Как повысить приверженность лечению и улучшить контроль при бронхиальной астме, или Невозможное возможно

Рис. 1. Алгоритм ведения пациента с неконтролируемой БА

Рис. 2. Зависимость приверженности от кратности приема препарата

Рис. 3. Предпочтительная частота приема лекарственных препаратов для контроля симптомов БА и ХОБЛ

Рис. 4. Улучшение контроля астмы на фоне применения ВИ/ФФ (Релвар Эллипта)

Как известно, длительные цели терапии бронхиальной астмы (БА) заключаются в достижении контроля симптомов и поддержании нормального уровня активности пациента, а также в минимизации риска обострений, развития фиксированной обструкции бронхов и побочных эффектов лекарственных препаратов [1, 2].

Результаты международных исследований свидетельствуют, что за последние 15–20 лет доля пациентов с контролируемым течением БА существенно возросла: с 5% в 1999 г. [3] до 55% в 2014 г. [4]. Значительный рост доли больных с контролируемой БА отмечается и в нашей стране. Согласно данным исследования с участием 1000 взрослых больных БА из 12 городов России, у 58% пациентов отмечается контролируемая или частично контролируемая БА по критериям GINA [5]. Вместе с тем сохраняется высокая доля больных с неконтролируемым течением БА, а значит, с высоким риском развития обострений, госпитализаций и низким качеством жизни.

Приверженность лечению пациентов с астмой

Среди основных причин отсутствия контроля БА прежде всего  необходимо выделить недостаточную приверженность назначенному лечению, неправильную технику ингаляции и эффективность молекул. Эти причины должны быть рассмотрены в первую очередь у пациента с неконтролируемыми симптомами БА (рис. 1) [2]. Термин «приверженность», часто используемый наравне с термином «комплаенс», в медицине означает степень, с которой пациент следует предписанному лечению. Приверженность включает три специфических компонента:

• принятие рекомендаций (пациент согласен принимать лекарственные средства/следовать рекомендациям);
• соблюдение назначений (пациент применяет лечение, как предписано врачом);
• постоянство (степень, с которой пациент следует назначенному лечению в течение длительного периода времени).

Приверженный лечению пациент вовремя и правильно принимает препарат, в полной назначенной дозе, соблюдает рекомендуемый образ жизни и диету, сохраняет психологическое равновесие и веру в успех терапии. Неприверженный пациент нарушает предписанный режим лечения, в большинстве случаев не осознавая возможные последствия. В клинических исследованиях приверженность часто рассматривают как дихотомическую переменную с порогом 60 или 80% предписанных доз. На практике это непрерывный процесс, имеющий разные формы и степень проявления. Не существует формального консенсуса относительно порога, который определяет плохую или хорошую приверженность: обычно он варьируется от < 70 до < 100% предписанных доз. Вместе с тем в большинстве исследований последних лет по оценке оптимального уровня приверженности при БА установлен уровень 80–100% назначенных доз [5, 6]. При БА оценивают приверженность длительной контролирующей терапии, то есть применению ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), антилейкотриеновым препаратам (АЛП), комбинации ИГКС + бета-2-агонисты длительного действия (ДДБА) или ИГКС + АЛП, при легкой/среднетяжелой контролируемой атопической БА – использованию аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Плохая приверженность при БА означает недостаточное применение базисных препаратов и, напротив, избыточное использование скоропомощных препаратов – короткодействующих бета-2-агонистов (КДБА) [7].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что около половины пациентов с БА, как взрослых, так и детей, имеют низкую приверженность назначенной терапии для контроля симптомов БА, что напрямую связано с увеличением частоты обострений и госпитализаций, назначением пероральных ГКС, незапланированных визитов к врачу по поводу БА, снижением качества жизни. Многие пациенты даже не начинают применять контролирующие БА препараты после их назначения врачом [8, 9] или приходят за рецептом только один раз после первоначального назначения [10, 11] либо преждевременно прекращают прием контролирующих лекарственных препаратов, несмотря на риск обострения [12].

При электронном мониторинге применения лекарственных средств показатели приверженности составляют менее 70% предписанных доз. В ряде исследований этот показатель был еще ниже: около 60% во взрослой популяции[13], около 50% – в педиатрической [14], 33–41% – среди подростков [15].

