Инсулин гларгин 300 ЕД/мл: новые возможности в управлении вариабельностью гликемии у больных сахарным диабетом

Таблица 1. Основные факторы, влияющие на ВГ у больных СД

Таблица 2. Факторы, влияющие на абсорбцию инсулина из места введения

Рис. 1. Фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулинов гларгин 100 ЕД /мл и гларгин 300 ЕД/мл

Рис. 2. Профили СИГ инсулинов гларгин 300 ЕД/мл (0,4 ЕД/кг/сут) и деглудек 100 ЕД/мл (0,4 ЕД/кг/сут)

Рис. 3. Средний профиль концентрации глюкозы при введении инсулинов гларгин 100 ЕД /мл и гларгин 300 ЕД/мл у больных СД 1 типа

Рис. 4. Частота ночной подтвержденной или тяжелой гипогликемии на фоне лечения инсулинами гларгин 100 ЕД /мл и гларгин 300 ЕД/мл у больных СД 2 типа в EDITION-1 и EDITION-2

C 1980-х гг. основным критерием эффективности лечения сахарного диабета (СД) считался уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), который дает представление о среднем (интегральном) уровне глюкозы за последние два-три месяца. Однако накапливались данные о том, что развитие осложнений СД обусловлено не только средним уровнем глюкозы, но и степенью изменения ее концентрации в крови, то есть вариабельностью гликемии (ВГ).

Вариабельность гликемии в норме и при сахарном диабете

В настоящее время выделяют два основных вида ВГ:

• в течение суток (флюктуация гликемии);
• межсуточная, или изо дня в день (воспроизодимость).

Суточные колебания уровня глюкозы обусловлены:

• поступлением глюкозы в кровь из желудочно-кишечного тракта после еды и последующей утилизацией глюкозы в тканях под влиянием инсулина (постпрандиальные колебания);
• физической нагрузкой;
• циркадным ритмом секреции гормонов и чувствительности к инсулину.

Межсуточные колебания гликемии менее заметны. Они могут возникать под действием цикличных эндогенных факторов (например, фазных изменений секреции половых гормонов во время менструального цикла), в результате изменения характера питания и физической активности в течение длительного периода, стресса и т.д.

У лиц с нормальной толерантностью к глюкозе ее колебания в интерстициальной жидкости, как правило, составляют 3,3–9,3 ммоль/л. До 80% значений, полученных при непрерывном мониторинге глюкозы (НМГ), находятся в диапазоне 3,3–5,5 ммоль/л, около 20% – 5,6–7,8 ммоль/л, на более высокие показатели приходится около 1% значений [1]. По другим источникам, у здоровых лиц средняя длительность колебаний с уровнем глюкозы > 7,8, > 8,9  и > 10 ммоль/л в течение суток составляет 13% (3%, 23%), 1% (0%, 6%) и 0% (0%, 1%) соответственно (данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей) [2].

Нарушение секреции и/или действия инсулина приводит к возрастанию не только среднего уровня глюкозы в крови, но и периода и амплитуды ее постпрандиальных колебаний. Увеличение ВГ отмечается уже на доклинических этапах СД 1 и 2 типа.

С началом сахароснижающей терапии появляется риск выхода кривой гликемии в гипогликемический диапазон.

Сложные гормонально-метаболические нарушения и осложнения, развивающиеся по мере прогрессирования СД, оказывают дополнительные, подчас разнонаправленные эффекты на динамику гликемии. Большое влияние на ВГ также оказывают характер питания, физическая активность и степень вовлеченности пациента в управление заболеванием (табл. 1) [3].

Клиническое значение

Роль ВГ как предиктора сосудистых осложнений продемонстрирована при проведении субанализа данных многоцентрового проспективного исследования ADVANCE [4]. В исследовании установлена линейная связь вариабельности HbA1c и гликемии натощак с комбинацией микро- и макрососудистых осложнений (р = 0,01 и р = 0,001 соответственно), макрососудистыми осложнениями (р = 0,02 и р = 0,001 соответственно) и смертностью от всех причин (р = 0,001 и р = 0,005 соответственно) у больных СД 2 типа.

Доказательства связи между крупноволновой ВГ (уровень HbA1c) и риском осложнений получены в когорте больных СД 1 типа в исследовании DCCT. В работе анализировалась вариабельность значений HbA1c (стандартное отклонение (СО)) после стабилизации гликемии в течение шести месяцев. Длительность исследования составила девять лет. Использование показателя вариабельности HbA1c в дополнение к среднему уровню HbA1c позволило дать более точный прогноз в отношении развития микрососудистых осложнений. В частности, увеличение вариабельности HbA1c на 1% ассоциировалось с повышением риска развития ретинопатии в 2,3 раза [5].

