Гормональная коррекция диффузной дисгормональной дисплазии молочных желез

Мастопатия, или диффузная дисгормональная дисплазия, – самое распространенное доброкачественное заболевание молочных желез у женщин. Автором одного из первых классических определений заболевания является T. Velpean (1838). Для обозначения этого патологического процесса он использовал термин «хроническая индурация». Двумя годами позже R. Brodi предложил термин «сероз­но-кистозная опухоль» молочной железы. В 1892 г. C. Shimmelbuch ввел новый термин «кистозная аденомия» [1–7]. Современное определение мастопатии как дисгормональной дисплазии молочных желез было дано Всемирной организацией здравоохранения  в 1984 г. Оно отражает многообразие изменений, происходящих в тканях молочной железы.

Интерес клиницистов к заболеванию обусловлен не только высокой распространенностью, но и возможными рисками, связанными с прогрессированием заболевания. Повышение пролиферативной активности, нарушение соотношения соединительнотканного и эпителиального компонентов могут иниции­ровать развитие злокачественного заболевания – рака молочной железы [7–12]. Результаты гистологических исследований операционного материала показывают, что рак молочной железы (РМЖ) сочетается с фиброзно-кистозной болезнью (ФКБ) в 46% случаев. Учитывая отсутствие общепопуляционных методов первичной профилактики РМЖ, для снижения риска развития РМЖ чрезвычайно важной задачей является разработка эффективных методов лечения мастопатии.

Молочная железа сохраняет высокую чувствительность к половым гормонам на всех этапах жизни женщины. Она практически никогда не находится в состоянии функционального покоя. Циклические изменения выработки половых гормонов в течение менструального цикла отражаются на состоянии молочных желез. Эстрогены влияют на рост железистого эпителия и развитие протоков. Прогестерон вызывает развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол и долек молочных желез. Секреторные преобразования железистого компонента на фоне нарушенной продукции прогестерона обусловливают задержку жидкости и перерастяжение ткани молочных желез. Это приводит к возникновению болевого синдрома – масталгии [1, 3, 13–17]. 

Итак, нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона – самая частая причина дисгормональных заболеваний молочных желез. Оно приводит к развитию относительной (позднее абсолютной) гипер­эстрогении. В то же время причиной дисгормональных заболеваний молочных желез может стать изменение количества рецепторов половых гормонов и их сродства с эстрадиолом и прогестероном [4, 8, 18–20]. Генитальные и экстрагенитальные заболевания способствуют прогрессированию патологических процессов в железе [13, 18, 21].

Среди органов репродуктивной системы, подверженных эстрогензависимым гиперпластическим процессам, молочные железы поражаются наиболее часто (60–95% случаев) [22, 23]. Это обусловлено особенностями их анатомо-физиологического строения: в структуре молочных желез преобладает железистый компонент [5, 10, 24, 25]. Следовательно, патологиче­ские изменения молочных желез можно рассматривать в качестве маркера гормональных нарушений в репродуктивной системе. 

Так, у 45–52,3% больных гиперпролактинемией отмечается развитие гиперпластических процессов в молочных железах. Повышенный уровень пролактина в сыворотке крови свидетельствует о центральных, гипоталамо-гипофизарных нарушениях в репродуктивной системе. В то же время повышенный уровень пролактина способствует усилению выработки эстрогенов яичниками, что в свою очередь стимулирует пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях. Отмечена также роль этого гормона в увеличении количества рецепторов эстрадиола в ткани молочной железы. 

У пациенток с гипотиреозом, развившимся в детородном возрасте, нарушение менструальной функции происходит в 44–80% случаев. У трети пациенток с сохранным менструальным циклом тесты функциональной диагно­стики яичников показывают гормональную недостаточность – от недостаточности лютеиновой фазы до ановуляторного цикла [18, 19, 22].

При выборе адекватной тактики лечения пациенток с мастопатией необходимо установить:

Учитывая, что мастопатия в большинстве случаев – это следствие гормональных расстройств, основной задачей консервативного лечения является нормализация гормонального статуса больных. 