Как показали результаты евро­пейского online-исследования, всего 48% пациентов с БА принимают контролирующие препараты каждый день, 27% принимают их не каждый день, а 18% – только при возникновении симптомов [4].

Низкую приверженность терапии препаратом, назначенным для контроля симптомов БА, респонденты объясняют отсутствием необходимости в его приеме (50% случаев) или забывчивостью (18%). Интересно, что даже после госпитализации по поводу обострения БА приверженность контролирующим противоастматическим препаратам и пероральным ГКС снижается вдвое к седьмому дню после выписки [16].

Выделяют следующие виды не­при­верженности:

• непреднамеренную (забывчивость, стоимость, непонимание);
• преднамеренную (предубеждение, боязнь побочных эффектов, культурные вопросы, стоимость).

К факторам, снижающим приверженность пациентов лечению БА, относят сложный режим дозирования, побочные действия и отсроченный эффект лекарственных средств, их стоимость, наличие сопутствующих заболеваний и возраст.

Крайне важно выявить пациента с низкой приверженностью, поскольку плохая приверженность контролирующей терапии – фактор риска развития обострений БА. Как выявить пациентов с низкой приверженностью? Эксперты GINA рекомендуют:

• правильно формулировать вопрос (например: когда вы чаще забываете принять препарат – утром или вечером? как часто вы принимаете препарат – три дня в неделю, чаще или реже?);
• проверять дату назначения, срок годности, счетчик доз;
• спрашивать мнение пациента о назначенном препарате и возможных опасениях.

В ряде  исследований изучали вмешательства, направленные на повышение приверженности пациентов лечению. Кохрейновский обзор рандомизированных исследований эффективности различных методов, повышающих приверженность пациентов терапии при разных хронических заболеваниях, включал в том числе 13 клинических исследований по БА [17]. Исследователи анализировали различные виды вмешательств:

• образовательные программы для па­ци­ентов, семей пациентов и врачей;
• психотерапевтические методики;
• программы с участием медицин­ских сестер, фармацевтов;
• использование интернет-техно­логий;
• различные виды напоминаний (телефонным звонком, SMS);
• изменение режима лечения и др.

Авторы обзора пришли к заключению, что повысить приверженность при коротком курсе лечения можно с помощью большинства простых вмешательств, тогда как повысить приверженность лечению хронических заболеваний даже с помощью сложных комплексных методов достаточно сложно. В частности, только в шести из 13 клинических исследований с участием больных БА показано улучшение приверженности, которое было умеренным и продолжалось короткий период. Важный вывод: простой режим терапии может иногда повышать приверженность и исходы лечения как при длительном, так и при коротком курсе терапии. Уменьшение кратности применения препаратов в течение дня с четырех до двух или одного раза приводит к увеличению приверженности (рис. 2) [18]. Исследования сравнительной приверженности больных при однократном режиме дозирования препаратов для длительного контроля (ИГКС, ИГКС/ДДБА, АЛП) и по крайней мере двукратном свидетельствуют в пользу первого [18–21].

Таким образом, прогнозировать плохую приверженность сложно, поскольку типичного неприверженного пациента не существует и низкая приверженность обычно обусловлена множеством факторов, в частности характеристиками пациента и внешними факторами, не связанными с больным [22].

Оптимальные методы выявления низкой приверженности лечению – наблюдение за больным, оценка контроля БА, правильно сформулированные вопросы о применении препарата базисной терапии БА и проверка даты назначения, срока годности, счетчика доз. Информирование и обучение пациента, партнерские отношения с больным в вопросе лечения БА, а также простой режим терапии, предусматривающий однократный прием препарата для контроля симптомов БА (один раз в день), или режим единого ингалятора – залог оптимальной приверженности лечению БА.

Следует отметить, что большинство пациентов с БА и ХОБЛ предпочитают однократный прием препаратов в течение суток. На рисунке 3 представлены результаты интернет-опроса японских пациентов с БА и ХОБЛ о предпочтительной частоте приема препаратов для контроля заболеваний [23].

