассеянного склероза, ранняя интенсивная терапия эффективнее традиционного эскалационного подхода в контроле над прогрессированием заболевания и инвалидизацией. При этом разница в эффективности между ранним назначением высокоэффективных ПИТРС и эскалационным подходом со временем увеличивается¹².

В условиях реальной клинической практики отдаленные результаты были более благоприятными при раннем применении более эффективных ПИТРС по сравнению с ПИТРС умеренной эффективности из первой линии терапии¹³.

В метаанализе с использованием базы данных 154 клинических исследований с 411 терапевтическими группами сравнивали эффективность лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Исследователи проанализировали СЧО и подтвержденное нарастание инвалидизации на основе моделей. В метаанализ СЧО было включено 41 клиническое исследование (106 терапевтических групп) с данными средней (или медианой) СЧО¹⁴. В долгосрочный метаанализ подтвержденного нарастания инвалидизации включили 26 клинических исследований (69 терапевтических групп) с данными о доле пациентов с 12-недельным подтвержденным нарастанием инвалидизации¹⁵. Проанализированы данные 31 160 участников. Результаты метаанализа показали, что из 17 ПИТРС при ремиттирующем рассеянном склерозе наиболее эффективны в отношении воздействия на СЧО препараты из группы моноклональных антител. Кумулятивная доля пациентов с трехмесячным подтвержденным нарастанием инвалидизации была наименьшей в группе пациентов, находившихся с самого начала на высокоактивной терапии моноклональными антителами.

Офатумумаб – полностью человеческое моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20. На сегодняшний день проведены исследования применения офатумумаба при рассеянном склерозе.

Так, в рамках исследований ASCLEPIOS I и II оценивали пользу и риск офатумумаба у ранее не получавших лечения пациентов с ранним рецидивирующим рассеянным склерозом¹⁶. В анализ была включена группа наивных пациентов (32,7% общей объединенной популяции), которые не получали каких-либо ПИТРС до того, как им назначили офатумумаб. Их характеристики были типичными для недавно диагностированных (в течение трех лет до скрининга) наивных пациентов. Препаратом сравнения стал терифлуномид.

Как оказалось, офатумумаб статистически значимо снижал СЧО на 50,3% по сравнению с терифлуномидом. Кроме того, офатумумаб уменьшал трехмесячное подтвержденное нарастание инвалидизации на 38% и шестимесячное – на 46% по сравнению с терифлуномидом. Кроме того, на фоне применения офатумумаба статистически значимо сокращалось количество очагов активности, по данным МРТ, по сравнению с терифлуномидом.

При использовании критериев NEDA-3 положительный результат в группе наивных пациентов с рассеянным склерозом при использовании офатумумаба был достигнут уже в первый год от начала терапии и нарастал на протяжении второго года. Профиль безопасности офатумумаба в подгруппе пациентов с впервые установленным диагнозом, не получавших лечения, соответствовал таковому в общей популяции, без каких-либо новых сигналов о безопасности.

Таким образом, офатумумаб – первый высокоэффективный инъекционный ПИТРС, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), который пациенты могут вводить самостоятельно в домашних условиях. Офатумумаб продемонстрировал более высокий уровень эффективности по сравнению с терифлуномидом у недавно диагностированных пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, ранее не получавших лечения, с низкой частотой обострений, очень низкой МРТ-активностью и увеличенным временем до нарастания инвалидизации.

Анти-В-клеточная терапия как долгосрочная стратегия лечения рассеянного склероза

Профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, директор Института клинической неврологии, руководитель отдела нейроиммунологии Федерального центра мозга и нейротехнологий, директор Московского центра рассеянного склероза, д.м.н., заслуженный деятель науки РФ Алексей Николаевич БОЙКО подробно рассказал об особенностях применения анти-В-клеточной терапии при рассеянном склерозе. Он отметил, что существуют важные различия в молекулах CD20-моноклональных антител, основанные на их структуре, преимущественном механизме действия уничтожения В-клеток и скорости включения/выключения связывания с клеточной поверхностью CD20.

Основные механизмы терапии антителами к антигену CD20 при рассеянном склерозе – антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность и непосредственный апоптоз В-клеток^{17, 18}.

Как правило, моноклональные антитела хорошо переносятся пациентами, несмотря на широкий диапазон нежелательных явлений, включая кожные реакции в месте инъекции, гипертермию, гриппоподобный синдром, острую анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа. После введения моноклональных антител острые реакции могут протекать через различные механизмы – острые анафилактические и анафилактоидные реакции, синдром высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), сывороточная болезнь.

