Гиперурикемия как фактор поражения почек и мишень терапии

Гиперурикемия определяется при сывороточной концентрации мочевой кислоты (МК) более 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л) в полностью физиологических условиях. На сегодняшний день гиперурикемия – единственный доказанный критерий развития подагры [1]. В in vivo показатель гиперурикемии может быть еще ниже, поэтому за пороговый принят > 6,0 мг/дл (356 мкмоль/л) [2].

Однако гиперурикемия не является достаточным условием возникновения патологии. Так, отношение числа лиц с асимптоматической гиперурикемией, то есть с концентрацией МК в крови выше порога насыщения, но без подагры [3], к числу больных подагрой на популяционном уровне превышает 5:1 [4, 5]. За последнее десятилетие в США распространенность подагры и гиперурикемии практически не изменилась, составив около 4 и 20% соответственно [6]. Ситуация в России немногим лучше. Согласно результатам популяционного исследования, включившего более 16 000 взрослых, гиперурикемия выявляется в 16,8% случаев [7].

В свою очередь подагра и асимптоматическая гиперурикемия рассматриваются в качестве ведущих факторов риска развития заболеваний почек. Помимо уратного нефролитиаза МК может способствовать развитию и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП), причем как изолированно, так и в совокупности с другими факторами [8]. Роль гиперурикемии и подагры в генезе нефролитиаза до конца не установлена. Известно, что подавляющее большинство пациентов с мочекаменной болезнью не страдают гиперурикемией и подагрой, в ряде случаев риск ее развития при гиперурикемии очень низок [9, 10]. При этом у многих реакция мочи слабокислая (рН ≈ 6), что может препятствовать образованию фосфатных и струвитных камней [11, 12]. Большинство пациентов с подагрой являются гипоэкскреторами уратов [13, 14]. Гиперурикозурия наряду с гиперурикемией и малым объемом мочи признана фактором риска развития уратного нефролитиаза [15]. Четкая связь между гиперурикемией и уратным нефролитиазом прослеживается при сахарном диабете 2-го типа и ожирении, у таких больных рН мочи смещен, как правило, в кислую сторону [15, 16]. В то же время результаты некоторых популяционных исследований свидетельствуют о более чем двукратном увеличении риска развития нефролитиаза у страдающих подагрой мужчин (относительный риск (ОР) 2,12 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,22–3,68) [17]. Однако эти данные лишь подтверждают мнение о частом сочетании этих заболеваний [18].

Необходимо отметить, что связь между повышенным уровнем МК в сыворотке крови и поражением почек уже давно является предметом пристального внимания. Исследования 1960-х гг. продемонстрировали, что ассоциированная с подагрой нефропатия может рассматриваться как ведущая причина смерти 17–41% пациентов [19–21]. J.H. Talbott и K.L. Terplan установили, что уремия стала причиной смерти 13,8% (23 из 166) пациентов, терминальная стадия почечной недостаточности вследствие тяжести и продолжительности подагры предопределила смерть 18–30% больных [19]. У половины были выявлены признаки нарушения почечной функции, почти у всех – признаки поражения клубочков, сосудов, тубулоинтерстициальные рубцы.

Дальнейшие наблюдения показали, что прием уратснижающих препаратов не уменьшал риск поражения почек при подагре: из 316 подвергнутых аутопсии поражение почек было причиной смерти 11,2% получавших и 7,5% не получавших соответствующего лечения [22]. В числе факторов, независимо связанных с сердечно-сосудистой смертью, помимо хронического воспаления (сывороточный уровень С-реактивного белка), верхнего квартиля сывороточного уровня МК и семейного анамнеза оказалась хроническая болезнь почек. При расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² отношение шансов (ОШ) составило 8,42 (95% ДИ 1,63–43,38) [23].

К 1999 г. сформировалась гипотеза о связи развития и прогрессирования ХБП с гиперурикемией, как асимптоматической, так и подагрической [24].

Почти 90% отфильтрованного урата реабсорбируется в проксимальном канальце с помощью URAT-1, расположенного на апикальной мембране клеток канальцев [25, 26]. В регуляции экскреции уратов на канальцевом уровне участвует несколько других транспортеров, а также других ионообменных каналов (SLC2A9, OAT4). Установлено, что синдромы Леша – Нихена и лизиса опухоли, при которых сывороточный уровень МК превышает 10 мг/дл, вызывают повреждение почек посредством отложения уратов в канальцах [15, 26, 27]. Отложение кристаллов в канальцах упоминалось как начальная фаза транслокации кристаллов урата в интерстиций и мозговое вещество почки. Этим механизмом, приводящим к атрофии канальцев и дегенерации сосудов, ранее объяснялось повреждение почек у больных подагрой. Однако в настоящее время с уменьшением частоты и тяжести микрокристаллической нефропатии данный диагноз рассматривается только для конкретных подгрупп – со свинцовой интоксикацией или генетическими изменениями, приводящими к увеличению продукции уратов [26].

