Фармакотерапия вторичного синдрома Рейно

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5

Введение

Синдром Рейно (СР) характеризуется эпизодами дигитальной ишемии, индуцированными холодом или эмоциональным стрессом. В настоящее время установлены два механизма его развития: преходящий вазоспазм и фиксированная обструкция артерий пальцев. Однако, скорее всего, это мультифакторное заболевание.

Причиной чрезмерно выраженного вазоспазма в ответ на провоцирующие стимулы является дефект центральных и локальных механизмов регуляции тонуса сосудов. Изменение активности адренорецепторов периферических сосудов, в особенности повышенная экспрессия постсинаптических альфа-2с-адренорецепторов, приводит к гиперактивности гладкомышечных клеток сосудистой стенки и снижению порога чувствительности периферических сосудов к вазоконстрикторным стимулам [1]. Помимо этого большую роль играют фенотипические изменения сосудистых эндотелиальных клеток, изменения реологических параметров. В развитии вторичного СР существенная роль отводится структурным изменениям сосудов [2]. Особое значение придается дисбалансу между вазодилататорами и вазоконстрикторами вследствие нарушений нейрогенного контроля сосудистого тонуса и продуцируемых в гемоциркуляцию медиаторов [3, 4]. Известно, что при охлаждении повышается продукция кислородных радикалов, которые активируют Rho-киназу, вызывающую транслокацию на клеточную мембрану альфа-2с-адренорецепторов, ответственных за вазоконстрикторные реакции [5, 6].

Еще в 1929 г. T. Lewis предложил подразделять СР на первичный и вторичный [7]. В 80–90% случаев он является первичным, или идиопатическим [8, 9]. Вторичный СР ассоциируется с разными группами заболеваний, прежде всего с системными заболеваниями соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка, дермато- и полимиозит, синдром Шегрена и др.). На вторичный характер СР указывают поздний возраст дебюта патологии, болезненные эпизоды вазоспазма с признаками тканевой ишемии (изъязвления), асимметричные атаки. Необходимо учитывать, что клинические признаки, с которыми ассоциируется СР, могут развиться по истечении нескольких месяцев или лет после появления эпизодов вазоспазма. Вторичный СР является следствием васкулопатии.

Лечение СР признано обязательным компонентом терапии заболеваний, с которыми он ассоциируется. При СР используются препараты, которые оказывают сосудорасширяющее действие. Последнее десятилетие ознаменовано расширением арсенала лекарственных средств, применяемых при СР, прежде всего благодаря появлению сосудорасширяющих препаратов с разными механизмами действия. Их рассмотрению посвящена данная статья.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов, или антагонисты кальция (Са), – вещества, которые противодействуют эффектам ионов кальция, влияя либо на их прохождение через мембрану клеток, либо на связывание или высвобождение из саркоплазматического ретикулума. Поэтому выделяют три группы антагонистов кальция:

• стимуляторы аденилатциклазы, под влиянием которой образуется циклический аденозинмонофосфат, повышающий активность Са⁺⁺-насоса в саркоплазматическом ретикулуме и таким образом снижающий внутриклеточное содержание ионов кальция (аденозин, простациклин);
• ингибиторы кальмодулина – медиатора действия ионов кальция в гладкомышечных клетках (фендилин);
• ингибиторы проникновения ионов кальция через клеточную мембрану.

Проникновение ионов кальция через клеточную мембрану осуществляется через потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. В свою очередь потенциал-зависимые кальциевые каналы подразделяются на три типа – T, L и N. Каналы T и L обнаружены в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, тогда как каналы N – только в мембранах нейронов. Т-каналы быстро инактивируются, поэтому ток ионов кальция через них незначительный. L-каналы инактивируются медленнее и являются длительно действующими. Именно эти каналы чувствительны к действию антагонистов кальция.

Таким образом, в узком смысле блокаторы кальциевых каналов – это лекарственные препараты, которые тормозят или полностью блокируют проникновение ионов кальция внутрь клеток по потенциал-зависимым медленным кальциевым каналам L-типа [10].

