Глюкокортикостероидный остеопороз: современные подходы к терапии

Таблица 1. Основные причины развития вторичного остеопороза

Таблица 2. Препараты, наиболее часто приводящие к снижению минеральной плотности костей и повышению риска переломов

Прямое влияние глюкокортикостероидов на кость

Таблица 3. Препараты, рекомендованные для лечения глюкокортикостероидного остеопороза, и уровень рекомендаций в отношении их влияния на симптомы заболевания

Остеопороз (ОП) – одно из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний [1]. Остеопороз характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани (МПК), а также потерей структурных и биомеханических свойств, необходимых для поддержания гомеостаза кости.

Различают первичный и вторичный ОП. Большинство случаев приходится на первичный ОП, развивающийся, как правило, на фоне постменопаузы. Причины развития вторичного ОП представлены в табл. 1 [2]. Значительная часть случаев развития вторичного ОП связана с ятрогенными факторами – приемом лекарственных препаратов.

Установлено, что применение ряда лекарственных средств приводит к снижению МПК и увеличению риска переломов [3]. К препаратам, способным вызывать ОП, в частности, относятся глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы протонной помпы (ИПП), противосудорожные средства (табл. 2).

Глюкокортикостероидный остеопороз – наиболее частая и тяжелая форма вторичного остеопороза [4]. Это ятрогенное заболевание, развивающееся вследствие применения препаратов указанной группы для лечения различных патологий, в первую очередь иммуноопосредованных. К таковым относятся бронхиальная астма, ревматические болезни – ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, системные васкулиты и др.

Известно, что у 30–50% пациентов, получающих ГКС, развиваются переломы [5]. Даже низкие дозы ГКС – 3–10 мг/сут в пересчете на преднизолон способны индуцировать указанные события [6, 7].

Для глюкокортикостероидного ОП характерны быстрая потеря костной массы и увеличение риска переломов уже в начале проведения терапии. Это обусловливает необходимость первичной профилактики переломов у пациентов группы высокого риска [8].

У пациентов с глюкокортикостероидным ОП наиболее высок риск развития переломов позвонков, которые часто происходят бессимптомно [6]. Риск переломов возрастает в первые шесть месяцев терапии ГКС независимо от исходных показателей МПК [3, 9]. Кроме того, отмечается положительная корреляция с суточной дозой препарата – чем выше доза, тем больше риск развития переломов [10].

Кость – метаболически активная ткань, которая постоянно подвергается ремоделированию [11]. Способность кости выдерживать ежедневные нагрузки зависит от двух процессов: постоянной адаптации к нагрузкам (моделирование) и коррекции механических микроповреждений (ремоделирование). Оба процесса основаны на согласованной работе клеточных популяций, резорбирующих и формирующих кость. В результате старая костная ткань замещается новой, что поддерживает целостность скелета. При моделировании морфология костной ткани обычно изменяется, и этот процесс наиболее активен во время роста скелета. Ремоделирование не связано с процессом роста, оно затрагивает уже существующий скелет. Резорбция и образование костной ткани строго регулируются местными и системными факторами, что в норме обеспечивает баланс между этими процессами. Нарушение регуляции может привести как к ускоренной потере костной ткани (например, при остеопорозе), так и к избыточному ее накоплению (остеопетрозу). Последствия этих нарушений очень серьезны – повышается риск переломов и развития компрессионных синдромов.

Процесс ремоделирования кости обеспечивается за счет взаимодействия нескольких типов клеток: остеокластов, остеобластов и остеоцитов. Ремоделирование кости контролируется секретируемым остеоцитами склеростином. Остеокласты активируются макрофагальным колониестимулирующим фактором (М-КСФ) и рецепторным активатором лиганда ядерного фактора κB (RANKL). Остеопротегерин является регуляторной молекулой с противоположными RANKL биологическими эффектами. Зрелые остеобласты выделяют коллаген и формируют неминерализованную костную ткань, называемую остеоидом, которая минерализуется в течение нескольких месяцев. Минерализация остеоида требует адекватного уровня витамина D и кальция.

Таким образом, развитие ОП определяется дисбалансом между регуляторными факторами, влияющими на интенсивность процессов резорбции и образования кости.

Для глюкокортикостероидного ОП характерно преобладание снижения костеобразования над увеличением резорбции кости. Указанные изменения отмечаются рано, однако являются временными (рисунок). Повышение костного метаболизма при отрицательном балансе ремоделирования приводит к быстрой потере костной массы [4].

