Перспективы терапии ингибиторами дипептидилпептидазы 4: ситаглиптин – эффективный выбор для благоприятного долгосрочного прогноза

Выбор сахароснижающего препарата для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа оказывает мощное воздействие на течение заболевания, развитие поздних осложнений и качество жизни пациентов. Оценка места препарата в структуре терапии позволяет выявить его преимущества у разных групп пациентов и таким образом повысить эффективность и безопасность проводимого лечения.

В последние годы в терапии СД 2 типа активно стали использовать новые сахароснижающие препараты, в том числе ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Особенности действия ингибиторов ДПП-4 и причина повышенного интереса к этому классу препаратов со стороны врачей

В настоящее время ингибиторы ДПП-4 широко используются для лечения СД 2 типа, так как обладают хорошим профилем безопасности, в частности не увеличивают массу тела или риск гипогликемий.

Ингибиторы ДПП-4 являются селективными ингибиторами ключевого фермента, регулирующего деградацию двух основных инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Инкретины обеспечивают около 50% секреции инсулина, которая происходит в течение нескольких минут после еды. Основное их действие связано с глюкозозависимой стимуляцией секреции инсулина. При этом ГПП-1 также подавляет высвобождение глюкагона.

ГПП-1 и ГИП принадлежат к одному и тому же надсемейству пептидов глюкагона и имеют общие аминокислотные характеристики.

ГПП-1 – гормон с большим фармакологическим потенциалом. К многочисленным метаболическим эффектам ГПП-1 можно отнести глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, замедление опорожнения желудка, снижение аппетита, увеличение натрийуреза и модуляцию пролиферации β-клеток поджелудочной железы (доказано у грызунов). ГПП-1 также оказывает кардио- и нейропротективное воздействие, уменьшает воспаление и апоптоз, а также имеет значение для процессов обучения и запоминания [1]. ГПП-1 – гормон, секретируемый энтероэндокринными L-клетками тонкой кишки, который снижает уровень глюкозы в крови за счет соединения со своим рецептором, стимулируя секрецию инсулина, снижая концентрацию глюкагона и замедляя опорожнение желудка. Период его полураспада составляет менее двух минут.

ГИП – гормон, секретируемый в желудке и проксимальных отделах тонкой кишки нейроэндокринными К-клетками. Его период полувыведения составляет примерно семь минут у здоровых людей и пять минут у лиц с СД 2 типа.

Как было отмечено ранее, ГПП-1 и ГИП высвобождаются в течение нескольких минут после приема пищи, а ДПП-4 быстро разрушает эти гормоны из-за короткого периода их полувыведения.

Ингибиторы ДПП-4 блокируют индуцированную ДПП-4 деградацию ГПП-1 и ГИП. Как следствие, ГПП-1 и ГИП повышаются до физиологических уровней, что приводит к увеличению секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Причина повышения уровня глюкагона при СД 2 типа и возможности его медикаментозного подавления

Аномально повышенные уровни глюкагона в сыворотке крови отражают дисфункцию α-клеток в панкреатических островках, что является важным звеном патогенеза СД 2 типа.

Потенциальным механизмом развития гиперглюкагонемии при СД 2 типа является нарушение взаимодействия α-клеток/β-клеток и изменение в действии инкретинов.

В норме в ответ на прием пищи уровень глюкагона понижается, при СД 2 типа он не изменяется или даже парадоксальным образом повышается. Это обусловливает выброс глюкозы из депо в печени и ее повышение в крови.

Снижение аномально повышенных уровней глюкагона является важной патогенетически обусловленной задачей терапии СД 2 типа.

За счет увеличения эндогенных уровней инкретинов ингибиторы ДПП-4 подавляют выработку глюкагона у больных СД 2 типа. Данный эффект ингибиторов ДПП-4 подтвержден в целом ряде исследований, а также при проведении метаанализа. Так, метаанализ выявил снижение уровня циркулирующего постпрандиального глюкагона у пациентов с СД 2 типа на фоне терапии ингибиторами ДПП-4 по сравнению с приемом плацебо или других сахароснижающих препаратов [2].