В зависимости от химической структуры антагонисты кальция подразделяют на три группы: производные фенилалкиламина (верапамил и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем и др.) и производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин и др.). Указанные группы различаются наличием и степенью выраженности сердечно-сосудистых эффектов, в частности влиянием на периферические и коронарные артерии, сократительную способность миокарда, функцию синусового и атриовентрикулярного узлов.

Первые сообщения об эффективности нифедипина при первичном и вторичном СР были получены в начале 1980-х гг. [11–13]. До настоящего времени нифедипин и другие дигидропиридиновые производные остаются препаратами первой линии в лечении СР, что нашло подтверждение в последних рекомендациях Европейской антиревматической лиги (Еuropean League Against Rheumatism – EULAR) по лечению системной склеродермии 2017 г. [14]. Эффективность антагонистов кальция, в первую очередь дигидропиридиновых производных, по сравнению с плацебо была продемонстрирована в недавнем Кохрановском обзоре (38 рандомизированных клинических исследований, 982 больных с первичным или вторичным СР) [15]. Обобщенный анализ результатов этих исследований показал, что блокаторы кальциевых каналов (особенно производные дигидропиридина) уменьшали частоту, длительность и выраженность атак вазоспазма, а также болевые ощущения, связанные с СР. Отмечалось также, что при высокой частоте побочных эффектов серьезных среди них не наблюдалось. В многоцентровом контролируемом исследовании, в которое было включено 313 больных с первичным СР, при приеме нифедипина отмечалось снижение частоты атак вазоспазма на 66% [16]. У 15% больных препарат был отменен из-за развития нежелательных реакций. Метаанализ 12 рандомизированных исследований эффективности нифедипина показал уменьшение выраженности атак вазоспазма на 33% (оценивали по визуальной аналоговой шкале), а также их частоты на 2,8–5,0 эпизода в неделю [17].

Для поддержания равномерной и стойкой концентрации препарата в крови, а также уменьшения частоты побочных эффектов предпочтительно назначать нифедипин пролонгированного действия. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 30–90 мг в зависимости от эффективности и переносимости. Однако, как показывает собственный опыт, прием нифедипина в дозе более 60 мг/сут приводит к повышению риска развития нежелательных явлений, в первую очередь артериальной гипотензии и тахикардии.

Производные дигидропиридина признаны наиболее эффективными вазодилататорами по сравнению с другими классами антагонистов кальция, однако на их фоне чаще развиваются побочные эффекты. В случае развития таковых назначают другие производные дигидропиридина (амлодипин, исрадипин, фелодипин и др.). Амлодипин по сравнению с нифедипином обладает большим периодом полувыведения, однако меньшей эффективностью [18]. При СР доказана также эффективность никардипина [19], фелодипина [20] и нисолдипина [21]. В рандомизированном двойном слепом исследовании установлено, что при приеме 120 мг дилтиазема три раза в день по сравнению с плацебо достоверно снижалась частота и выраженность атак вазоспазма у больных с первичным и вторичным СР [22]. Дилтиазем по сравнению с нифедипином оказывал менее выраженное сосудорасширяющее действие и, следовательно, реже ассоциировался с развитием побочных явлений, однако его эффективность была существенно ниже [23]. Производное фенилалкиламина верапамил в большей степени влиял на проводящую систему сердца, чем на периферические сосуды, и в этом отношении он не может считаться адекватным вазодилататором.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5

Оксид азота (NO) – мощный вазодилататор с коротким, в несколько секунд, периодом полураспада. Связываясь с гем-содержащей частью растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), он приводит к конформационным изменениям фермента и его активации (рис.). Растворимая ГЦ катализирует реакцию дефосфорилирования гуанозинтрифосфата до образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который посредством цГМФ-зависимой протеинкиназы G оказывает прямое воздействие на фосфорилирование и соответственно активность ионных каналов клеточных мембран [24, 25]. Фосфорилирование ионных каналов приводит к оттоку К⁺ из клетки и гиперполяризации клеточной мембраны, а также препятствует проникновению Ca⁺⁺ внутрь клетки [26]. Снижение внутриклеточной концентрации Ca⁺⁺ сопровождается его отсоединением от кальмодулина и киназы легких цепей миозина. Дефосфорилирование легких цепей миозина препятствует их связыванию с актином и приводит к расслаблению гладкомышечных клеток и вазодилатации. Уровень цГМФ снижается вследствие гидролиза фосфоди­эфирной связи. Этот процесс осуществляется специфическим для цГМФ ферментом – фосфоди­эстеразой 5 (ФДЭ-5). Под воздействием последней цГМФ трансформируется в 5’-ГМФ (см. рис.) [27]. Учитывая роль цГМФ в NO-опосредованной вазодилатации, лекарственные средства, которые препятствуют его разрушению, представляют особый интерес в лечении заболеваний, ассоциированных с поражением сосудов.

