Клиническое значение эффективности и безопасности применения утеротоников для профилактики акушерских кровотечений у беременных группы высокого риска

Таблица 1. Частота и объем послеродовых кровотечений в зависимости от использованного метода профилактики послеродовых кровотечений

Таблица 2. Частота проведения процедур гравитационной хирургии крови в зависимости от использованного метода профилактики послеродовых кровотечений

Таблица 3. Частота развития побочных явлений на фоне активной профилактики послеродовых кровотечений

Рис. 1. Доля пациенток, у которых не развилось кровотечение, в зависимости от использованного метода профилактики послеродовых кровотечений

Рис. 2. Частота перевода пациенток на «большую» операцию в зависимости от использованного метода профилактики послеродовых кровотечений

Введение

Одной из наиболее часто выполняемых операций в современном акушерстве является кесарево сечение (КС). Частота его проведения варьируется в широких пределах [1, 2]. По данным зарубежных исследователей, в большинстве городов США и Европы почти каждый четвертый ребенок появляется на свет с помощью этой операции. Последние десятилетия наблюдается неуклонный рост частоты применения оперативного родоразрешения. В ряде стран (Турция, Китай, Индия, Вьетнам, Таиланд, Южная Корея) КС выполняется почти в половине случаев по отношению к общему количеству родов. Частота проведения этого вмешательства достигает 34–46% [3, 4]. В нашей стране данный показатель составляет от 24 до 67,0% и зависит от уровня оказания медицинской помощи [2].

По данным зарубежных авторов, в последние десятилетия материнская смертность снизилась на 18%, перинатальная – на 16%, что в некоторой степени обусловлено своевременным выполнением КС.

К неблагоприятным и относительно частым осложнениям акушерских операций на матке относят патологические и массивные кровотечения [5, 6]. Одной из причин кровопотери при операции КС является интенсивное кровоснабжение и гипертрофия тканей матки при беременности, а также анатомические особенности сосудов органов малого таза [2, 4, 7, 8].

Из-за потенциальной опасности послеродовых кровотечений (ПРК) для жизни и здоровья женщины важным компонентом лечения являются утеротоники. Они применяются для стимуляции родовой деятельности, а также для профилактики и лечения ПРК. Выбор эффективного и безопасного лекарственного средства (ЛС) специалисты осуществляют на основании специфических характеристик препаратов, доз и способов их введения, а также индивидуальных особенностей пациенток [5, 6, 9]. С учетом этого в настоящее время актуален поиск оптимальных и доступных методов профилактики и остановки кровотечений во время и после выполнения операции КС. Перспективным ЛС, применяемым с этой целью, считается карбетоцин – синтетический аналог человеческого окситоцина со структурными модификациями, способствующими удлинению периода его полураспада в организме, что в свою очередь способствует увеличению длительности проявления эффекта препарата в 4–10 раз [10–13]. Имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований позволяют предположить более высокую эффективность карбетоцина, применяемого в качестве ЛС для профилактики послеродовых кровотечений, по сравнению с окситоцином, другими препаратами и их комбинациями [7, 12, 14].

В 2018 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала разработанные группой экспертов обновленные рекомендации по применению утеротоников для профилактики ПРК. Накопленная доказательная база послужила основанием для включения карбетоцина в этот документ [15]. В клинических рекомендациях «Профилактика, алгоритм ведения, анестезия и интенсивная терапия при послеродовых кровотечениях» (раздел «Меры по профилактике послеродового кровотечения при кесаревом сечении») представлена схема применения карбетоцина сразу после рождения ребенка в ходе операции КС. Кроме того, в документе сказано, что препарат является утеротоником и должен применяться при КС с профилактической целью, а не как утеротоник резерва [16]. Тем не менее актуальным представляется проведение дальнейших исследований сравнительной оценки безопасности и эффективности различных подходов к профилактике ПРК при оперативном родоразрешении путем выполнения операции КС.

Цель исследования – оптимизация методов профилактики акушерских кровотечений у беременных высокого риска при абдоминальном родоразрешении с применением утеротонических препаратов.

Материал и методы

Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова в период с сентября 2017 г. по декабрь 2020 г. Проведено проспективное рандомизированное исследование с активным контролем, направленное на оптимизацию стратегии профилактики акушерских кровотечений у пациенток высокого риска при выполнении оперативного родоразрешения путем КС.