В результате увеличения секреции инсулина и подавления выработки глюкагона происходит снижение постпрандиальной гипергликемии и гипергликемии натощак.

Протективное воздействие ингибиторов ДПП-4 на сосуды

Ингибиторы ДПП-4 обладают целым рядом плейотропных эффектов, оказывая противовоспалительное, антиапоптотическое и иммуномодулирующее действие на сердце и кровеносные сосуды [3].

Эндотелий играет решающую роль в поддержании целостности и функциональной активности сосудов. Хроническое воздействие продуктов с высоким содержанием жиров вызывает воспаление, окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума в эндотелии. Эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением высвобождения оксида азота и повышенным высвобождением эндотелина 1, развивается на ранней стадии сердечно-сосудистых заболеваний, а иногда и предшествует им. Эндотелиальные клетки находятся во внутреннем слое эндотелия, поэтому их повреждение, по-видимому, является начальным этапом эндотелиальной дисфункции.

ДПП-4 – фермент, обнаруживаемый во многих тканях, включая эндотелий, где он может взаимодействовать с провоспалительными сигнальными путями и провоцировать развитие эндотелиальной дисфункции. В эксперименте на мышах показано, что отсутствие ДПП-4 обеспечивало защиту от ожирения и инсулинорезистентности [4]. Новые данные свидетельствуют о том, что ингибиторы ДПП-4 могут оказывать защитное воздействие на эндотелий сосудов независимо от их сахароснижающего эффекта [5].

Ишемизированные участки миокарда подвержены процессам гипоксии – реперфузии, при которых поражаются не только крупные сосуды, но и микроциркуляторное русло сердца (МРС) [6]. Установлено, что именно эндотелиальные клетки МРС чувствительны к процессам гипоксии – реперфузии при инфаркте миокарда. Воздействие гипоксии – реперфузии приводит к нарушению широкого спектра физиологической активности эндотелиальных клеток, включая снижение их выживаемости, нарушение регуляции энергетического метаболизма и ангиогенеза, избыточную продукцию активных форм кислорода, митохондриальную дисфункцию. Кроме того, оно вызывает избыточную выработку провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 6 и 8. Доказано, что ингибиторы ДПП-4, в частности ситаглиптин, способны уменьшить повреждения, вызванные интермиттирующей гипоксией и реоксигенацией, за счет снижения экспрессии ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в эндотелиальных клетках МРС [7]. Ситаглиптин ингибирует высвобождение ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8, поэтому оказывает противовоспалительный эффект на МРС.

Кроме того, ситаглиптин предотвращает индуцируемую цитокинами и стрессом эндоплазматического ретикулума секрецию проапоптотического кальций-зависимого фермента кальпаина [8].

Кальпаин – представитель семейства цитозольных цистеиновых протеаз, который разрушает множество внутриклеточных белков и участвует в нейродегенеративных процессах и апоптозе. Кальпаин также может играть роль в пролиферативных процессах. Хронический кардиостресс вызывает повышенную экспрессию и активацию кальпаина, что стимулирует протеолиз широкого спектра субстратов, активацию прогипертрофических генов, провоцируя гипертрофию миокарда [9]. Подавление избыточной активации кальпаинов может быть перспективной терапевтической мишенью при заболеваниях сердца, нейродегенерации, в том числе при болезни Альцгеймера и сахарном диабете.

Согласно результатам клинического исследования, на фоне терапии ситаглиптином у пациентов с плохо контролируемым СД 2 типа и ишемической болезнью сердца значительно уменьшились эндотелиальная дисфункция и выраженность системного воспаления [10]. Ситаглиптин значительно снижал уровни высокочувствительного С-реактивного белка и индекс реактивной гипертермии (по данным периферической артериальной тонометрии).

Ситаглиптин может снижать потребление жирных кислот, экспрессию рецепторов липопротеинов очень низкой плотности и содержание триглицеридов в печени за счет ослабления вызванного диетой с дефицитом метионина/холина воспаления печени, стресса эндоплазматического ретикулума и повреждения печени [11].