В 1986 г. был разработан силденафил (Виагра®, компания «Пфайзер») – высокоселективный ингибитор ФДЭ-5. Структурная схожесть силденафила с цГМФ позволяет ему конкурировать за место связывания с ФДЭ-5. В частности, силденафил связывается с каталитическим участком ФДЭ-5 приблизительно в тысячу раз прочнее, чем естественный субстрат [28].

В 2003 г. было опубликовано первое сообщение о положительных результатах применения силденафила при СР [29]. Силденафил был назначен десяти больным первичным или вторичным СР, ассоциированным с системной склеродермией и системной красной волчанкой. Доза препарата составляла 50 мг/сут. Положительный эффект наблюдался у больных как с первичным, так и вторичным СР. Ответ на лечение во всех случаях был охарактеризован как значительный – вплоть до полного исчезновения симптомов. Хотя сроки лечения не были указаны, у всех больных с дигитальными язвами пальцев кистей и стоп отмечалось их заживление. Однако после отмены силденафила произошел рецидив. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось.

В 2004 г. проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование с целью изучить безопасность и эффективность силденафила при СР [30]. В частности, оценивалось влияние силденафила на частоту и выраженность атак Рейно, воздействие на кожную микроциркуляцию (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) и качество жизни пациентов. 20 больных, включенных в исследование, были разделены на две равные группы. Первая группа (n = 10) в течение первых двух недель получала силденафил по 50 мг два раза в день, вторая (n = 10) – плацебо. После одной недели «отмывания» получавшие плацебо были переведены на силденафил и наоборот. Длительность второго этапа терапии – две недели. По истечении двух, трех и пяти недель исследователи не выявили достоверных различий в частоте атак вазоспазма, в счете синдрома Рейно и кожной микроциркуляции по сравнению с исходными данными.

В то же время в другом аналогичном по дизайну исследовании были получены противоположные результаты [31]. Авторы изучали эффект силденафила в дозе 50 мг два раза в день или плацебо после четырех недель лечения у 20 больных с первичным и вторичным СР, резистентным к предшествовавшей вазодилатационной терапии. У шести из 16 пациентов с вторичным СР наблюдались длительно незаживающие дигитальные язвы. У принимавших силденафил по сравнению с получавшими плацебо достоверно снизились частота и кумулятивная продолжительность атак вазоспазма, а также счет синдрома Рейно. Дигитальные изъязвления значительно уменьшились в размерах, у двух из шести больных отмечено заживление язв. При повторном исследовании во всех случаях отмечалось достоверное повышение скорости кровотока в капиллярах ногтевого ложа – в среднем более чем в четыре раза. Все больные четко различали этапы приема плацебо или силденафила. По завершении исследования 89% больных изъявили желание продолжить лечение препаратом.

В другом исследовании улучшение симптомов СР (значительное снижение частоты и выраженности атак) наблюдалось у восьми из десяти больных через несколько недель лечения силденафилом в дозе 12,5–100,0 мг/сут. При этом у шести из восьми в этот же период зафиксировано полное заживление дигитальных язв, рефрактерных к обычной терапии [32].

В небольшой серии наблюдений с помощью термографии оценивалось влияние разных ингибиторов ФДЭ-5 на кровоток в подушечках пальцев больных вторичным СР [33]. Через 120 минут после приема силденафила, варденафила или тадалафила средняя температура на кончике пальцев повысилась на 2,17, 3,47 и 3,59 °C соответственно.

В другом исследовании отмечалось повышение кожной гемоперфузии в подушечках пальцев кистей после четырех недель приема силденафила (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) в четыре раза [31]. Проведенный в 2013 г. метаанализ показал, что ингибиторы ФДЭ оказывали значимый, но умеренный эффект при вторичном СР. На фоне лечения частота атак в среднем снижалась на 0,49 эпизода в день, их длительность – на 14,62 минуты [34].