ГКС вызывают повышенную экспрессию RANKL и М-КСФ остеобластами и подавление экспрессии остеопротегерина, что приводит к увеличению остеокластогенеза, продолжительности жизни и активности остеокластов. Как следствие, повышается резорбция кости, наблюдаемая в начале курса терапии ГКС [8]. Уменьшение костеобразования в дальнейшем обусловливает снижение костного обмена.

Непосредственные эффекты ГКС на формирование кости в значительной степени связаны со стимуляцией таких регуляторных механизмов, как повышение экспрессии белка-активатора пролиферации пероксисом γ2 (PPAR-γ2) и негативным воздействием на сигнальный путь «Wnt/β-катенин» (один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, онкогенез и дифференцировку клеток) [4, 8]. Первый механизм способствует дифференцировке плюрипотентных клеток-предшественников на адипоциты (по сравнению с остеобластами). В результате этого количество остеобластов уменьшается. Повышенная экспрессия склеростина приводит к ингибированию сигнального пути «Wnt/β-катенин» и, как следствие, снижению дифференцировки предшественников остеобластов в зрелые остеобласты, а также увеличению апоптоза остеобластов и остеоцитов [4].

ГКС обладают широким спектром опосредованных эффектов на кость [12]. Так, снижение минерализации костной ткани обусловлено их влиянием на уменьшение всасывания кальция [5], подавление гормона роста [13], изменение выработки половых гормонов [5, 14], работу паращитовидных желез [5, 15].

Таким образом, ГКС уменьшают костеобразование и увеличивают резорбцию кости, что приводит к потере костной ткани и ухудшению ее микроархитектуры.

ГКС также ассоциируются с потерей мышечной массы и силы, в результате чего увеличивается частота падений. Комбинированные эффекты на кости и мышцы объясняют повышение риска переломов на фоне применения ГКС [16]. Необходимо отметить, что риск переломов при лечении ГКС повышается еще до того, как может быть зафиксировано снижение МПК [3].

Даже небольшие дозы ГКС увеличивают риск переломов, причем суточная доза в этом отношении важнее, чем кумулятивная [3]. Так, глюкокортикостероиды в дозе 2,5 мг/сут в пересчете на преднизолон связаны с повышенным риском переломов позвоночника, более 7,5 мг – с пятикратным риском переломов позвоночника и бедра [17, 18]. Прием преднизолона 10 мг/сут более 90 дней приводит к 17-кратному увеличению риска переломов позвонков и семикратному – переломов шейки бедра [19].

Хотя все пациенты подвержены риску потери костной ткани, вызванной приемом ГКС, у женщин в постменопаузе и пожилых мужчин он значительно выше, особенно при дозе более чем 20 мг/сут [20].

К дополнительным факторам, которые повышают риск ГКС-индуцированных переломов, относят низкую массу тела, курение, переломы у родителей, употребление более трех доз алкогольных напитков в день и проведение внутривенной пульс-терапии ГКС [21, 22].

После прекращения терапии ГКС риск переломов постепенно снижается до базового уровня в течение одного-двух лет [6, 18].

Как было отмечено ранее, риск переломов увеличивается до того, как будут обнаружены изменения МПК, поэтому денситометрия (Dual Energy X-ray Absorptiometry – DEXA) имеет ограниченную прогностическую ценность при данной патологии [3], так же как шкала оценки риска переломов (Fracture Risk Assessment Tool – FRAX). Последний инструмент может привести к недооценке риска ГКС-индуцированных переломов, поскольку учитывается средняя доза препарата, а не индивидуальные или кумулятивные дозы. Несмотря на эти ограничения, денситометрия и FRAX остаются основными методами диагностики глюкокортикостероидного ОП и мониторирования состояния костной ткани [8]. Измерение исходной МПК и/или анализ FRAX следует проводить до начала терапии ГКС. На исходном уровне и до принятия решения о предотвращении или лечении ГКС-индуцированной потери костной массы рекомендованы дополнительные исследования сывороточных уровней витамина D, кальция, биохимических показателей функции печени и почек [21, 23, 24].

ГКС-индуцированная потеря МПК может быть уменьшена с помощью минимизации дозы стероидов и назначения препаратов кальция и витамина D. Для лечения глюкокортикостероидного ОП, согласно национальным и международным рекомендациям, применяются бисфосфонаты или терипаратид [8, 21, 23–26].

В Российской Федерации для лечения глюкокортикостероидного ОП зарегистрированы антирезорбтивные и костноанаболические препараты. К первым относятся бисфосфонаты (алендронат, ризедронат и золедроновая кислота), ко вторым – терипаратид.

