количество статей
5625
Загрузка...
Практика

Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага: описание клинического случая

Е.В. Карабина
Тульский областной клинический онкологический диспансер
Адрес для переписки: Елена Владимировна Карабина, kev-251@yandex.ru
Для цитирования: Карабина Е.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага: описание клинического случая. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (21): 28–32.
DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-21-28-32
Эффективная фармакотерапия. 2022.Том 18. № 21. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
Данная статья посвящена обзору информации о применении ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага и представлению клинического случая, демонстрирующего быстрый и глубокий ответ на пролголимаб у пациента с метастазами меланомы в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага с отсутствием мутации в гене BRAF V600.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома без выявленного первичного очага, ингибиторы иммунных контрольных точек, пролголимаб, иммунотерапия
Данная статья посвящена обзору информации о применении ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага и представлению клинического случая, демонстрирующего быстрый и глубокий ответ на пролголимаб у пациента с метастазами меланомы в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага с отсутствием мутации в гене BRAF V600.
Рис. 1. ПЭТ/КТ на момент скрининга от 16.04.2021
Рис. 1. ПЭТ/КТ на момент скрининга от 16.04.2021
Рис. 2. Частичный ответ по результатам ПЭТ/КТ  от 06.10.2021
Рис. 2. Частичный ответ по результатам ПЭТ/КТ от 06.10.2021
Нетаргетные очаги в динамике по данным ПЭТ/КТ
Нетаргетные очаги в динамике по данным ПЭТ/КТ

Введение

Меланома без выявленного первичного очага (меланома без ВПО), или мelanoma of unknown primary (MUP), является гетерогенным заболеванием и представлена морфологически подтвержденными метастазами одной или нескольких локализаций: лимфатические узлы, подкожная клетчатка, мягкие ткани, кожа, внутренние органы.

Широкий диапазон частоты встречаемости указанной патологии, обозначенный, по данным ряда авторов, в интервале от 1,2 до 31% [1–8], обусловлен совершенствованием технологий медицинской визуализации [9], связан со сложностями, присущими определению «меланома без ВПО/MUP», с различиями в объемах обследования и в интерпретации критериев исключения T. Dasgupta [10]. K. Kamposioras и соавт. в 2011 г. опубликовали результаты крупного систематического обзора и продемонстрировали истинную частоту встречаемости меланомы без ВПО, равную 3,2%, указав на то, что только в 16% рецензируемых статей и рефератов использовались оригинальные критерии исключения T. Dasgupta для постановки диагноза «меланома без ВПО» [9]. В 1963 г. T. Dasgupta и соавт. предложили четыре диагностических критерия исключения, позволяющие выявить меланому без ВПО [11]:

1) доказательства предыдущей экзентерации или энуклеации орбиты;
2) доказательства предшествующего иссечения кожи, электроиссечения, коагуляции или других хирургических манипуляций невусов, веснушек, родимого пятна, паронихий или дефектов кожи;
3) признаки метастатической меланомы в дренирующем лимфатическом узле с наличием рубца на коже в проекции бассейна этого лимфатического узла;
4) отсутствие неполного медицинского осмотра, в том числе офтальмологического, анального и генитального.

Меланома без ВПО чаще всего выявляется в лимфатических узлах (40–60% всех случаев) и поражает подмышечные, шейные, паховые, околоушные лимфатические узлы в 52,2, 32,7, 28,3 и 2,6% случаев соответственно [9, 12, 13]. У мужчин данное злокачественное новообразование наиболее часто связано с поражением подмышечных и шейных лимфатических узлов, тогда как у женщин – с поражением паховых лимфатических узлов [9].

Согласно восьмому изданию критериев стадирования Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer – AJCC), у пациентов с метастазами меланомы в коже, подкожной клетчатке, мягких тканях и/или лимфатических узлах без ВПО диагностируется третья стадия заболевания, у пациентов с отдаленными метастазами, включая висцеральные метастазы, – четвертая стадия болезни [14].