Вилантерол/флутиказона фуроат – единственная комбинация для однократного применения в день

Абсолютное большинство комбинированных препаратов (ИГКС/ДДБА) рекомендуют применять для контроля симптомов дважды в день. Тем не менее появление ультрадлительных бета-2-агонистов, а также молекул ИГКС, эффективных на протяжении 24  часов, в частности флутиказона фуроата (ФФ), позволило создать уникальный комбинированный препарат для однократного применения в день – вилантерол/флутиказона фуроат (Релвар Эллипта). По сравнению с флутиказона пропионатом ФФ имеет более длительную продолжительность действия, большую аффинность к рецептору и более эффективен в клетках дыхательных путей, что позволяет использовать его один раз в день для контроля астмы [24, 25]. Вилантерола трифенатат (ВИ) – бета-2-агонист пролонгированного действия, применяемый один раз в день. По сравнению с салметеролом вилантерол обладает более быстрым началом и большей продолжительностью действия с гораздо более высокой селективностью в отношении бета-2-рецепторов [26]. Упрощая режим дозирования для пациента, ВИ/ФФ способен повысить приверженность лечению и тем самым более качественно контролировать симптомы астмы [27]. Препарат ВИ/ФФ (Релвар) в уникальном устройстве доставки Эллипта – первая и единственная фиксированная комбинация ИГКС и ДДБА с 24-часовой эффективностью при однократном применении. Причем разницы в отношении функции легких больных БА при утреннем или вечернем приеме препарата не установлено [28].

Клинические исследования препарата ВИ/ФФ демонстрируют его значимо более высокую эффективность по сравнению с монотерапией ИГКС (флутиказона фуроат), применяемыми в эквипотентных дозах, в отношении функции легких, снижения частоты обострений и улучшения качества жизни [29, 30]. Бронхопротективный эффект на фоне аллергенной провокации специфичным для каждого пациента аллергеном (клещ домашней пыли, шерсть/перхоть кошки, пыльца березы и трав) при использовании ВИ/ФФ выше, чем при применении монокомпонентов [31].

Рандомизированные клинические исследования эффективности и безопасности однократно применяемой комбинации ВИ/ФФ и двукратных комбинаций ИГКС/ДДБА, в частности комбинации салметерола/флутиказона пропионата, для терапии пациентов с БА продемонстрировали схожую эффективность в отношении влияния на функцию легких при меньшей кратности приема в течение суток [32].

Метаанализ исследований сравнительной эффективности ВИ/ФФ показал его преимущество перед монотерапией ФФ или флутиказона пропионатом в отношении улучшения функции легких, снижения частоты обострений, бессимптомных дней, повышения качества жизни, а также сравнимую эффективность и безопасность с двукратным применением салметерола/флутиказона пропионата [33].

Солфордское исследование легких в области БА (Salford Lung Study – SLS-Asthma) стало первым проспективным рандомизированным контролируемым клиническим исследованием III фазы с открытым дизайном, которое проводилось в течение 12 месяцев в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике [34]. Результаты этого исследования были получены на популяции пациентов с БА, наиболее полно представляющей повседневную клиническую практику в связи с минимальными критериями исключения и возможностью сбора информации с помощью электронной медицинской карты в условиях обычной клинической практики, и помогли достоверно оценить потенциал комбинации ВИ/ФФ, применяемой один раз в день. Исследователи сравнивали эффективность в достижении контроля и безопасность препарата Релвар Эллипта и стандартной поддерживающей терапии БА. Всего в исследовании участвовало 4233 пациента с БА, находившихся под наблюдением в амбулаториях города Солфорд (округ Южный Манчестер) [34]. В крупной разнородной популяции больных БА лечение комбинацией ВИ/ФФ (22/92 или 22/184 мкг один раз в день) в порошковом ингаляторе Эллипта обеспечивало лучший контроль заболевания, чем применение других ИГКС или комбинации ИГКС + ДДБА, назначаемой и изменяемой по усмотрению врача [34]. В группе терапии ВИ/ФФ пациентов, достигших или улучшивших контроль БА, было больше, чем в группе терапии другими комбинированными препаратами или монотерапии ИГКС. При этом шансы достичь контроля на терапии ВИ/ФФ были практически в два раза выше. Уровень контроля астмы в группе ВИ/ФФ стабильно поддерживался на протяжении 12 месяцев [34].

