Цель: изучить динамику капиллярного русла в коже у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца и нарушениями когнитивных функций в процессе антигипертензивной и нейрометаболической терапии.
Материал и методы. 60 пациентов с артериальной гипертензией второй-третьей стадии и ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения первого-второго функционального класса) с легкими и умеренными нарушениями когнитивных функций были рандомизированы на две группы. В первой группе антигипертензивная терапия была дополнена курсовым приемом препарата нейрометаболического механизма действия (Актовегин®). Пациенты второй группы (группы сравнения) получали только антигипертензивную терапию. Всем пациентам проводили исследование микроциркуляции в коже ногтевого ложа методом капилляроскопии и тестирование когнитивных функций на устойчивость внимания (проба Шульте). Состояние оценивалось в динамике: Т0 – до начала коррекции антигипертензивной терапии, Т1 – перед выпиской после достижения целевых значений артериального давления, Т2 – через четыре-пять недель в амбулаторном порядке.
Результаты. Подбор эффективных комбинаций и дозировок антигипертензивных препаратов различных классов позволил достичь целевого уровня артериального давления у всех пациентов в обеих группах без достоверных различий. В основной группе в точках Т1 и Т2 отмечалось достоверное (p < 0,001) улучшение когнитивных функций, увеличение количества функционирующих капилляров (p < 0,05), уменьшение функциональной рарефикации, уменьшение степени гидратации интерстициального пространства (p < 0,05). У пациентов группы сравнения достоверной положительной динамики на уровне капиллярного русла кожи и когнитивных функций выявлено не было.
Выводы. Достижение целевого уровня артериального давления не приводит к улучшению когнитивных функций. Дополнение антигипертензивной терапии препаратом нейрометаболического действия (Актовегин®) не оказывает влияния на уровень артериального давления, но увеличивает количество функционирующих капилляров, уменьшает скрытую задержку воды в тканях и способствует улучшению нарушенных когнитивных функций.
Цель: изучить динамику капиллярного русла в коже у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца и нарушениями когнитивных функций в процессе антигипертензивной и нейрометаболической терапии.
Материал и методы. 60 пациентов с артериальной гипертензией второй-третьей стадии и ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения первого-второго функционального класса) с легкими и умеренными нарушениями когнитивных функций были рандомизированы на две группы. В первой группе антигипертензивная терапия была дополнена курсовым приемом препарата нейрометаболического механизма действия (Актовегин®). Пациенты второй группы (группы сравнения) получали только антигипертензивную терапию. Всем пациентам проводили исследование микроциркуляции в коже ногтевого ложа методом капилляроскопии и тестирование когнитивных функций на устойчивость внимания (проба Шульте). Состояние оценивалось в динамике: Т0 – до начала коррекции антигипертензивной терапии, Т1 – перед выпиской после достижения целевых значений артериального давления, Т2 – через четыре-пять недель в амбулаторном порядке.
Результаты. Подбор эффективных комбинаций и дозировок антигипертензивных препаратов различных классов позволил достичь целевого уровня артериального давления у всех пациентов в обеих группах без достоверных различий. В основной группе в точках Т1 и Т2 отмечалось достоверное (p < 0,001) улучшение когнитивных функций, увеличение количества функционирующих капилляров (p < 0,05), уменьшение функциональной рарефикации, уменьшение степени гидратации интерстициального пространства (p < 0,05). У пациентов группы сравнения достоверной положительной динамики на уровне капиллярного русла кожи и когнитивных функций выявлено не было.
Выводы. Достижение целевого уровня артериального давления не приводит к улучшению когнитивных функций. Дополнение антигипертензивной терапии препаратом нейрометаболического действия (Актовегин®) не оказывает влияния на уровень артериального давления, но увеличивает количество функционирующих капилляров, уменьшает скрытую задержку воды в тканях и способствует улучшению нарушенных когнитивных функций.