Ряд исследований продемонстрировал лучшую выживаемость у пациентов с меланомой без ВПО третьей и четвертой стадий по сравнению с пациентами, имеющими меланому третьей и четвертой стадий с известным первичным очагом [1, 15–18]. Данный факт косвенным образом указывает на биологические различия между этими проявлениями болезни [19]. В 2021 г. D. Verver и соавт. сообщили о том, что при проведении сравнительного анализа у пациентов с меланомой без ВПО чаще выявлялось распространенное и метастатическое заболевание, ассоциированное с более низким функциональным статусом, высоким уровнем лактатдегидрогеназы и метастазами в центральной нервной системе [20]. Несмотря на выявленную закономерность, в скорректированном анализе общая выживаемость (ОВ) у больных с меланомой без ВПО была выше (относительный риск (ОР) 0,70 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,58–0,85; р < 0,001) по сравнению с пациентами, имеющими распространенную и метастатическую меланому с известным первичным очагом [20], тогда как при проведении грубого анализа ОВ была сопоставимой. По мнению исследователей, данный факт указывает на то, что пациенты с меланомой без ВПО и больные меланомой с известным первичным очагом в равной степени получат пользу от терапии новыми препаратами (ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), ингибиторами BRAF/MEK) [20]. Авторы акцентируют внимание на нецелесообразности отказа в назначении инновационной лекарственной терапии пациентам с поздней стадией меланомы без ВПО [20].

Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага

Иммуноопосредованный контроль над первичной опухолью у пациентов с меланомой без ВПО [21], ассоциированный с регрессией первичного очага, высокая частота мутаций V600K [22] теоретически могут указывать на высокий ожидаемый ответ от использования ИИКТ.

Результаты эффективности применения данной группы препаратов у пациентов с меланомой без ВПО в рандомизированных клинических исследованиях отдельно не сообщались.

В 2020 г. D. Verver и соавт. опубликовали результаты популяционного обсервационного исследования, посвященного изучению результатов лечения меланомы без ВПО в эпоху иммунотерапии и таргетной терапии в Нидерландах [19]. Исследователи оценили ОВ среди пациентов с третьей и четвертой стадиями меланомы без ВПО, используя общенациональную базу данных в период 2003–2016 гг. Популяция была разделена на группы в зависимости от того, в какой временной период пациенты получали современную противоопухолевую терапию. Для пациентов с третьей стадией меланомы, получавших терапию в интервале 2003–2010 гг., пятилетняя выживаемость составила 48,5% и 50,2% – для больных, лечившихся с 2011 по 2016 г. (р = 0,948). Авторы исследования продемонстрировали статистически достоверное увеличение ОВ с 4 до 11 месяцев в когорте пациентов с четвертой стадией меланомы без ВПО, у которых проводилась терапия ИИКТ и таргетными препаратами (p < 0,001). Мультипараметрический анализ факторов, влияющих на ОВ у данной категории больных, показал, что применение иммунотерапии в первой линии ассоциировано с более благоприятным прогнозом по сравнению с таргетной терапией – медиана ОВ при использовании иммунотерапии составила 18 месяцев и 8 месяцев – в случае применения таргетной терапии (p < 0,001) [19].

P. Del Fiore и соавт., проводя ретроспективное когортное исследование, проанализировали данные 127 (2,7%) пациентов с меланомой без ВПО, обращавшихся в два медицинских учреждения Северо-Восточной Италии с 1985 по 2018 г. [21]. При медиане наблюдения 32 месяца трехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 54%, а трехлетняя ОВ – 62%. Наихудшие показатели ОВ и ВБП ассоциированы с более старшим возрастом (р = 0,0001 для ОВ, р = 0,008 для ВБП), четвертой стадией (р < 0,0001 для ОВ, р = 0,0001 для ВБП) и высоким индексом коморбидности Чарлсона (р < 0,0001 для ОВ, р = 0,01 для ВБП). Пациенты с наличием метастазов в лимфатических узлах без ВПО имели более продолжительные показатели ВБП (p = 0,001) и ОВ (p = 0,0008) по сравнению с больными, страдающими (под)кожными формами метастатической меланомы. Медиана размера поражения лимфатических узлов составляла 4 см независимо от стадии по AJCC – третьей или четвертой. Наиболее распространенным вариантом хирургического лечения являлась полная диссекция лимфатических узлов. Показатель ОВ пациентов, перенесших данное вмешательство, ассоциирован с количеством метастатических лимфатических узлов (ОР 1,06 (95% ДИ 1,01–1,11); р = 0,01) без существенной корреляции с числом удаленных лимфатических узлов (ОР 1,00 (95% ДИ 0,96–1,03); р = 0,79). У больных, получавших иммунотерапию, отмечены более высокие показатели выживаемости в отличие от таковых при использовании химио- и таргетной терапии. Согласно результатам данного исследования, типичный портрет пациента с меланомой без ВПО представлен больными мужского пола со средним возрастом 59 лет и наличием метастазов меланомы в лимфатические узлы без ВПО. Исследователи пришли к выводам о том, что полная диссекция лимфатических узлов и иммунотерапия (интерфероны, ИИКТ) были связаны с лучшими показателями выживаемости [21]. Ретроспективный характер данного одноцентрового исследования с длительным периодом включения и наблюдения, по мнению его авторов, связан с рядом существенных ограничений и искажений полученной информации: узкие границы возможности обобщения результатов и доступа к материалам для оценки мутационного статуса, гетерогенность лечения, современные лечебно-диагностические возможности, доступные в настоящее время как на этапе адъювантного лечения, так и в условиях терапии метастатических форм заболевания, могут нивелировать различия между меланомой без ВПО и меланомой с известным первичным очагом [21].