В исследование были включены 79 беременных.

Критериями включения в исследование стали:

• возраст от 18 до 40 лет;
• беременность;
• наличие одного или нескольких показаний к проведению родоразрешения путем операции КС:
• предлежание плаценты;
• преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
• рубец на матке после операции КС или миомэктомии;
• неправильное положение – тазовое предлежание с весом плода от 3600 г или в комбинации с другими относительными показаниями; неправильное вставление головки плода;
• угрожающий или начавшийся разрыв матки/клинически узкий таз;
• выпадение петель пуповины;
• крупный плод;
• получение письменного добровольного информированного согласия пациентки на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• возраст моложе 18 лет;
• отсутствие факторов высокого риска развития послеродового кровотечения в исходе оперативного родоразрешения путем КС из числа указанных выше;
• наличие одного или нескольких противопоказаний для применения окситоцина или карбетоцина:
• анамнестические данные о реакциях гиперчувствительности к перечисленным препаратам или любым сопутствующим компонентам препаратов;
• наличие тяжелой почечной недостаточности;
• выраженное нарушение функции печени;
• эпилепсия;
• тяжелая экстрагенитальная патология;
• отказ от рекомендованного оперативного родоразрешения путем операции КС или других процедур;
• отказ от участия в настоящей работе и/или отказ от оформления добровольного информированного согласия в письменной форме.

Пациентки были рандомизированы на две группы. Первую группу (сравнения) составили 35 пациенток высокого риска развития акушерского кровотечения с показаниями к проведению КС. В этой группе применяли стандартный протокол профилактики акушерских кровотечений с использованием окситоцина. Во вторую (основную) группу вошли 44 пациентки с высоким риском развития акушерского кровотечения с показаниями к проведению КС. В указанной группе профилактика послеродовых кровотечений осуществлялась с использованием карбетоцина.

Средний возраст беременных составил 30,3 ± 5,9 года. Пациентки обеих групп были сопоставимы по клиническим характеристикам.

Все беременные в пренатальном периоде прошли полное акушерско-гинекологическое обследование с проведением комплекса лабораторных и инструментальных исследований. Оценивали периоперационный риск в соответствии с применяемым протоколом ведения родов. В постнатальном периоде проводили мониторинг состояния пациенток, при необходимости – терапию осложнений родов, а также оценивали эффективность и безопасность проводимой терапии.

Родоразрешение посредством операции КС и стандартная профилактика послеродовых кровотечений выполнялись строго в соответствии с действующими клиническими рекомендациями (протоколом) «Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода» 2014 г. Сравнительный анализ эффективности различных протоколов профилактики послеродовых кровотечений в исходе оперативного родоразрешения проводили непосредственно на основании показателей частоты развития послеродовых кровотечений и их распределения по объему кровопотери – до 1000 мл, от 1000  до 1500 мл, 1500–2100 мл и более 2100 мл.

Протокол профилактики послеродового кровотечения в исходе КС у всех рожениц предусматривал:

• применение утеротоников (карбетоцин, окситоцин);
• баллонную тампонаду послеродовой матки;
• введение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/мг у женщин с исходными нарушениями гемостаза;
• выполнение интраоперационной реинфузии аутоэритроцитов с применением системы Cell-saver.

Протокол профилактической утеротонической терапии с использованием окситоцина в первой группе был реализован непосредственно после извлечения плода и предполагал медленное внутривенное (40 капель в минуту) введение 500–1000 мл физиологического раствора, содержащего 10–20 МЕ окситоцина.

При необходимости, а также по показаниям при развитии послеродового кровотечения дозы используемых ЛС увеличивали до терапевтических: максимальная допустимая доза окситоцина составляла 60 МЕ (не более 3 л раствора, содержащего препарат).

Во второй группе вместо окситоцина применяли карбетоцин, повышающий тонус и сократительную активность миометрия. Фармакологические свойства карбетоцина позволяют ограничить общую дозу однократным внутривенным введением 1 мл раствора, содержащего 100 мкг действующего вещества, что приблизительно эквивалентно 50 МЕ окситоцина.