Один из рисков, ассоциированных с терапией моноклональными антителами, – риск, связанный с иммуногенностью. Неэффективность терапии может быть вызвана образованием нейтрализующих антител к моноклональным антителам (иммуногенность препаратов). Одной из целей исследований является снижение иммуногенности чужеродных белков, приводящей к неблагоприятным эффектам и потере эффективности терапии¹⁹.

Согласно полученным данным, выработка нейтрализующих антител может лежать в основе как быстрой, так и вторичной потери ответа на терапию моноклональными антителами²⁰.

В зависимости от механизма формирования выделяют два типа иммуногенного ответа – выработку связывающих и/или нейтрализующих анти-антител. В первом случае анти-антитела связываются с участком моноклонального антитела, не блокируя его способность к связыванию антигена. В то же время нейтрализующие анти-антитела распознают антиген-связывающий участок и связываются с ним. При этом возможно изменение эффективности препарата моноклонального антитела²¹.

Полностью человеческие моноклональные антитела ассоциируются с наименьшим риском развития иммуногенной реакции. Внедрение полностью человеческих моноклональных антител в медицинскую практику стало важным этапом на пути преодоления риска иммуногенности.

Офатумумаб – первое полностью человеческое моноклональное антитело, исследуемое для применения при рассеянном склерозе. В отличие от окрелизумаба и ритуксимаба офатумумаб воздействует прежде всего на клеточно-зависимую цитотоксичность и характеризуется минимальной иммуногенностью.

В многоцентровых двойных плацебоконтролируемых клинических исследованиях ASCLEPIOS I и II сравнивали уровень эффективности и профиль безопасности офатумумаба и терифлуномида у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. В исследованиях участвовало большое количество пациентов с рассеянным склерозом из разных стран, в том числе из России. Первичной конечной точкой была СЧО (число подтвержденных обострений рассеянного склероза в течение года), вторичными – показатели, оцениваемые на протяжении трех и шести месяцев, связанные с нарастанием инвалидизации, а также результаты индивидуальных исследований: очаги в режиме Т1 и Т2, по данным МРТ, оценка уровня сывороточных ЛЦН, а также потеря объемов головного мозга²².

Анализ результатов исследований продемонстрировал значительное снижение СЧО на фоне терапии офатумумабом. Так, в исследовании ASCLEPIOS I в группе офатумумаба СЧО снизилась на 50,5%, а в исследовании ASCLEPIOS II – на 58,5% по сравнению с терифлуномидом. Кроме того, анализ данных показал, что офатумумаб по сравнению с терифлуномидом демонстрирует тенденцию к росту шестимесячного подтвержденного улучшения на 35,2% по шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Эти результаты подтверждены соответствующими данными МРТ. В исследованиях ASCLEPIOS I и II в группе офатумумаба зафиксировано значительное снижение появления новых или увеличивающихся очагов в режимах Т1 (на 97,5 и 93,8%) и Т2 (на 82 и 84,5% соответственно).

На втором году исследования 87,8% пациентов, находившихся на терапии офатумумабом, достигли NEDA-3. Частота нежелательных явлений была низкой и сопоставимой между группами офатумумаба и терифлуномида.

У 82% пациентов, получавших офатумумаб, уровень В-клеток снижался ко второй неделе терапии до ≤ 10 клеток/мкл. При этом 98% пациентов достигли этого уровня к 12-й неделе. До 96-й недели уровень ≤ 10 клеток/мкл поддерживался у 96,5% больных рассеянным склерозом.

В ходе исследований проанализированы данные о выработке нейтрализующих и связывающих анти-антител на фоне приема офатумумаба. У двух (0,2%) пациентов из 914, получавших офатумумаб, имела место выработка связывающих анти-антител. Случаев выработки нейтрализующих анти-антител не выявлено.

Итак, полученные данные позволяют сделать вывод, что анти-В-клеточная терапия радикально меняет подходы к лечению прогрессирующих форм рассеянного склероза. Офатумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное анти-С20-антитело и благодаря своим уникальным свойствам является эффективным у пациентов с рассеянным склерозом. Офатумумаб одобрен FDA и EMA и зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза как в США, так и в Европе. «С нетерпением ждем регистрации препарата в России, чтобы начать использовать новое анти-В-клеточное средство с доказанным действием в таргетной терапии пациентов с рассеянным склерозом», – резюмировал профессор А.Н. Бойко.