В исследовании FinnDiane установлено, что вариабельность НbA1c влияет на риск прогрессирования нефропатии (отношение шансов (ОШ) 1,92) независимо от среднего уровня НbA1c и традиционных факторов риска [6]. Суммарная частота лазерной коагуляции сетчатки в течение пяти лет составила 19% при вариабельности HbA1c в пределах верхнего квартиля и 10% – в пределах нижнего квартиля (ОШ 1,6). Среди не получавших лазерного лечения риск развития пролиферативной диабетической ретинопатии был наибольшим у тех, кто имел вариабельность HbA1c в пределах верхнего квартиля (ОШ 1,7) [7]. Ассоциация величины СО HbA1c с сердечно-сосудистыми осложнениями сохраняла значимость после учета среднего уровня НbA1c и традиционных факторов риска [6].

В исследовании Verona Diabetes Study оценивалась связь ВГ натощак и смерти больных СД 2 типа за десятилетний период. Вариабельность (но не уровень) гликемии натощак независимо от других факторов риска оказалась связана со смертностью от сердечно-сосудистых причин (р = 0,007). Таковая при наибольших значениях вариабельности (верхняя треть диапазона) была в 2,4 раза выше, чем при наименьших [8].

Анализ данных Hong Kong Diabetes Registry выявил влияние вариабельности HbA1c на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа. За время наблюдения (медиана – 7,2 года) макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, ишемический инсульт, макроангиопатия нижних конечностей) развились у 10% больных. Эти пациенты имели более высокие средний уровень и вариабельность HbA1c (p < 0,001) [9].

По обобщенным данным, ВГ ассоциируется с толщиной комплекса «интима – медиа» сонных артерий, коронарным атеросклерозом, содержанием липидов и фиброзированием бляшек в коронарных артериях, гипертрофией левого желудочка, риском сердечно-сосудистых катастроф в течение года после инфаркта миокарда и тяжелых желудочковых аритмий [3].

Продолжается изучение взаимосвязи между ВГ и гипогликемией. Показано, что эпизоды гипогликемии у больных СД чаще возникают в периоды повышенной ВГ [10]. По нашим данным, показатели ВГ, рассчитанные по результатам НМГ за предшествующий день, могут рассматриваться как перспективные предикторы ночной гипогликемии [11]. Перенесенная накануне гипогликемия и высокая ВГ сопряжены со снижением симпатического ответа на последующую гипогликемию [12]. Это позволяет объяснить формирование порочного круга повторяющейся гипогликемии у ряда больных СД.

Таким образом, высокая ВГ у пациентов с СД является самостоятельным фактором риска сосудистых осложнений и гипогликемии.

Вариабельность гликемии и инсулинотерапия

Пациенты с СД, получающие инсулин, как правило, имеют наиболее высокую ВГ. Разработка новых препаратов инсулина с оптимизированными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами поможет решить задачу уменьшения ВГ.

Важнейшим достижением диабетологии стало появление пролонгированных аналогов инсулина, в частности гларгина, детемира. Общим трендом в совершенствовании характеристик пролонгированных аналогов инсулина является увеличение продолжительности действия и сглаживание фармакокинетического профиля для достижения более равномерного сахароснижающего эффекта на протяжении суток и уменьшения риска гипогликемии.

Результатом разработок в этом направлении стало появление новых аналогов базального инсулина, препаратов деглудек и гларгин 300 ЕД/мл.

Известно, что метаболические эффекты, индуцированные одной и той же дозой инсулина, существенно различаются не только у разных, но даже у одного и то же больного в разные дни. Это обозначается как межиндивидуальная и интраиндивидуальная вариабельность действия. Разница эффектов может быть обусловлена особенностями скорости абсорбции и метаболизма инсулина (фармакокинетический аспект вариабельности), а также различием его действия на чувствительные клетки (фармакодинамический аспект). Факторы, влияющие на абсорбцию инсулина, представлены в табл. 2 [3].

Клэмп-исследования признаны классическим методом оценки вариабельности действия инсулинов. О фармакокинетической вариабельности инсулина судят по его концентрации в плазме крови, о фармакодинамической – по количеству введенной глюкозы для поддержания ее зафиксированного уровня. Показано, что высокая вариабельность кинетики и действия инсулина затрудняет подбор дозы и повышает риск гипогликемии [13].

Инсулин гларгин

Гларгин – первый и наиболее изученный длительно действующий аналог базального инсулина. Установлено, что интраиндивидуальная вариабельность суточного профиля гларгина значительно меньше, чем НПХ-инсулина.