Анализ базы данных PubMed продемонстрировал ограниченное количество исследований по изучению использования ИИКТ при метастазах меланомы без ВПО, в том числе при метастазах меланомы в лимфатические узлы без ВПО [19, 23–25]. Результаты поиска сводились в основном к анализу информации, полученной из конкретных клиник, или к описанию отдельных клинических случаев [7, 19–21, 26, 27]. Пациенты с меланомой без ВПО, получающие иммунотерапию ИИКТ, вероятно, демонстрируют лучшие результаты лечения по сравнению с пациентами с меланомой с известным первичным очагом [23]. В 2019 г. T. Gambichler и соавт. опубликовали предварительные результаты эффективности ИИКТ у пациентов с меланомой без ВПО, продемонстрировав достижение контроля над заболеванием после начала иммунотерапии у 77,8% (7 из 9) пациентов против 40,6% (13 из 32) больных, имевших меланому с известным первичным очагом (р = 0,052) [24].

Описание клинического случая

Пациент 1961 г. р. Дебют заболевания в 60 лет.

Основной диагноз: метастазы меланомы в лимфатические узлы шеи слева без ВПО. Мутации в генах BRAF и С-KIТ не выявлены.

Сопутствующий диагноз: артериальная гипертензия второй стадии третьей степени четвертого риска, НК – 0, ФК – 2, ожирение первой степени.

В феврале 2021 г. обратил внимание на появление опухолевидного образования в области левой половины шеи. Обследован челюстно-лицевым хирургом по месту жительства. Произведена инцизионная биопсия конгломерата лимфатических узлов шеи слева. Гистологическое исследование от 03.04.2021 – фиброзная строма с пигментом темно-коричневого цвета, микроскопическая группа мономорфных клеток эпителиоидной формы. Проведено иммуногистохимическое исследование: экспрессия S100, Melan A, HMB-45, выявлена экспрессия СК АЕ1/АЕ3, CD68 – морфологическая и иммуногистохимическая картина меланомы. Молекулярно-генетическое исследование: мутации в генах BRAF и С-KIТ не выявлены. На момент обращения в Тульский областной клинический онкологический диспансер состояние пациента удовлетворительное, ECOG –1, индекс Карновского – 90. Лабораторные анализы без клинически значимых отклонений. Status localis: в средней и верхней трети шеи слева с переходом на левую околоушную область пальпируется конгломерат фиксированных лимфатических узлов до 7,5 см в наибольшем измерении. Произведен поиск первичного очага – данных за наличие первичного очага не выявлено. При проведении позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), на момент скрининга от 16.04.2021 выявлен конгломерат верхних передних и задних яремных лимфатических узлов (IIa и IIb уровни) размером 48 × 72 × 66 мм (SUV 16,25) (рис. 1). Произведена оценка резектабельности опухолевого процесса: конгломерат метастатических узлов шеи слева фиксирован к бифуркации общей сонной артерии – опухолевый процесс признан нерезектабельным. Учитывая результаты молекулярно-генетического тестирования, ожидаемую продолжительность жизни пациента – более трех месяцев, наличие нерезектабельного опухолевого процесса, принято решение о назначении ИИКТ пролголимаба в стандартной зарегистрированной дозе. С 25.06.2021 начата иммунотерапия пролголимабом. Через две недели зафиксирован выраженный положительный эффект в виде частичного регресса. 09.07.2021 при пальпации определялся относительно смещаемый конгломерат лимфатических узлов в зоне бифуркации общей сонной артерии слева диаметром 40 мм. 09.07.2021 на ультразвуковом исследовании лимфатических узлов шеи визуализированы множественные увеличенные лимфатические узлы с диффузной резко сниженной эхогенностью, с потерей дифференцировки и изменением формы лимфатических узлов: VI уровень – 7 × 6 мм, III уровень – 15 × 10 мм, V уровень – 13 × 11 мм, IIb уровень – 28 × 10 мм, Ib уровень – 15 × 13 мм, одиночные аналогичного вида Iа уровня лимфоузлы справа до 10 × 6 мм. Через три месяца проведено контрольное обследование по ПЭТ/КТ, по результатам которого зафиксировано существенное уменьшение контрольного очага до 15 мм (в 4,8 раза) и снижение SUV до 13,8 (рис. 2). Терапия пролголимабом продолжена. Цикличность лечения прервана один раз по причине острого бронхита в декабре 2021 г., интервал между введениями препарата составил 33 дня. С 25.06.2021 по 15.07.2022 проведено 25 циклов иммунотерапии препаратом пролголимаб в дозе 1 мг/кг в/в один раз в две недели. Реализация частичного ответа продолжается. При пальпаторном исследовании шеи в июле 2022 г. в проекции бифуркации общей сонной артерии определялся плотно-эластичный лимфатический узел до 1,5 см в диаметре. При очередной ПЭТ/КТ 30.03.2022 на шее слева (IIa, IIb) визуализирован лимфатический узел размером 11 мм (SUV 11,0).