В настоящее время получены доказательства высокого уровня в отношении влияния бисфосфонатов и терипаратида на разные проявления глюкокортикостероидного ОП (табл. 3) [26].

Бисфосфонаты, пероральные или внутривенные, эффективны в предотвращении снижения МПК, вызванного использованием ГКС, поэтому входят в большинство рекомендаций по лечению [2, 23–26]. Тем не менее из-за особенностей патогенеза глюкокортикостероидного ОП возможность контроля патологии бисфосфонатами (подавляют резорбцию) может быть ограничена. В связи с этим особое внимание в последнее время направлено на антиостеопоротический препарат с анаболическим механизмом действия – терипаратид.

Терипаратид (Форстео®, регистрационное удостоверение П N015927/01, компания «Эли Лилли Восток С.А.») представляет собой рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон и является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона (ПТГ). Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани с помощью остеобластов. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Биологическое действие ПТГ реализуется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ.

Введение терипаратида способствует образованию новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. На фоне лечения терипаратидом МПК увеличивается на 5–10% (в том числе в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и бедренной кости). Минерализация происходит без признаков токсического воздействия на клетки костной ткани. Сформированная под влиянием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной ткани и фиброза костного мозга).

Применение терипаратида ассоциируется со снижением риска переломов, указанный эффект не зависит от возраста пациентов, исходного уровня костного метаболизма или величины МПК [27].

Комплексное влияние терипаратида на костную ткань обусловлено [28, 29]:

• повышением уровня инсулиноподобного фактора роста 1, что приводит к увеличению количества предшественников остеобластов и выживаемости остеобластов;
• активацией сигнального пути кальциевой киназы C, который стимулирует пролиферацию клеточной линии остеобластов;
• стимулированием сигнального пути Wnt, в результате чего повышается костеобразование;
• снижением синтеза склеростина, антагониста пути Wnt, что приводит к увеличению костеобразования;
• контролем репликации, дифференцировки и выживания предшественников остеобластов за счет влияния на экспрессию и высвобождение фактора роста фибробластов 2, интерлейкина 6, костного морфогенетического белка, трансформирующего фактора роста β;
• активацией покоящихся клеток костной ткани;
• снижением апоптоза остеобластов.

Как следствие, на фоне терипаратида увеличиваются объем трабекулярной кости и механическая прочность костей (в моделях на животных).

Эффективность и безопасность терипаратида были доказаны у пациентов с глюкокортикостероидным ОП [29].

Больным, принимающим ГКС перорально, антиостеопоротические препараты назначаются как с целью профилактики развития, так и с целью лечения остеопороза. У пациентов с высоким риском переломов такая терапия должна начинаться одновременно с назначением ГКС и быть длительной (три месяца и более) [30].

Необходимо отметить, что традиционно в качестве препаратов первой линии рассматриваются бисфосфонаты, терипаратид – только при невозможности их применения, особенно у женщин в пременопаузе, получающих ГКС более 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон [21, 25]. Однако получено достаточно доказательств превосходства терипаратида над бисфосфонатами у больных глюкокортикостероидным ОП. Так, в двойном слепом рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании терипаратида 20 мкг/сут (подкожное введение) и алендроната 10 мг/сут (пероральный прием) у 428 пациентов с ОП, которые получали ГКС в дозе 5 мг/сут или более в течение как минимум трех месяцев [31], установлено, что через 18 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника значимо больше увеличилась у пациентов, получавших терипаратид, чем у пациентов, получавших алендронат, – 7,2 против 3,4% (p < 0,001). Наблюдалась также достоверная разница по частоте новых случаев переломов позвонков. Полученные данные свидетельствовали в пользу терипаратида – 0,6 против 6,1% (р = 0,004). Через 36 месяцев лечения в группе терипаратида зафиксировано увеличение МПК позвоночника и бедра, а также более низкая частота новых переломов позвонков по сравнению с группой алендроната – 1,7 против 7,7% (p = 0,007) [32, 33].

При сравнении эффективности терипаратида и ризедроната у мужчин, получавших ГКС перорально в течение трех месяцев, достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника наблюдалось в группе терипаратида. Кроме того, терипаратид в большей степени улучшал прочность и жесткость костей [34].