Более плавный фармакокинетический профиль гларгина способствует снижению ВГ и риска гипогликемии [13]. Показатели ночной ВГ, в том числе высокочувствительный индекс риска гипогликемии (Low Blood Glucose Index – LBGI), у пациентов с СД 2 типа, получавших гларгин, был существенно ниже, чем у больных на терапии НПХ-инсулином [14]. В многоцентровом исследовании, включавшем больных СД 2 типа с HbA1c от 4,5 до 8,0%, оценивалось влияние перевода с НПХ-инсулина на инсулин гларгин на показатели ВГ, рассчитанные по результатам НМГ. После перевода на гларгин наблюдалось значительное увеличение площади под кривой (Area Under the Curve – AUC) гликемии, ограниченной нормальными значениями, уменьшение AUC в зоне гипергликемии, а также снижение суточных колебаний уровня глюкозы [15]. В пятилетнем исследовании с участием больных СД 2 типа суммарное количество симптоматических дневных и тяжелых гипогликемий на фоне терапии гларгином было достоверно ниже, чем на фоне терапии НПХ-инсулином (относительный риск (ОР) 0,74 и 0,64 соответственно, р < 0,05) [16].

Инсулин гларгин 300 ЕД/мл: фармакокинетические и фармакодинамические характеристики

Создание инсулина гларгин с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео®) стало следующим шагом в направлении физиологичной инсулинотерапии. Гларгин 300 ЕД/мл, так же как гларгин 100 ЕД/мл, биотрансформируется с образованием активных метаболитов M1 и M2. Метаболиты сохраняют свойственную гларгину активность, а их митогенный эффект не превышает таковой человеческого инсулина [13].

Сахароснижающая активность инсулина гларгин 300 ЕД/мл остается стабильной на протяжении шести- и 12-часовых интервалов в течение суток после введения. Препарат продемонстрировал низкую вариабельность показателей фармакокинетики в разные дни у одних и тех же больных (коэффициент вариации для AUC концентрации составил 17,4%) [17].

Вследствие более компактного распределения в подкожном депо гларгин 300 ЕД/мл обладает более стабильными и продолжительными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл (рис. 1). Гларгин 300 ЕД/мл в отличие от гларгина 100 ЕД/мл после введения в одинаковых дозах в условиях клэмпа демонстрирует более ровное и пролонгированное распределение концентрации в течение суток. У гларгина 300 ЕД/мл период полувыведения в среднем на 5,5  часа больше, чем у гларгина 100 ЕД/мл (в среднем 19,0 и 13,5 часа соответственно). Кроме того, гларгин 300 ЕД/мл обеспечивает нахождение в целевом диапазоне уровня глюкозы в последние четыре часа интервала дозирования больший процент времени [18].

T. Bailey и соавт. сравнили фармакокинетические и фармакодинамические характеристики инсулинов гларгин 300 ЕД/мл и деглудек 100 ЕД/мл у больных СД 1 типа. Внутрисуточная вариабельность фармакодинамического эффекта (скорости инфузии глюкозы в условиях эугликемического клэмпа) оказалась ниже при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл в суточной дозе 0,4 ЕД/кг (р = 0,047). Фармакодинамические параметры двух инсулинов при введении в суточной дозе 0,6 ЕД/кг достоверно не различались. Длительность действия обоих инсулинов достигала 30 часов [19] (рис. 2).

Клинические преимущества

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики гларгина 300 ЕД/мл дают основание предполагать наличие преимуществ в отношении ВГ и частоты гипогликемий.

В рандомизированном клиническом исследовании фазы III сравнивалось влияние гларгинов 300 и 100  ЕД/мл на ВГ у больных СД 1 типа [20]. Пациенты получали препараты в течение 16 недель с перекрестом относительно времени введения препарата. В ходе исследования дважды проводился НМГ, продолжительность – две недели. Длительность нахождения кривой концентрации глюкозы в пределах целевого диапазона (4,4–7,8 ммоль/л) на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл и гларгином 100 ЕД/мл не различалась. По данным НМГ, процент времени нахождения в целевом диапазоне у пациентов, получавших гларгин 300 ЕД/мл, и больных, применявших гларгин 100 ЕД/мл, был сопоставим, однако у первых отмечен меньший процент времени нахождения в диапазоне значений менее 4,4 ммоль/л в условиях гипогликемии, а также гипергликемии более 22 ммоль/л. Подтвержденные (≤ 3,9 ммоль/л, < 3,0 ммоль/л) или тяжелые гипогликемии в ночные часы наблюдались реже при лечении гларгином 300 ЕД/мл. При этом средние изменения значений глюкозы натощак и HbA1c к 16-й неделе от исходного уровня в обеих группах были практически одинаковыми. Общая, суточная и межсуточная ВГ оказались ниже на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл. Необходимо также отметить, что профиль гликемии при применении Туджео® был ровнее независимо от времени введения (утром или вечером), в то время как гликемическая кривая при применении Лантуса оказалась более ровной при введении препарата в вечерние часы (рис. 3) [20].