Несмотря на положительное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на течение вторичного СР, мало внимания уделялось оценке их побочных эффектов. С этой целью был проведен анализ собственных данных эффективности и безопасности силденафила у 16 больных системной склеродермией [35]. Жалобы, связанные с приемом силденафила, предъявляли четверо больных. Среди таковых указывалась головная боль (один пациент), головокружение (два пациента) и усиление стенокардии (один больной). Еще у четырех больных в разные сроки от начала лечения силденафилом развились сердечно-сосудистые осложнения: острый инфаркт миокарда с летальным исходом через шесть недель приема препарата, мерцательная аритмия через восемь недель, усиление стенокардии через шесть месяцев и застойная сердечная недостаточность через пять лет лечения. Эти осложнения наблюдались у лиц с выраженными изменениями электрокардиограммы (ЭКГ). Речь, в частности, идет об очаговом фиброзе или недостаточности кровоснабжения миокарда. Полученные результаты указывают на то, что у больных с выраженными ЭКГ-изменениями на фоне лечения силденафилом повышается риск развития тяжелых кардиальных осложнений, что требует тщательного мониторинга состояния.

Согласно рекомендациям EULAR ингибиторы ФДЭ-5 следует назначать при выраженном СР и/или недостаточной эффективности антагонистов кальция [14].

В настоящее время помимо силденафила в клинической практике используются тадалафил и варденафил, которые различаются по фармакокинетическим свойствам. Описано успешное применение тадалафила у пациента с вторичным СР, у которого предшествующее лечение силденафилом оказалось неэффективным [36]. Однако в рандомизированном исследовании не наблюдалось различий между тадалафилом и плацебо в отношении влияния на количество, выраженность и длительность атак вазоспазма [37].

Аналоги простагландинов

В большинстве исследований при СР оценивалась эффективность илопроста – стабильного аналога эпопростенола (простагландина I2). Согласно рекомендациям EULAR илопрост при СР следует назначать в случае неэффективности парентеральной терапии и/или для лечения дигитальных язв [14]. Установлено, что внутривенное введение илопроста более эффективно по сравнению с пероральным приемом. В Кохрановском обзоре 1998 г. представлены данные об эффективности илопроста при вторичном СР. В частности, указывалось на уменьшение частоты и выраженности атак вазоспазма [38]. Однако результаты исследований были неоднозначными. В большом рандомизированном двойном слепом исследовании инфузии илопроста способствовали снижению частоты и выраженности атак вазоспазма у больных системной склеродермией, однако не влияли на заживление дигитальных язв [39]. В другом исследовании инфузии илопроста не влияли на частоту и выраженность атак вазоспазма, но улучшали заживление дигитальных язв [40]. В отдельных случаях или серии случаев при применении илопроста отмечалось как уменьшение частоты, выраженности и длительности атак вазоспазма, так и улучшение заживления язв [41–43]. В нескольких небольших исследованиях сравнивалось влияние илопроста и нифедипина на характеристики СР у больных с системной склеродермией. В одной из таких работ короткий курс инфузий илопроста в отличие от нифедипина приводил к снижению частоты, длительности и выраженности атак вазоспазма [44].

В то же время илопрост ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как головная боль, покраснение лица, тошнота, миалгии, боль в жевательных мышцах, диарея [39, 45]. Согласно результатам ряда исследований, пероральный прием илопроста при вторичном СР не отличался от применения плацебо в отношении рассматриваемых показателей [46, 47].

Другим представителем простагландинов с вазодилатирующим и антиагрегантным действием является алпростадил (простагландин Е1). В небольшом открытом исследовании ежедневная инфузия алпростадила в течение шести дней ассоциировалась со снижением частоты и выраженности атак вазоспазма у пациентов с системной склеродермией [48]. Однако в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем больных первичным или вторичным СР, ассоциированным с системной склеродермией, алпростадил продемонстрировал эффективность, сопоставимую с плацебо [49].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Альтернативой простагландинам могут стать антагонисты рецепторов эндотелина.