В терапии мастопатии чаще всего применяют гестагены. Механизм их действия основан на угнетении гипофизарно-яичниковых связей и снижении стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткань молочных желез. Эффективность гестагенов в терапии дисгормональной дисплазии молочных желез достигает 70%. Наиболее часто используют норэтистерон (препарат Примолют-Нор) в дозе 5 мг в сутки с 16-й по 25-й день менструального цикла, дидрогестерон (препарат Дюфастон) – 5–10 мг один раз в день в течение второй фазы цикла, прогестерон (препарат Утрожестан®) – 100 мг два-три раза в сутки с 17-го дня менструального цикла в течение 10–14 дней (курс лечения составляет три – шесть циклов). 

В период менопаузы для лечения мастопатии необходимо титрование дозы гестагенов. Так, медроксипрогестерона ацетат принимают в дозе 10 мг в течение первых двух – четырех недель, в дозе 5 мг следующие две – четыре недели, а затем в дозе 5 мг два-три раза в неделю в течение нескольких месяцев. 

В 2002 г. после публикации результатов исследования «Инициатива по охране женского здоровья» (Women’s Health Initiative – WHI) безопасность длительного назначения гестагенов, особенно в период менопаузы, была поставлена под сомнение. На фоне длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в состав которой помимо эстрогенов (конъюгированные конские эстрогены) входил медроксипрогестерона ацетат, отмечено повышение риска развития ишемической болезни сердца и РМЖ. Поэтому в июле 2002 г. схема ЗГТ в разных странах мира была изменена. При этом сократилось количество назначений пероральных препаратов.

Были внесены поправки и в международные клинические рекомендации по ЗГТ. В рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society – IMS) сказано, что препараты натурального прогестерона обладают специфическими положительными свойствами. В клинических руководствах таких международных обществ, как Североамериканское общество по менопаузе (North American Menopause Society – NAMS), Эндокринологическое общество (Endocrine Society) (2010), Европейское общество по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society – EMAS) и IMS (2011), отмечено, что риск развития РМЖ на фоне приема гестагенов зависит от типа прогестагена в составе ЗГТ.

Последние данные свидетельствуют о том, что натуральный микронизированный прогестерон отличается хорошим профилем безопасности. На фоне длительного (до пяти лет) применения препарата Утрожестан® не наблюдалось повышения риска развития РМЖ [29, 30].

Микронизированный прогестерон не оказывает негативного влияния на тонус сосудов. Его прием не влияет на показатели артериального давления. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, Утрожестан® может стать альтернативой синтетиче­ским гестагенам, особенно у пациенток с высоким риском развития нежелательных явлений.

Чтобы минимизировать нежелательные системные действия микронизированного прогестерона, было предложено местное применение препарата. 

Клинические исследования, проведенные P. Mauvis-Jarvts и соавт. [31], J. De Boevur и соавт. [32], показали: всасывание прогестерона при его трансдермальном применении составляет около 10%, что клинически значимо и позволяет обеспечить высокую концентрацию препарата в тканях молочной железы.

Примером такого препарата является Прожестожель® (применяется в России с 1999 г.). Прожестожель® содержит микронизированный прогестерон растительного происхождения. Строение молекулы, молекулярная масса и химический состав прогестерона в Прожестожеле идентичны таковым эндогенного прогестерона. В 100 г геля содержится 1 г прогестерона. Способ применения: 2,5 мг геля наносят на молочные железы ежедневно или с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение трех месяцев [32–34].

Поскольку большая часть прогестерона остается в тканях молочной железы, использование препарата не влияет на уровень прогестерона в сыворотке крови и не сопровождается увеличением риска развития побочных реакций, связанных с системным приемом прогестерона [33–36]. Действие препарата на клеточном уровне продемонстрированы на рисунке.

Эффективность препарата Прожестожель® доказана результатами многочисленных клинических исследований. Так, в исследовании C. Lafaye и соавт. после применения Прожестожеля (n = 500) у 75% пациенток при пальпации отмечено уменьшение плотности молочных желез и улучшение термографиче­ских показателей.

Исследование эффективности препарата проводилось и в России. В работе Р.А. Манушарова и соавт. (2011) клинический эффект был зарегистрирован у 82–97% пациенток с масталгией и 27% пациенток с мастопатией на фоне галактореи (n = 5500) [37].