В дальнейшем было показано, что растворенные ураты обладают клинически значимым провоспалительным потенциалом in vitro и могут опосредовать воспаление в почках [28–31]. В экспериментах на животных продемонстрировано, что индукция гиперурикемии приводит к изменению почечной гемодинамики, гломерулярной гипертрофии, повышению артериального давления [32, 33]. L.G. Sanchez-Lozada и соавт. индуцировали гиперурикемию за счет включения в рацион крыс большого количества фруктозы [34]. Данную популяцию сравнивали с животными, получавшими нормальное питание, нормальное питание плюс фебуксостат и, наконец, как обогащенный фруктозой рацион, так и фебуксостат. Длительность наблюдения составила восемь недель. В течение первых четырех недель фебуксостат не назначался. Помимо гиперурикемии фруктоза приводила к повышению артериального давления, уровня тиреоглобулина и инсулина. Указанные изменения редуцировали после назначения фебуксостата параллельно со снижением уровня МК. Кроме того, на фоне его приема значительно уменьшилось давление в почечных клубочках, восстановились просвет почечных сосудов и афферентная артериолярная зона. Аналогичные результаты получены M. Mazzali и соавт., а также T. Nakagawa и соавт. В их работах в качестве препаратов, предотвращавших развитие урат-индуцированной гипертензии и клубочковой гипертрофии, значились аллопуринол, бензбромарон и лозартан (единственный специфический антагонист рецепторов ангиотензина 2, обладающий урикозурическим эффектом). Эналаприл положительного воздействия практически не оказывал [32, 33]. M.K. Inoue и соавт. установили, что у мышей с нефропатией, ассоциированной с иммуноглобулином A, применение фебуксостата оказывало мощное противовоспалительное действие, что клинически проявлялось подавлением гломерулярного склероза и снижением уровня креатинина [35]. Таким образом, развитие урат-индуцированной артериолопатии приводит к гломерулярной гипоксии и неэффективности механизмов ауторегуляции, что еще больше повреждает клубочки почек. Эти изменения также являются результатом специфических механизмов – стимуляции NADPH-оксидаз из-за митохондриальной дисфункции [36], выработки активных форм кислорода [37], активации ренин-ангиотензиновой системы и пролиферации гладкомышечных клеток [38], индукции провоспалительных цитокинов [39]. Так, в эксперименте повышение уровня МК в сыворотке крови ассоциировалось с утяжелением цисплатин-индуцированного острого повреждения почек, прогрессированием повреждения почек при уже имеющейся ХБП, стимуляцией продукции моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, одного из важнейших цитокинов, вызывающих миграцию лейкоцитов в зону воспаления и, как следствие, развитие тубулоинтерстициального фиброза [29, 31, 39].

Согласно результатам исследований последних лет, интермиттирующая урикозурия при гиперурикемии может воздействовать на тубулярный аппарат почек, а также способствовать повреждению, связанному с фенотипической трансформацией клеток почечных канальцев [40]. Процесс трансформации эпителиальных клеток в мезенхимальные считается одним из первых проявлений фиброза почек [41].

Регресс нефропатии различного генеза (посттравматической нефрэктомии, циклоспориновой и диабетической нефропатии) при коррекции урикемии у животных моделей способствовал инициации клинических исследований [31, 42–44].