В нескольких исследованиях у пациентов с выраженным СР, не ответивших на другие виды лечения, оценивался эффект антагонистов рецепторов эндотелина.

Рецепторы эндотелина А обнаруживают главным образом на гладкомышечных клетках сосудов. Они опосредуют вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию. Рецепторы В представлены преимущественно на эндотелиальных клетках. Данный тип рецепторов ассоциируется с активацией вазодилатации посредством NO.

Первый представитель антагонистов рецепторов эндотелина – бозентан. Он относится к неселективным препаратам.

Бозентан во многих странах одобрен для профилактики дигитальных язв при системной склеродермии или другого генеза. Эти рекомендации основаны на результатах двух исследований. В одном из них – рандомизированном двойном слепом исследовании у больных, принимавших бозентан, отмечалось снижение частоты появления новых дигитальных язв в среднем на 48% по сравнению с получавшими плацебо. Однако различий между группами в отношении заживления существующих язв получено не было [50]. В другом похожем исследовании, включавшем 188 пациентов с системной склеродермией, общее количество новых язв в течение 24 недель наблюдения достоверно различалось – 1,9 в группе бозентана и 2,7 в группе плацебо [51].

Описаны также случаи заживления дигитальных язв после применения бозентана у лиц с системной склеродермией, у которых предшествующая терапия блокаторами кальциевых каналов и силденафилом оказалась неэффективной [52]. Заживление язв отмечалось у 65% больных в среднем после 25 недель лечения.

В одном из исследований зафиксировано улучшение поток-зависимой вазодилатации при лечении бозентаном больных системной склеродермией. Однако в нем не оценивалось влияние терапии на частоту или выраженность СР, а также на заживление дигитальных язв [53].

В то же время описана серия случаев, в которых на фоне лечения бозентаном не отмечалось улучшения течения СР, микроциркуляторного кровотока, систолического давления в пальцевой артерии [54].

Среди побочных эффектов бозентана указывают серьезное поражение печени, анемию и тератогенное действие.

Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адренорецепторы играют важную роль в симпатической регуляции сосудистого тонуса и температуры кожи [55].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 24 больных, празозин превосходил по эффективности плацебо в лечении СР [56]. Авторы наблюдали снижение частоты и длительности атак вазоспазма, а также улучшение состояния кожного кровотока (по результатам лазерной допплеровской флоуметрии).

I.J. Russell и соавт. зафиксировали клиническое улучшение и снижение резистентности сосудов при лечении празозином 14 больных СР [57]. Однако его положительное влияние отмечалось только при первичном СР. При системной склеродермии положительный эффект наблюдался только у одного из пяти больных.

В другом исследовании празозин продемонстрировал эффективность как при первичном, так и вторичном СР [58].

Метаанализ показал, что празозин существенно снижал выраженность и частоту атак вазоспазма у больных системной склеродермией [59]. Разработка длительно действующих блокаторов альфа-адренорецепторов позволила сократить частоту применения препаратов до одного раза в день [60, 61].

Особую роль в терморегуляции кожи играют альфа-2с-адренорецепторы. В небольшом исследовании, включавшем 13 больных СР, ассоциированным с системной склеродермией, было показано, что специфический блокатор альфа-2с-адренорецепторов уменьшал время восстановления температуры кожи после воздействия холода [62].

Антагонисты серотониновых рецепторов и ингибиторы обратного захвата серотонина

Серотонин (5-hydroxytriptamine – 5-HT) является нейромедиатором. Он содержится в головном мозге, желудочно-кишечном тракте и в большом количестве в тромбоцитах, где выполняет функцию местного гормона или медиатора.

В настоящее время известно семь типов (14 подтипов) серотониновых рецепторов. Так, 5-HT_2A находится в гладких мышцах сосудов, тромбоцитах, легких, центральных нейронах и желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы вовлечены в процессы сокращения кровеносных сосудов, коагуляции тромбоцитов и выброса серотонина из тромбоцитов. 5-HT_2B и 5-HT_2C представлены на периферии и в головном мозге. Они задействованы в расслаблении кровеносных сосудов.

Роль серотонина в патофизиологии СР не до конца изучена. Однако установлено, что на фоне применения селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина симптомы СР уменьшались [63].