Кроме того, аналогичные результаты получены при изолированном сравнении группы ВИ/ФФ с группой других ИГКС/ДДБА. Так, доля больных, которые достигли или улучшили контроль БА, согласно результатам АСТ-теста, составила 70% в группе ВИ/ФФ и 56% в группе других ИГКС + ДДБА (рис. 4). У большинства пациентов контроль БА улучшился в ранние сроки. Наиболее выраженные изменения отмечались до 12-й недели, впоследствии динамика стабилизировалась [35].

Терапия ВИ/ФФ стабильно улучшала качество жизни и рабочую продуктивность у больных БА по сравнению с терапией ИГКС или другими ИГКС + ДДБА. Так, среднее изменение общей суммы баллов стандартизованного опросника для оценки качества жизни больных БА AQLQ также были выше в группе ВИ/ФФ. При этом клинически значимый ответ на лечение (> 0,5) на 52-й неделе отмечался у 55% больных в группе ВИ/ФФ и у 43% в группе терапии ИГКС или других ИГКС + ДДБА (р < 0,001) [35].

Примечательно, что в исследовании не получено каких-либо новых предупреждений по безопасности. Исследование проводилось в повседневной клинической практике с минимальным вмешательством в жизнь пациентов, но все основные серьезные нежелательные явления учитывались и оказались сопоставимы по частоте в обеих группах лечения. Общая частота развития пневмоний была низкой. Анализ получаемого лечения в момент развития этого нежелательного явления показал, что в 21 случае пневмония развивалась при приеме ВИ/ФФ и в 21 случае – при приеме других ИГКС или ИГКС + ДДБА. Следовательно, ВИ/ФФ помимо эффективности обладает хорошим профилем безопасности.

Таким образом, улучшение симптомов БА по всем показателям АСТ-теста со значительным перевесом наблюдалось в группе ВИ/ФФ (Релвар Эллипта): 70% пациентов в группе ВИ/ФФ и 56% – в группе других ИГКС + ДДБА. Можно предположить несколько составляющих успеха терапии ВИ/ФФ: повышение приверженности вследствие однократного применения препарата, удобство устройства доставки, а также эффективность молекул, входящих в его состав.

Заключение

Современные цели терапии БА заключаются в достижении и поддержании контроля симптомов и профилактики обострений заболевания. Несмотря на широкий выбор препаратов для длительного контроля БА, по крайней мере у половины пациентов наблюдаются неконтролируемое течение астмы и высокий риск обострения. Среди факторов, препятствующих достижению контроля БА, выделяют:

• клинические (сопутствующие заболевания, постоянный контакт с аллергеном, генетические: полиморфизм генов бета-2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-лейкотриенов и др.);
• факторы, зависящие от пациента (приверженность контролирующей терапии, правильная техника ингаляции, отказ от вредных привычек);
• факторы, зависящие от врача (правильный диагноз, адекватная оценка контроля и адекватная терапия БА).

Одной из ведущих причин недостижения контроля и повышенного риска обострения БА является низкая приверженность базисной контролирующей терапии. Около половины пациентов с БА, как взрослых, так и детей, имеют низкую приверженность назначенной противоастматической терапии. Информирование и обучение пациента, партнерские отношения с больным в вопросе лечения БА, а также простой режим терапии, позволяющий применять препараты для контроля симптомов БА один раз в день, – залог оптимальной приверженности лечению БА.

Среди комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА существует единственная фиксированная комбинация ВИ/ФФ с 24-часовой эффективностью при однократном применении. Причем разницы в отношении функции легких больных БА при утреннем или вечернем приеме препарата не установлено, что означает свободу и удобство выбора применения препарата в зависимости от предпочтений пациента.

В Солфордском исследовании, проведенном в условиях реальной клинической практики, улучшение контроля БА со значительным перевесом наблюдалось у пациентов, получавших ВИ/ФФ (Релвар Эллипта), – 70%. При использовании других ИГКС + ДДБА этот показатель составил 56%. Кроме того, ВИ/ФФ улучшал качество жизни и рабочую продуктивность в большей степени, чем терапия ИГКС или другими ИГКС + ДДБА. Это скорее всего обусловлено более высокой приверженностью терапии и удобством применения препарата Релвар Эллипта.