При неэффективности медикаментозных мероприятий на втором этапе осуществляли управляемую баллонную тампонаду матки или накладывали компрессионные швы по Bi Luinch, продолжая при этом инфузионно-трансфузионную терапию. В случае продолжающегося кровотечения на третьем этапе по показаниям проводили перевязку или эмболизацию маточных артерий.

В качестве важнейшего критерия эффективности мероприятий по профилактике и лечению кровотечений в исследуемых группах рассматривали также частоту перевода пациенток на выполнение так называемых больших операций. К ним относились перевязка внутренней подвздошной артерии, наложение компрессионных швов на матку и радикальная операция – надвлагалищная ампутация матки.

В качестве еще одного критерия эффективности мероприятий по профилактике и лечению кровотечений рассматривали частоту проведения процедур гравитационной хирургии крови.

Для сравнительной оценки безопасности проводимой терапии регистрировали нежелательные (побочные) явления на фоне применения различных вариантов медикаментозного сопровождения оперативного родоразрешения.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения Statsoft. STATISTICA 10 и Microsoft Excel 2016. Межгрупповые различия по частотным показателям выполняли с использованием критерия хи-квадрат (χ²). Пороговое значение статистической значимости нулевой гипотезы составило 0,05.

Результаты

При анализе показаний к выполнению операции КС было установлено, что чаще в качестве таковых рассматривались преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (13 (37,1%) и 15 (34,1%) пациенток первой и второй группы соответственно) и предлежание плаценты (11,9–17,1%).

Более редкими показаниями к выполнению операции КС были аномалии родовой деятельности (14,3–18,2%), несостоятельность рубца на матке (7 (20,0%) и 8 (18,2%) пациенток), преэклампсия (11,4–14,3% случаев). Статистически значимых межгрупповых различий по этим показателям не выявлено.

Как показала оценка объема ПРК, у пациенток второй группы, которым вводили карбетоцин, объем кровотечений был в целом ниже, чем у пациенток первой группы (табл. 1). При этом в группе сравнения в одном случае зафиксировано кровотечение объемом свыше 2100 мл. Однако статистически значимых межгрупповых различий по данным показателям не выявлено.

Общая частота послеродовых кровотечений в основной группе составила 31,8% и была статистически значимо ниже (p = 0,025), чем в группе сравнения.

Пациенток, у которых не развились ПРК после выполнения операции КС, в основной группе, где использовали карбетоцин, было больше – 30 (68,2%) (рис. 1). Значение данного показателя было статистически значимо выше (p = 0,016), чем в первой группе (42,9%).

При сравнении частоты перевода пациенток на выполнение так называемых больших операций установлено, что в группе, в которой для профилактики кровотечений применяли окситоцин, на выполнение «большой» операции переведено 10 (28,6%) пациенток. В группе, в которой использовали карбетоцин, значение этого показателя было статистически значимо ниже (p < 0,05): на «большую» операцию были переведены только 4 (9,1%) пациентки (рис. 2).

Как видно из табл. 2, в первой группе (окситоцин) процедура гравитационной хирургии крови проводилась в 9 (25,7%) случаях, во второй группе (карбетоцин) – только в одном (2,3%), то есть статистически значимо реже (p < 0,05). При этом 5 (17,5%) пациенткам первой группы проведена аутогемотрансфузия, в 4 (11,4%) случаях выполнено переливание донорской крови. В то же время во второй группе аутогемотрансфузия имела место только в одном (2,3%) случае, переливание крови не проводилось.

Оценка частоты развития побочных явлений на фоне активной профилактики послеродовых кровотечений показала, что в группе сравнения чаще, чем в основной группе, наблюдались тошнота, повышение артериального давления, головная боль, жар (табл. 3). При этом значимых различий по частоте отдельных нежелательных явлений не отмечалось. Однако их общая частота в первой группе (сравнения) составила 19 (54,3%) случаев и была статистически значимо (p < 0,05) выше, чем во второй (основной) группе – 13 (29,5%) случаев.

Обсуждение результатов

Кесарево сечение является общепризнанным фактором риска ПРК. При этом в большинстве развитых стран доля оперативных родов в последние годы увеличилась до 20–30%. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых методов лечения, аномалии родовой деятельности остаются одной из основных причин, по которым выполняется оперативное родоразрешение. Примерно каждое третье КС проводят по поводу аномалий родовых сил [2, 17–19].