В пилотном исследовании сравнивали терапию флуоксетином и нифедипином у 26 больных с первичным и 27 – с вторичным СР [64]. Флуоксетин 20 мг/сут или нифедипин 40 мг/сут принимали в течение шести недель, после двухнедельного отмывочного периода пациенты получали альтернативный препарат. При приеме обоих препаратов наблюдалось уменьшение частоты и выраженности атак вазоспазма, однако эффект был значимым только при лечении флуоксетином.

В небольшом исследовании, включавшем семь больных системной склеродермией, установлено, что прием сарпо­грелата – селективного антагониста 5-HT₂-рецепторов в дозе 300 мг/сут в течение 12 месяцев ассоциировался со снижением частоты и длительности атак вазоспазма [65]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. 32 и 12 пациентов с вторичным СР ежедневно принимали 300 мг сарпогрелата в течение восьми или 12 недель [66, 67].

В то же время в ряде исследований наблюдалось усиление симптомов СР при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина и антагонистами серотониновых рецепторов [68–70].

Метаанализ эффективности ингибитора обратного захвата серотонина кетансерина также не подтвердил положительное влияние такой терапии на течение вторичного СР, ассоциированного с системной склеродермией [71].

Ботулинический токсин А Ботулинический токсин А – нейротоксин, который специфически связывается с пресинаптической мембраной и проникает в цитозоль посредством эндоцитоза, где действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25.

Мембранный белок SNAP-25 с молекулярной массой 25 кДа осуществляет стыковку синаптической везикулы с пресинаптической мембраной нейрона и их слияние с последующим высвобождением нейромедиатора. Ботулинический токсин А, расщепляя SNAP-25, препятствует высвобождению ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса становится стойкая хемоденервация. Клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли.

Первое сообщение о применении ботулинического токсина А в лечении СР было опубликовано в 2004 г. [72]. В дальнейшем у больных с первичным и вторичным СР были продемонстрированы снижение частоты атак вазоспазма и заживление дигитальных язв, повышение кровотока после введения инъекций ботулинического токсина А в интердигитальную область [73–76]. L. Uppal и соавт. оценивали изменения в течении СР у 20 больных системной склеродермией через 8–12 недель после инъекции 100 единиц ботулинического токсина А в кисть [77]. В 80% случаев наблюдалось уменьшение клинических параметров вазоспазма и интенсивности боли, в 65% – повышение толерантности к холоду. Положительный эффект терапии сохранялся от полутора до шести месяцев.

Считается, что ботулинический токсин А подавляет вазоспазм за счет блокады индуцированной холодом вазоконстрикции и препятствуя транслокации альфа-2с-адренорецепторов на клеточную мембрану гладкомышечных клеток сосудов [74].

Антиагреганты

Как показали длительные наблюдения большого числа больных, комбинация вазоактивных препаратов и антиагрегантов приводит к усилению их действия. Такое сочетание позволяет применять минимально эффективные дозы каждого из препаратов и таким образом уменьшать частоту, а также выраженность побочных эффектов.

Наиболее удобным и безопасным для длительного применения признан пентоксифиллин в дозе 600–1200 мг.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности дипиридамола и плацебо не было выявлено различий таковой [78].

Однако у больных СР, у которых, несмотря на лечение сосудорасширяющими препаратами, развивается критическая ишемия вследствие окклюзии пальцевой артерии, антикоагулянтная терапия с применением низкомолекулярного или нефракционированного гепарина может уменьшить распространение ишемических повреждений.

Заключение

При СР возможно применение препаратов разных классов. В соответствии с рекомендациями экспертов у пациентов с СР при системной склеродермии (как наиболее частом варианте вторичного СР) препаратом первой линии остаются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, препаратами второй линии – ингибиторы ФДЭ-5. При недостаточной эффективности в схему лечения следует включить антагонисты рецепторов эндотелина 1 и/или простаноиды [79].

В то же время течение СР может существенно различаться у разных больных и приводить к серьезным осложнениям. Это требует индивидуального подхода при назначении лекарственной терапии.

Следует отметить, что большинство исследований при СР проводилось в течение короткого периода времени (от нескольких недель до нескольких месяцев), исходы длительного применения отдельных классов препаратов не оценивались.