В работе А.Л. Тихомирова показано, что терапия Прожестожелем оказывается эффективной в 73–78% случаев. Большинство пациенток отмечало улучшение состояния уже на первом месяце лечения. Согласно объективным данным, состояние больных улучшалось через три – пять месяцев проводимой терапии [35]. 

Прожестожель хорошо зарекомендовал себя при лечении масталгии и мастодинии у 318 пациенток, получавших заместительную терапию гормональными препаратами. Эффективность лечения через месяц терапии Прожестожелем составила 40%, через три месяца – 87% [36].

Исследование, проведенное Г.П. Корженковой (2001), показало наибольшую эффективность Прожестожеля в двух возрастных группах: 12–17 и 18–30 лет [35]. Это значимый результат, поскольку у таких пациенток при неэффективности базовой терапии лечение должно быть максимально щадящим.

В 2012 г. опубликованы результаты клинического исследования эффективности препарата в отношении клинических проявлений мастопатии, биометрических характеристик паренхимы и интенсивности кровообращения молочных желез. На фоне терапии показатели частоты и выраженности масталгии значительно снизились через три месяца. Наблюдалось улучшение биометрических показателей паренхимы и повышение интенсивности кровообращения в молочных железах [38].

Анализ работ показывает, что для достижения стойкого клинического эффекта препарат следует назначать не менее чем на три месяца.

С 1980 г. при дисгормональных заболеваниях молочных желез начали применять аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ).

При применении ГнРГ развивается блокада гонадотропной функции гипофиза, подавление секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов приводит к угнетению циклической активности яичников. Такая терапия вполне оправданна у больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез в предменструальные дни, поскольку в это время наблюдается избыток эстрогенов и прогестерона [9, 24, 25, 37].

Применение бусерелина ацетата в дозе 100 мг в сутки приводит к значительному снижению раздражительности и выраженности масталгии перед менструацией, улучшает течение дисгормональных заболеваний молочных желез у 75% больных с фибромиомой матки и 80% больных эндометриозом.

Агонисты гонадотропинов у пациенток в пременопаузальном периоде целесообразно применять при наличии симптомов мастопатии и гиперпластических процессов в эндометрии. 

При сохранном репродуктивном статусе эта группа препаратов является препаратами второй линии. Они назначаются, если другие виды терапии неэффективны и лечение будет непродолжительным.

Исследование Л.В. Адамян (1998), в котором участвовали пациентки с мастопатией и эндометриозом, клиническая стабилизация мастопатии наблюдалась у 47% пациенток, применявших аналоги ГнРГ для лечения эндометриоза [31]. Похожие результаты были получены и в работе М.С. Габуния и соавт. (2007). 

Также при дисгормональной дисплазии молочных желез применяется ингибитор продукции гонадотропных гормонов даназол. Терапию начинают с нагрузочной дозы 200–300 мг в сутки. Через два месяца дозу снижают до 100 мг в сутки, а еще через два месяца препарат применяют с 14-го по 18-й день менструального цикла в дозе 100 мг. Продолжительность терапии – шесть месяцев.

Синтетический стероидный гормон гестринон (препарат Неместран), обладающий антипрогестагенными свойствами с некоторой андрогенной и антиэстрогенной активностью, и аналоги ГнРГ (гозерелин (препарат Золадекс), бусерелин) показали эффективность при различных дисгормональных заболеваниях молочных желез в сочетании с полипозом эндометрия и простой гиперплазией. У 14 пациенток с умеренно выраженной диффузной ФКБ наступило полное выздоровление, а у 13 больных с выраженной ФКБ наблюдалась положительная динамика или длительная ремиссия процесса. Такие же результаты получены при лечении бусерелином пациенток с кистозной болезнью и/или простыми небольшими кистами молочных желез. Исчезновение болевого синд­рома, а также улучшение структуры молочных желез у большинства пациенток были отмечены через три месяца терапии [2]. 