Терипаратид продемонстрировал высокую эффективность не только при глюкокортикостероидном ОП. Согласно результатам рандомизированных клинических исследований по предотвращению переломов, у 1637 женщин при постменопаузальном ОП лечение терипаратидом по меньшей мере 18 месяцев ассоциировалось со значительным уменьшением риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов. Так, на фоне такой терапии зафиксировано увеличение МПК позвоночника и бедра. Указанный эффект носил дозозависимый характер. Перелом позвонков отмечен у 4% пациентов группы терипаратида 20 мкг/сут, у 5% – группы терипаратида 40 мкг/сут и у 14% – группы плацебо. Таким образом, риск переломов снизился на 65 и 69% (по сравнению с плацебо). Внепозвоночные переломы имели место у 3% больных в группах терипаратида и у 6% – в группе плацебо. Их риск снизился на 53% в группе терипаратида 20 мкг/сут и на 54% в группе терипаратида 40 мкг/сут (по сравнению с плацебо) [35].

Полученные данные могут служить обоснованием использования терипаратида в качестве препарата первой линии у ряда пациентов, особенно при наличии высокого риска перелома позвонков [4].

Необходимо отметить, что анаболическая терапия ОП начинает занимать все большее место в клинической практике [36].

Так, согласно российскому консенсусу, терипаратид является препаратом первого выбора для лечения глюкокортикостероидного ОП у мужчин и женщин с высоким риском переломов (низкоэнергетические переломы в анамнезе или по FRAX). Терипаратид также может быть назначен при неэффективности предшествующей антиостеопоротической терапии (новые переломы, возникшие на фоне лечения, и/или продолжающееся снижение МПК), непереносимости других препаратов для лечения остеопороза или наличии противопоказаний для их назначения [30].

В Федеральных клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике остеопороза указано, что ввиду анаболического эффекта терипаратид следует использовать у пациентов с тяжелым остеопорозом, с уже имеющимися переломами тел позвонков в анамнезе, у лиц с крайне высоким риском низкотравматических переломов, с неэффективностью предшествующей терапии, а также непереносимостью альтернативного лечения. У пациентов с впервые диагностированным тяжелым остеопорозом лечение предпочтительно начинать с анаболических препаратов (терипаратида) с переходом в дальнейшем на антирезорбтивные препараты [37].

Еще один важный вопрос: возможно ли в случае тяжелого течения ОП комбинировать терипаратид с бисфосфонатами?

Результаты ряда исследований не продемонстрировали дополнительных преимуществ такой комбинации [38, 39]. Однако в одном из исследований однократное введение золедроновой кислоты с ежедневными инъекциями терипаратида способствовало достоверно более выраженному повышению МПК позвоночника и бедра по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности [40]. Недавно опубликованный метаанализ десяти исследований с участием 1042 пациентов показал, что комбинированная терапия превосходит монотерапию в отношении увеличения МПК в поясничном отделе позвоночника и бедре, а также в отношении снижения риска переломов. В то же время ряд методических аспектов оценки качества данных свидетельствует о необходимости дальнейшего накопления информации для формулирования окончательных выводов [41].

В настоящее время изучается роль терипаратида в лечении пациентов с переломами. Установлено, что ПТГ усиливает заживление переломов [42–45]. Однако результаты немногочисленных рандомизированных клинических исследований противоречивы. Так, в рандомизированном контролируемом пилотном исследовании у 12 женщин в пременопаузе со стрессовыми переломами нижних конечностей терипаратид против плацебо в течение восьми недель продемонстрировал значительный анаболический эффект. Кроме того, терипаратид в отличие от плацебо ассоциировался с большей частотой случаев заживления переломов – 83,3 против 57,1%, однако разница не была статистически значимой [46]. Проспективное рандомизированное двойное слепое исследование с участием 102 женщин в постменопаузе, прошедших консервативное лечение по поводу дистальных переломов лучевой кости, показало, что введение терипаратида 20 мкг/сут по сравнению с применением плацебо сокращало срок заживления переломов – 7,4 и 9,1 недели соответственно. В то же время существенной разницы в отношении указанного показателя между терипаратидом в дозе 40 мкг/сут и плацебо не отмечено [47].

Таким образом, ГКС-индуцированный остеопороз представляет собой важную медицинскую проблему и требует специфических подходов к лечению.

На сегодняшний день имеется достаточно теоретических обоснований и клинических данных для того, чтобы рассматривать антиостеопоротический препарат анаболического действия терипаратид в качестве препарата первой линии при тяжелом глюкокортикостероидном ОП. У этой категории пациентов терипаратид превосходит по эффективности бисфосфонаты.

Предметом дальнейших исследований должна быть оценка возможности применения терипаратида в комбинации с бисфосфонатами, а также его способность заживлять состоявшиеся переломы.