Терапия ингибиторами ДПП-4 ассоциирована со снижением артериального давления. Согласно данным, представленным S. Ogawa и соавт., лечение ситаглиптином достоверно снижало систолическое артериальное давление с 130,0 до 119,7 мм рт. ст. у пациентов с артериальной гипертензией и СД 2 типа [12]. При этом их индекс массы тела оставался неизменным. Кроме того, не было обнаружено связи между снижением систолического артериального давления и уровнем гликированного гемоглобина. Гипотензивный эффект ситаглиптина также наблюдался у пациентов с артериальной гипертензией от легкой до умеренной степени, не страдавших СД. В данной популяции как систолическое, так и диастолическое артериальное давление заметно снизились после пяти дней лечения ситаглиптином.

Молекулярный механизм, лежащий в основе антигипертензивного действия ингибиторов ДПП-4, многофакторен и может включать влияние на секрецию нейропептида Y и пептида YY.

Негликемические эффекты ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина, обусловливают значимость этой группы препаратов для профилактики развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2 типа, особенно на ранней стадии.

Особенности ситаглиптина и клинические ситуации для его назначения

Ситаглиптин – первый ингибитор ДПП-4, одобренный в 2006 г. для применения при СД 2 типа.

Ситаглиптин является конкурентным и полностью обратимым ингибитором ДПП-4, имеющим полумаксимальную ингибирующую концентрацию 18 нМ и взаимодействующим с экстенсивным субсайтом S2 активного центра ДПП-4. Его высокая селективность обеспечивает направленное воздействие на ДПП-4 и позволяет избежать нежелательных побочных эффектов или потенциальной токсичности, возникающих в результате перекрестного ингибирования других пептидов ДПП, таких как ДПП-8 или ДПП-9.

Ситаглиптин в дозе 50 мг/сут способен снижать активность ДПП-4 на 80% в течение 12 часов, а в дозе 100 мг/сут – сохранять аналогичную эффективность в течение 24 часов [13].

Кроме того, ситаглиптин обладает высокой биодоступностью.

Примерно 80% исходного препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина более 50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Половина (50 мг) или четверть дозы (25 мг) показана пациентам с умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) почечной недостаточностью.

Ситаглиптин (препарат Кселевия) может быть рекомендован в качестве монотерапии, как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля.

В дебюте СД 2 типа препарат может быть назначен в виде монотерапии в случае непереносимости или наличия противопоказаний для назначения метформина либо в комбинации с метформином для комплексного воздействия на патогенез, а также для замедления прогрессирования эндотелиальной дисфункции, апоптоза и снижения артериального давления.

Особого внимания заслуживают лица, заболевшие СД 2 типа в относительно молодом возрасте, так как у них более высокий риск развития поздних осложнений, чем у заболевших СД 2 типа после 65 лет. Эта группа нуждается в мягкой кардиопротекции и защите эндотелия сосудов уже с момента установления диагноза.

Ситаглиптин (препарат Кселевия) может быть добавлен к метформину, производным сульфонилмочевины или тиазолидиндионам при их недостаточной эффективности в виде монотерапии. Кроме того, ситаглиптин (препарат Кселевия) может использоваться в комбинации с продленным инсулином.

У лиц с СД 2 типа старшей возрастной группы также следует рассмотреть возможность назначения ситаглиптина (препарата Кселевия) из-за крайне низкого риска развития побочных эффектов, в частности гипогликемии.

Верхнего возрастного предела для применения ситаглиптина (препарата Кселевия) не установлено. Однако у пациентов следует контролировать функцию почек и при развитии выраженной почечной недостаточности корректировать дозу.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 являются эффективными и безопасными препаратами для лечения СД 2 типа. Они могут использоваться в виде моно- или комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами.

Преимущества ингибиторов ДПП-4 заключаются в эффективном контроле гликемии как натощак, так и постпрандиальной, нейтральном влиянии на массу тела и низком риске развития гипогликемий.

Ингибиторы ДПП-4 различаются по фармакодинамике и фармакокинетике, что определяет кратность их назначения, а также возможность использования у особых групп пациентов.