Результаты популяционных исследований также подтверждают роль гиперурикемии в качестве независимого предиктора развития ХБП. R.P. Obermayr и соавт. проспективно проанализировали данные 21 475 здоровых добровольцев [45]. Связь между уровнем МК и снижением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) изучалась в среднем за семилетний период. Сывороточный уровень МК от 7,0 до 8,9 мг/дл соответствовал двукратному риску развития ХБП третьей стадии и более (ОШ 1,74 (95% ДИ 1,45–2,09)), МК > 9,0 мг/дл – трехкратному (ОШ 3,12 (95% ДИ 2,29–4,25)). Тенденция к возрастанию риска сохранялась после поправки на исходный уровень СКФ, пол, возраст, прием гипотензивных препаратов и наличие метаболического синдрома (окружность талии, холестерин липопротеинов высокой плотности, глюкоза в крови, триглицериды и артериальное давление). Данная закономерность наблюдалась как при нормальных значениях артериального давления, так и при пограничных или высоких. В исследовании S. De Cosmo и соавт. с участием 13 964 больных сахарным диабетом 2-го типа с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м², но в отсутствие альбуминурии за четыре года наблюдения риск снижения рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² достоверно возрастал уже со второго квинтиля сывороточного уровня МК, а аналогичной прогрессии ХБП при рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² – начиная с четвертого [46]. С развитием альбуминурии также ассоциировался уровень МК в верхнем квинтиле. В японской когорте, включавшей 41 632 человека в возрасте 45,4 года, с риском развития ХБП (независимо от исходной СКФ) коррелировал более высокий уровень МК. Длительность наблюдения была аналогичной – в течение четырех лет [47]. Недавний ретроспективный анализ британской когорты – 68 897 пациентов с подагрой по сравнению с 554 964 больными из группы контроля – свидетельствовал почти о двукратном увеличении у первых суммарной вероятности прогрессирования ХБП в течение года [48].

В отношении индукции ХБП клиническое значение уратов более выражено, чем в отношении функции почек. Так, анализ национальных баз Швеции, включивших данные 832 258 человек, 19 497 из которых впервые был поставлен диагноз «подагра», 194 947 – выбраны в качестве контроля, показал, что из четырех причин, обусловливавших большую смертность среди пациентов с подагрой, лидирует патология почек. К трем другим отнесены сердечно-сосудистые заболевания, болезни желудочно-кишечного тракта и инфекции [49]. В другом исследовании ОР смерти пациентов с подагрой и ХБП (n = 4654) по отношению к больным подагрой без ХБП (n = 8286) составил 1,65 (95% ДИ 1,01–2,71) в возрастной группе старше 55 лет и 1,50 (95% ДИ 1,37–1,65) – моложе 55 лет [50].

Одна из первых заслуживающих внимания работ, подтвердившая положительное прогностическое влияние уратснижающих препаратов при ХБП, – исследование М. Goicoechea и соавт. [51]. На протяжении 24 месяцев ученые наблюдали за пациентами с ХБП третьей стадии и гиперурикемией, принимавших (n = 57) и не принимавших аллопуринол (n = 56). У первых исходная рСКФ в среднем составляла 40,6 ± 11,3 мл/мин/1,73 м², у вторых – 39,5 ± 12,4 мл/мин/1,73 м², уровень МК в сыворотке крови – 7,9 ± 2,1 и 7,3 ± 1,6 мг/дл соответственно. Прием аллопуринола предопределил небольшое, хотя и недостоверное, увеличение рСКФ (примерно на 1 мл/мин/1,73 м²). В отсутствие терапии прогрессирование ХБП продолжалось – рСКФ снизилась более чем на 3 мл/мин/1,73 м² (p = 0,018). Аллопуринол также способствовал уменьшению риска сердечно-сосудистых событий и госпитализаций, сывороточного уровня С-реактивного белка.

По мере проведения аналогичных исследований появились данные метаанализов. Однако они оказались неоднозначными. Результаты метаанализа 2013 г., включавшего восемь исследований, 476 участников [52], позволили констатировать, что терапия аллопуринолом не привела к снижению СКФ, не повлияла на уровень креатинина в сыворотке крови и развитие протеинурии. В 2015 г. T. Kanji и соавт. опубликовали более объемный анализ, в котором было продемонстрировано, что назначение аллопуринола способствовало замедлению снижения СКФ (разница с не получавшими препарат составила 3,2 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 0,16–6,2; p = 0,039)), повышению уровня креатинина сыворотки, систолического и диастолического давления [53], но при исключении из анализа исследований, в которых СКФ определялась расчетным методом, различия не были статистически значимыми. В ряде случаев достигнутый результат мог быть скромным из-за недостаточного снижения уровня МК в сыворотке крови.

К этому времени стали появляться аналогичные данные в отношении другого уратснижающего препарата, фебуксостата, селективного ингибитора ксантиноксидазы. В отличие от аллопуринола он более эффективно корректирует уровень МК в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек [54–56], и может применяться у пациентов с легкой и умеренной ХБП без корректировки дозы [57].

В двойном слепом рандомизированном шестимесячном исследовании у пациентов с умеренным и выраженным снижением СКФ (ХБП третьей и четвертой стадии), а также асимптоматической гиперурикемией назначение фебуксостата 40 мг/сут по сравнению с плацебо привело почти к двукратному снижению уровня МК в сыворотке крови и позволило достичь существенных различий в динамике СКФ [58]. Разница между группами через шесть месяцев составила 6,5 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 0,08–12,81; р = 0,05). Из 45 пациентов группы фебуксостата у 17 (38%) СКФ снизилась на 10% относительно исходных значений. В группе плацебо (n = 48) таковых было 26 (p < 0,004).