При оценке динамики по данным ПЭТ/КТ определены нетаргетные очаги (таблица).

Серьезных нежелательных явлений и отклонений лабораторных параметров во время лечения не отмечалось. В течение года лечения зафиксировано несколько эпизодов изменения массы тела с максимальной прибавкой 17 кг. Указанные изменения обусловлены образом жизни и алиментарными причинами. Лабораторных и клинических данных за наличие эндокринопатий не выявлено. Повторно проведен поиск первичного очага. Данных за наличие первичного очага не выявлено.

Выводы

Данный клинический случай демонстрирует быстрый, глубокий и стойкий частичный ответ на иммунотерапию пролголимабом у пациента с метастазами меланомы в лимфатические узлы шеи без ВПО с отсутствием мутации в гене BRAF V600.

Эффективность применения пролголимаба у пациентов с меланомой без ВПО требует дальнейшего изучения.

Целесообразно создание национальной базы данных больных с меланомой без ВПО, включая их био­образцы, для изучения патогенеза, биологических особенностей опухолевого процесса, разработки оптимального алгоритма диагностики и анализа результатов лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома без выявленного первичного очага, ингибиторы иммунных контрольных точек, пролголимаб, иммунотерапия

1. Lee C.C., Faries M.B., Wanek L.A., Morton D.L. Improved survival for stage IV melanoma from an unknown primary site. J. Clin. Oncol. 2009; 27 (21): 3489–3495.
2. Sutherland C.M., Chmiel J.S., Bieligk S., et al. Patient characteristics, treatment, and outcome of unknown primary melanoma in the United States for the years 1981 and 1987. Am. Surg. 1996; 62 (5): 400–406.
3. Wang B.Y., Lawson W., Robinson R.A., et al. Malignant melanomas of the parotid: comparison of survival for patients with metastases from known vs unknown primary tumor sites. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1999; 125 (6): 635–639.
4. Тarhini A.A., Lee S.J., Tan A.C., et al. Improved prognosis and evidence of enhanced immunogenicity in tumor and circulation of high-risk melanoma patients with unknown primary. J. Immunother. Cancer. 2022; 10 (1): e004310.
5. De Andrade J.P., Wong P., O'Leary M.P., et al. Multidisciplinary care for melanoma of unknown primary: experience in the era of molecular profiling. Ann. Surg. Oncol. 2020; 27 (13): 5240–5247.
6. Rassy E., Boussios S., Chebly A., et al. Comparative genomic characterization of melanoma of known and unknown primary. Clin. Transl. Oncol. 2021; 23 (11): 2302–2308.
7. Doyle C., O'Sullivan B., Watchorn R.E., Eustace K. Melanoma of unknown primary: a case series. Ir. J. Med. Sci. 2022.
8. Scott J.F., Conic R.Z., Thompson C.L., et al. Stage IV melanoma of unknown primary: A population-based study in the United States from 1973 to 2014. J. Am. Acad. Dermatol. 2018; 79 (2): 258–265.e4.
9. Kamposioras K., Pentheroudakis G., Pectasides D., Pavlidis N. Malignant melanoma of unknown primary site. To make the long story short. A systematic review of the literature. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011; 78 (2): 112–126.
10. Scott J.F., Gerstenblith M.R. Melanoma of Unknown Primary // Non cutaneous Melanoma / ed. J.F. Scott, M.R. Gerstenblith. 2018.
11. Dasgupta T., Bowden L., Berg J.W. Malignant melanoma of unknown primary origin. Surg. Gynecol. Obstet. 1963; 117: 341–345.
12. Savoia P., Fava P., Osella-Abate S., et al. Melanoma of unknown primary site: a 33-year experience at the Turin Melanoma Centre. Melanoma Res. 2010; 20 (3): 227–232.
13. Eltawansy S.A., Panasiti R., Hasanien S., et al. Metastatic malignant melanoma of the inguinal lymph node with unknown primary lesion. Case Rep. Med. 2015; 2015: 879460.