Первые публикации, посвященные использованию антиэстрогенных препаратов для лечения фиброзно-кистозной мастопатии, появились в конце 70-х гг. прошлого века. Механизм действия препаратов этой группы обеспечивает конкурентное связывание с рецепторами эстрогенов в органах-мишенях и препятствует образованию эстроген-рецепторного комплекса с эндогенным лигандом 17-бета-эстрадиолом. В отличие от рецепторного комплекса эстрогена рецепторный комплекс антиэстрогена угнетает деление клетки [28, 39]. 

В работе М.С. Габуния и соавт. (2007) тамоксифен применялся у пациенток с выраженной гиперплазией железистого компонента молочных желез. Эффективность лечения составила 88,9%: уменьшились объем и плотность гиперплазированных железистых элементов. При этом непродолжительный (три – шесть месяцев) прием тамоксифена не вызвал рецидива гиперплазии эндометрия после проведенной аблации эндометрия [2, 40]. 

Использование тамоксифена в дозе 20 мг во время второй фазы цикла у пациенток репродуктивного возраста или 30–60 дней у больных в период менопаузы способствовало уменьшению масталгии в 97% случаев [40]. 

В.П. Летягин (2007), используя тамоксифен в дозе 10 мг в течение трех месяцев у десяти пациенток с рецидивирующими кистами молочных желез, рефрактерными к базовой терапии, получил полную редукцию кистозных изменений у семи больных. У трех пациенток размер образований уменьшился в два раза [41].

Работа С.В. Пушкарева и соавт. (2003) показала, что в 75% случаев удается достичь положительных результатов у пациенток в период пременопаузы с диффузной формой ФКБ, проявляющейся в виде масталгии, при ежедневном использовании тамоксифена в дозе 10 мг в сутки в течение двух-трех месяцев [42].

Результаты сравнительного исследования О.И. Балашовой (2006) терапии препаратом антиэстрогенного действия торемифен (Фарестон) в дозе 20 мг в сутки и фитотерапии у пациенток с пролиферативной фиброзно-кистозной мастопатией и фиброзирующим аденозом продемонстрировали, что субьективная и обьективная эффективность была достоверно выше в группе антиэстрогенного средства (79 против 50% по субъективной и 85 против 56% по объективной оценке). При этом динамика гормонального статуса не была отмечена ни в одной группе [35].

В США применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию 20 000 пациенток с мастопатией. Эффективность препаратов по разным данным колеблется от 33,3 до 90%. Так, при длительном использовании оральных контрацептивов частота масталгии снижается до 50% [43–49].

Прием монофазных оральных контрацептивов хотя бы в течение года снижает риск развития мастопатии на 50–75%.

Основные требования, предъявляемые к этим препаратам, – низкая доза эстрогена (не более 0,035 мг этинилэстрадиола), высокая селективность гестагенов и наличие дополнительных профилактических эффектов. Не рекомендуется прием оральных контрацептивов пациенткам с мутацией генов BRСA1 или BRСA2.

Основные лечебные эффекты – антиэстрогенный, антиандрогенный, прогестагенный – связаны с подавлением работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Иногда в первые месяцы приема препаратов симптомы масталгии и мастодинии могут усилиться. Если терапию продолжить, симптомы купируются самостоятельно.

При появлении симптомов галактореи на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов после дополнительного обследования (определение уровня пролактина, хориониче­ского гонадотропина, проведение ультразвукового и цитологического исследования) целесообразно включение в терапию Мастодинона или Циклодинона.

Ингибиторы секреции пролактина. В эту группу входят такие хорошо известные препараты, как бромокриптин (Парлодел) и каберголин (Достинекс). Механизм их действия заключается в подавлении секреции пролактина по­средством стимуляции рецепторов дофамина, при этом не оказывается влияния на нормальные уровни других гипофизарных гормонов. Показаниями к применению являются масталгия и галакторея на фоне гиперпролактинемии (включая супрафизиологическую) [14, 15, 35, 37, 39, 50].

В заключение хочется отметить, что молочная железа является неотъемлемой частью репродуктивной системы женщины. Для выбора алгоритма лечения заболеваний молочных желез необходимы комплексное обследование пациенток с участием врачей разных специальностей и персонализированный подход в каждом клиническом случае.

Представленный выше обзор современных способов коррекции дисгормональных состояний репродуктивной системы в целом и тканей молочных желез в частности расширяет возможности выбора лечения заболеваний молочных желез.