Аналогичные результаты получены K. Tanaka и соавт. Так, 12-недельная терапия фебуксостатом ассоциировалась с достоверным уменьшением маркеров почечной дисфункции (печеночной формы белка, связывающего жирные кислоты, альбумина и бета-2-микроглобулина) [59]. В контрольной группе указанные параметры не изменились.

Помимо небольших проспективных наблюдений проводились крупные многолетние когортные исследования, в которых продемонстрирован потенциал уратснижающей терапии в отношении развития ХБП. В ретроспективном когортном исследовании (база данных CPRD) сравнивали вероятность развития ХБП третьей стадии (первичная конечная точка) у лиц с и без подагры – по 41 446 в каждой группе [60]. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и периоду наблюдения (максимум десять лет). При наличии подагры ОР достижения конечной точки был выше почти в 1,8 раза. На фоне уратснижающей терапии таковой не отличался от группы контроля.

Важно, что улучшение почечной функции, достигнутое при приеме фебуксостата, сохраняется в течение длительного периода времени. A. Whelton и соавт. в ходе четырех лет наблюдения установили, что фебуксостат замедлял снижение СКФ до сопоставимой с нормальной возрастной динамикой [61]. В первые два года ожидаемое уменьшение СКФ при применении препарата у пациентов с гиперурикемией было ниже, чем у лиц с нормальными значениями МК в сыворотке крови. При наличии гиперурикемии и в отсутствие терапии СКФ снижалась в два раза быстрее.

В исследовании S.H. Kim и соавт. в течение года оценивалась динамика СКФ у больных подагрой с ХБП, получавших фебуксостат в дозе 40–80 мг/сут. Из 370 пациентов 280 – с ХБП первой – третьей стадии, 63 – с ХБП четвертой и пятой стадии, 27 – на диализе. Длительность наблюдения – 12 месяцев [62]. Снижение уровня МК в сыворотке крови было значимым во всех группах, так же как отсутствие значимой отрицательной динамики. При этом частота развития нежелательных явлений была минимальной, в том числе у пациентов с ХБП четвертой и пятой стадии, находившихся на диализе. Интерес также представляют работы, в которых сравнивалась эффективность уратснижающих препаратов у больных ХБП и гиперурикемией при разных стадиях ХБП. В исследовании X. Liu и соавт. из 208 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с ХБП третьей – пятой стадии (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) до старта заместительной почечной терапии 112 получали фебуксостат в начальной дозе 40 мг/сут, в дальнейшем со снижением до 20 мг/сут при достижении целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л), 96 – аллопуринол в дозе 100 мг/сут [63]. Длительность терапии составила шесть месяцев. Сравнивалась вероятность достижения целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) в целом и при разных стадиях ХБП, а также изменение рСКФ и протеинурии. Достигших целевого уровня МК в группе фебуксостата было больше, чем в группе аллопуринола, – 96,4 против 37,5% (р < 0,001). Динамика рСКФ также была в пользу фебуксостата. Кроме того, его прием ассоциировался с небольшим увеличением рСКФ. На фоне аллопуринола ХБП продолжала прогрессировать (p < 0,05). Снижение уровня МК в сыворотке крови привело к уменьшению протеинурии.

Аналогичные результаты получены в одном из самых длительных сравнительных исследований указанных препаратов [64]. В нем участвовал 141 пациент с ХБП третьей стадии и гиперурикемией (МК > 7,0 мг/дл у мужчин и > 5,7 мг/дл у женщин). 30 пациентов получали фебуксостат в дозе 40 мг/сут, 40 – аллопуринол в дозе 100 мг/сут. 71 человек не принимал уратснижающих препаратов. Продолжительность наблюдения – в среднем более 55 месяцев. Период времени без прогрессирования ХБП был максимальным у принимавших фебуксостат. По мнению авторов исследования, фебуксостат – лучший вариант для лечения гиперурикемии у пациентов с ХБП.

Помимо значимой разницы в снижении уровня МК в сыворотке крови фебуксостат при умеренной или тяжелой ХБП и сердечно-сосудистых заболеваниях или хронической сердечной недостаточности реже ассоциировался с серьезными сердечно-сосудистыми событиями [65].

Исходя из вышесказанного, можно констатировать, что применение уратснижающих препаратов у пациентов с гиперурикемией при ХБП способно замедлить прогрессирование последней.