Эффективность и частота эпизодов гипогликемии у больных СД 1 и 2 типов на фоне применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл оценивались в программе клинических исследований EDITION.

Титрация дозы инсулина проводилась до достижения целевого уровня глюкозы плазмы натощак (4,4–5,6 ммоль/л) по данным самоконтроля. При оценке эффективности главной вторичной точкой была доля участников, перенесших хотя бы один эпизод подтвержденной (≤ 3,9 ммоль/л) или ночной (00:00–05:59) тяжелой гипогликемии с девятой недели по шестой месяц наблюдения. Дополнительной вторичной точкой стало количество эпизодов гипогликемии в расчете на одного пациента в год.

В исследовании EDITION-4 сравнивался риск гипогликемии у больных СД 1 типа на фоне лечения гларгином 300 ЕД/мл и гларгином 100 ЕД/мл [21, 22]. Уменьшение частоты эпизодов ночной гипогликемии в группе гларгина 300 ЕД/мл было зафиксировано в первые восемь недель терапии (ОР 0,82 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,70–0,96). К концу исследования (через 12 месяцев) суточная доза препарата у получавших гларгин 300 ЕД/мл была несколько выше (0,47 по сравнению с 0,40 ЕД/кг). Несмотря на это, различия в частоте гипогликемий между группами отсутствовали.

В исследованиях EDITION-1 и -2 зафиксировано меньшее количество пациентов, перенесших как минимум один эпизод подтвержденной или тяжелой ночной гипогликемии, на фоне лечения гларгином 300 ЕД/мл в режиме базис-болюсной инсулинотерапии (EDITION-1) или базальной инсулинотерапии (EDITION-2) – на 21 и 23% соответственно (р = 0,0045 и р = 0,038) [23, 24]. Частота ночной подтвержденной или тяжелой гипогликемии за весь период наблюдения в EDITION-1 была ниже на 25% (OP 0,75 (95% ДИ 0,58–0,95)), в EDITION-2 – на 48% (OP 0,52 (95% ДИ 0,35–0,77)) (рис. 4). Частота подтвержденной или тяжелой гипогликемии в любое время суток при введении гларгина 300 ЕД/мл была несколько ниже в EDITION-2 (ОР 0,77 (95% ДИ 0,63–0,96)) и не различалась в EDITION-1 (ОР 0,95 (95% ДИ 0,8–1,13)). При этом уменьшение риска ночной гипогликемии в EDITION-1 и -2 произошло несмотря на то, что суточная доза инсулина к концу исследований оказалась в среднем на 10% больше у больных, получавших гларгин 300 ЕД/мл, чем у применявших гларгин 100 ЕД/мл.

В программе клинических исследований EDITION продемонстрирована возможность адаптации времени введения гларгина 300 ЕД/мл с учетом особенностей образа жизни пациента. У 13,9% участников EDITION-1 и 18,7% – EDITION-2 интервалы между инъекциями выходили за рамки трехчасового отклонения от среднего 24-часового интервала (гибкая схема дозирования). Частота эпизодов подтвержденной или тяжелой гипогликемии в любое время суток и ночью была аналогичной при фиксированной и гибкой схемах дозирования.

Таким образом, применение гларгина 300 ЕД/мл позволяет адаптировать время введения.

В исследовании EDITION-3 сравнивались эффективность и безопасность гларгина 300 ЕД/мл и гларгина 100 ЕД/мл у больных СД 2 типа, ранее не получавших инсулинотерапии [25]. При сопоставимом снижении уровня HbA1c в течение 12 месяцев в группе гларгина 300 ЕД/мл зафиксирована меньшая доля больных, перенесших как минимум один эпизод подтвержденной (≤ 3 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии в любое время суток (ОР 0,66 (95% ДИ 0,50–0,88)).

Заключение

Появление инсулина гларгин 300 ЕД/мл (Туджео®) открывает новые возможности в управлении гликемией при СД. Благодаря ровному и пролонгированному распределению концентрации обеспечивается равномерное сахароснижающее действие препарата и, как следствие, снижение ВГ и риска развития гипогликемии.