14. Gershenwald J.E., Scolyer R.A., Hess K.R., et al. Melanoma staging: evidence‐based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 (6): 472–492.
15. De Waal A.C., Aben K.K., van Rossum M.M., et al. Melanoma of unknown primary origin: a population‐based study in the Netherlands. Eur. J. Cancer. 2013; 49 (3): 676–683.
16. Bae J.M., Choi Y.Y., Kim D.S., et al. Metastatic melanomas of unknown primary show better prognosis than those of known primary: a systematic review and meta‐analysis of observational studies. J. Am. Acad. Dermatol. 2015; 72 (1): 59–70.
17. Prens S.P., van der Ploeg A.P., van Akkooi A.C., et al. Outcome after therapeutic lymph node dissection in patients with unknown primary melanoma site. Ann. Surg. Oncol. 2011; 18 (13): 3586–3592.
18. Van der Ploeg A.P., Haydu L.E., Spillane A.J., et al. Melanoma patients with an unknown primary tumor site have a better outcome than those with a known primary following therapeutic lymph node dissection for macroscopic (clinically palpable) nodal disease. Ann. Surg. Oncol. 2014; 21 (9): 3108–3116.
19. Verver D., van der Veldt A., van Akkooi A., et al. Treatment of melanoma of unknown primary in the era of immunotherapy and targeted therapy: a Dutch population-based study. Int. J. Cancer. 2020; 146 (1): 26–34.
20. Verver D., Grünhagen D.J., van Akkooi A.C.J., et al. Clinical outcome of patients with metastatic melanoma of unknown primary in the era of novel therapy. Cancer Immunol. Immunother. 2021; 70 (11): 3123–3135.
21. Del Fiore P., Rastrelli M., Dall'Olmo L., et al. Melanoma of unknown primary: evaluation of the characteristics, treatment strategies, prognostic factors in a monocentric retrospective study. Front. Oncol. 2021; 11: 627527.
22. Beasley G.M. Melanomas of unknown primary may have a distinct molecular classification to explain differences in patient outcomes. Ann. Surg. Oncol. 2020; 27 (13): 4870–4871.
23. Boussios S., Rassy E., Samartzis E., et al. Melanoma of unknown primary: new perspectives for an old story. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021; 158: 103208.
24. Gambichler T., Chatzipantazi M., Schröter U., et al. Patients with melanoma of unknown primary show better outcome under immune checkpoint inhibitor therapy than patients with known primary: preliminary results. Oncoimmunology. 2019; 8 (12): e1677139.
25. Utter K., Goldman C., Weiss S.A., et al. Treatment outcomes for metastatic melanoma of unknown primary in the new era: a single-institution study and review of the literature. Oncology. 2017; 93 (4): 249–258.
26. Mei J., Wang H., Fan H., et al. Case report: successful immunotherapy improved the prognosis of the unfavorable subset of cancer of unknown primary. Front. Immunol. 2022; 13: 900119.
27. Rieth J.M., Bowen R.C., Milhem M.M., et al. Presumed melanoma of unknown primary origin metastatic to the choroid mimics primary uveal melanoma. Case Rep. Ophthalmol. 2021; 12 (3): 987–993.
Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Melanoma of Unknown Primary: Description of the Clinical Case

Е.V. Каrabina

Tula Regional Clinical Oncological Dispensary

Contact person: Еlena V. Каrabina,
kev-251@yandex.ru 

This article is devoted to the review of information on the use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of melanoma of unknown primary and the presentation of a clinical case demonstrating a rapid and deep response to prolgolimab in a patient with melanoma unknown primary with metastases in the neck lymph nodes and without mutation in the BRAF V600 gene.