В качестве одного из перспективных подходов к профилактике ПРК при выполнении операции КС рассматривается применение карбетоцина, что подтвердили результаты нашего исследования. Показано, что использование этого препарата сопровождается тенденцией к снижению частоты и объема кровотечений у беременных, которым выполняется операция КС, по сравнению с использованием стандартного протокола профилактики с помощью окситоцина.

Следует отметить, что полученные данные согласуются с представленными в литературе результатами, касающимися эффективности и безопасности применения карбетоцина при ПРК. Так, согласно результатам исследования CHAMPION, термостабильный карбетоцин в дозе 100 мкг при внутримышечном введении не уступает по эффективности окситоцину в предотвращении кровотечений в первые сутки после родов. Частота геморрагий объемом 500 мл и выше на фоне применения утеротоников составила 14,5 и 14,4% (относительный риск (ОР) 1,01; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,95–1,06), а эпизоды кровопотери объемом 1000 мл и более имели место в 1,51 и 1,45% родов в группах карбетоцина и окситоцина соответственно (ОР 1,04; 95% ДИ 0,87–1,25) [20].

В 2018 г. был проведен метаанализ результатов применения карбетоцина и окситоцина при операции КС, в который были включены данные семи клинических исследований (n = 2012). В группе пациенток, которым назначали карбетоцин, зафиксировано значимое снижение частоты ПРК (отношение шансов (ОШ) 0,79; 95% ДИ 0,66–0,94), гемотрансфузий (ОШ 0,31; 95% ДИ 0,15–0,64), потребности во введении второго утеротоника (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,49–0,65) по сравнению с группой, в которой применяли окситоцин [21].

В рамках метаанализа B. Jin и соавт. (2016 г.) сравнивали эффективность карбетоцина и окситоцина в качестве утеротонического препарата после самопроизвольных родов и оперативного родоразрешения в восьми исследованиях. Во всех исследованиях карбетоцин вводили в стандартной дозе 100 мкг. Общая доза окситоцина варьировалась от 5 до 32,5 МЕ. В большинстве исследований, проанализированных в рамках данной работы, риск ПРК на фоне применения карбетоцина по сравнению с окситоцином значительно не снижался (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,42–1,06). Тем не менее применение карбетоцина ассоциировалось со значительно меньшей потребностью во введении дополнительных утеротонических препаратов (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,55–0,84) и в проведении массажа матки (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,31–0,96). Комплексная оценка эффективности показала, что величина риска массивных ПРК (кровопотеря ≥ 1000 мл в третьем периоде родов) на фоне применения карбетоцина и окситоцина статистически значимо не различалась (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,39–2,15). Что касается частоты гемотрансфузий, уровень ОШ был менее 1. При этом статистически значимых различий по частоте их выполнения не выявлено [22].

В целом полученные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что карбетоцин эффективен в профилактике послеродовых кровотечений. При этом следует учитывать, что для обеспечения пролонгированного эффекта необходимо длительное применение окситоцина, в то время как для карбетоцина достаточно однократного введения.

Заключение

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, показали, что применение карбетоцина в качестве средства профилактики кровотечений у женщин, которым выполняется абдоминальное родоразрешение, способствует статистически значимому снижению общей частоты кровотечений после операции по сравнению с использованием окситоцина (в 1,8 раза) наряду с уменьшением объема кровотечения. При этом частота кровотечений объемом более 1500 мл уменьшается в 2,5 раза.

Использование карбетоцина для профилактики кровотечений у женщин, которым выполняется операция КС, способствует более низкой частоте перехода на выполнение «больших» операций у данной категории пациенток в 3,1 раза по сравнению с использованием окситоцина, а также уменьшению относительного количества проводимых процедур гравитационной хирургии в 11,2 раза.

Применение карбетоцина в качестве средства профилактики кровотечений у женщин, которым выполняется абдоминальное родоразрешение, сопровождается меньшей частотой побочных явлений по сравнению с использованием окситоцина (в 1,8 раза).

Таким образом, использование карбетоцина – одного из препаратов, действующих на миометрий, следует рассматривать как потенциально важный инструмент для улучшения исходов родов.