Введение
По состоянию на 2002 г. артериальной гипертензией в мире страдали 26,4% (957–987 млн) взрослого населения планеты. По прогнозам, к 2025 г. заболеваемость достигнет значения 29,2%, охватив таким образом почти 1,5 млрд человек [1].
Нарушение когнитивных функций – одно из ранних проявлений поражения головного мозга как органа-мишени артериальной гипертензии [2]. Легкие и умеренные расстройства наблюдаются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста с длительным (более пяти лет) течением заболевания [3]. Существенный вклад в развитие когнитивных нарушений вносит атеросклеротический процесс, который часто сопутствует артериальной гипертензии. В последние годы взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и нарушениями когнитивных функций отмечена в ряде работ [4–6].
Когнитивные расстройства характеризуются прогрессирующим течением с неизбежной трансформацией в деменцию. Принципиально деменцию от легких и умеренных форм когнитивных расстройств отличает наличие инвалидизации (невозможность поддерживать профессиональную деятельность) и социальной и бытовой дезадаптации [7]. В проспективном исследовании было показано, что через четыре года с момента диагностирования умеренных когнитивных расстройств деменция развилась у 70% пациентов, а через пять лет – у 100% больных [8].
Нормализация уровня артериального давления считается одним из наиболее эффективных направлений профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией [9–11]. Тем не менее когнитивные нарушения могут сохраняться даже на фоне достижения целевых уровней артериального давления, что не только способствует сокращению продолжительности и качества жизни, но и уменьшает приверженность пациентов лечению [11–13].
С одной стороны, состояние тонуса сосудов на уровне микроциркуляторного русла определяет показатели периферического сопротивления и, как следствие, становление артериальной гипертензии. Медикаментозная коррекция нарушений микроциркуляции, таким образом, представляет собой патогенетически обоснованную стратегию лечения артериальной гипертензии [14]. С другой стороны, находясь под системным воздействием нейрогуморальных изменений, характерных для артериальной гипертензии, сосуды микроциркуляции одновременно сами становятся мишенью патологии. А. Triantafyllou и соавт. [15] наглядно показали, что нарушения в системе микроциркуляции относятся к наиболее распространенным формам поражения органов-мишеней у пациентов, которые не получали антигипертензивную терапию.
Современная антигипертензивная терапия в подавляющем большинстве случаев позволяет достичь целевых значений артериального давления, но сохраняющиеся на этом фоне у некоторых пациентов когнитивные нарушения требуют применения дополнительных лекарственных средств нейрометаболического типа действия. Одним из препаратов данной группы является Актовегин®, который, по результатам многочисленных исследований, не только способствует регрессу когнитивных нарушений [16], но и оказывает непосредственное влияние на сосуды микроциркуляторного русла, улучшая параметры микрогемодинамики и вазомоторной активности микрососудистого эндотелия [17–19].
Цель
Неинвазивное изучение динамики капиллярного кровотока в коже у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца и нарушением когнитивных функций в процессе терапии антигипертензивными препаратами и препаратом Актовегин®.
Материал и методы
В исследование были включены 60 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет с артериальной гипертензией второй-третьей стадии, ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения первого-второго функционального класса и имеющие легкие или умеренные когнитивные расстройства (по заключению невролога). Критерием исключения было наличие сахарного диабета, диффузных заболеваний соединительной ткани, нарушения ритма сердца, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или нарушений мозгового кровообращения в анамнезе. Средняя длительность артериальной гипертензии (от момента установления диагноза и начала антигипертензивной терапии) составляла 8,4 ± 3,4 года.
Всем пациентам при госпитализации проводили обследование и коррекцию антигипертензивной терапии. Назначались такие гипотензивные препараты, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторы. Препараты с диуретическим эффектом принимали только три пациента при поступлении и двое на момент выписки. 45 больных в связи с нарушениями липидного обмена получали гиполипидемическую и антиагрегантную терапию, которая не требовала коррекции в процессе исследования.
Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы. В первую группу вошли 30 пациентов, которым с целью коррекции нарушений когнитивных функций на протяжении периода госпитализации вводили дополнительные ежедневные инфузии 250,0 мл (8 мг/мл) препаратом Актовегин® в течение десяти дней. После выписки из стационара пациенты данной группы продолжали прием таблетированной формы Актовегина в дозе 1200 мг/сут (400 мг три раза в день) на протяжении четырех недель. Вторая группа – группа сравнения – состояла из 30 пациентов, которые получали только антигипертензивную терапию. Пациенты обеих групп исходно и перед выпиской были сопоставимы по основным характеристикам (табл. 1).
Исследование микроциркуляции проводили в помещении с постоянно поддерживаемой температурой на уровне +23 ± 1 ºС после 15-минутного периода адаптации. Во время периода адаптации пациенты проходили тестирование на определение устойчивости внимания с использованием пробы Шульте.
Для исследования капиллярного кровотока использовали прибор «Капилляроскан-1» (ООО «Новые энергетические технологии», Москва, Сколково, Россия). Пациент находился в положении сидя, рука располагалась на уровне сердца. Для изучения выбиралась ногтевая фаланга безымянного пальца или мизинца правой или левой кисти, в зависимости от «качества» объекта исследования (ногтевого ложа). В процессе динамического наблюдения капилляроскопию проводили в одном и том же для каждого испытуемого пальце.
Средний размер перикапиллярной зоны (линейный размер от наиболее близкой точки переходного отдела капилляра до максимально удаленной точки кожного сосочка (рис. 1)) определяли по 15–20 (17,3 ± 2,1) капиллярам в области ногтевого ложа. В данной области капилляры располагаются горизонтально относительно поверхности кожи, что позволяет визуализировать их на всем протяжении. Величина перикапиллярной зоны отражает степень гидратации интерстициального пространства кожи и косвенно позволяет оценивать эффективность функционирования фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ и скрытую задержку жидкости в тканях.
Для определения плотности капилляров в 1 мм2 кожи объектив капилляроскопа перемещали от ногтевого ложа в сторону межфалангового сустава, где капилляры располагаются перпендикулярно поверхности кожи и можно визуализировать только переходный отдел капилляров. Оценку параметров функциональной и структурной рарефикации проводили в два этапа. Первый снимок в режиме стоп-кадра делали исходно (функциональная рарефикация), второй снимок – через две минуты венозной окклюзии (рис. 2), для чего в предварительно наложенной на плечо манжете нагнетали давление до 60 мм рт. ст. (структурная рарефикация).
Неинвазивное исследование капиллярного кровотока в коже и оценка когнитивных функций проводились трижды: при поступлении в стационар (Т0), на 10–12-й день госпитализации непосредственно перед выпиской из стационара (Т1) и на амбулаторном этапе через 40–50 дней от момента первого исследования (Т2).
Полученные результаты представлены в виде средних значений со стандартным отклонением (M ± SD). Для оценки достоверности динамики анализируемых параметров применяли непараметрический метод с использованием критерия Вилкоксона (Wilcoxon test) для парных сравнений, для определения различий показателей между группами – критерий Манна – Уитни (Mann – Whitney U-test). Различия считали достоверными при значениях p < 0,05. Для оценки взаимосвязи различных показателей использовали метод ранговых корреляций по Спирмену (Spearman). Взаимосвязь считали достоверной при значении p < 0,05. Статистическую обработку выполняли с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA).
Результаты
Исследование микроциркуляции и когнитивных функций в точках Т0 и Т1 проведено всем пациентам в обеих группах. Контрольное исследование в Т2 на амбулаторном этапе в группе Актовегина прошли 29 пациентов: 24 в интервале четыре-пять недель после выписки, пять в интервале пять-шесть недель. Один пациент от контрольного исследования отказался. В контрольной группе исследование в точке Т2 удалось выполнить только 22 пациентам: девяти в интервале четыре-пять недель и 13 в интервале пять – семь недель после выписки. Восемь пациентов от контрольного исследования отказались.
Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли пациентам на левой руке в положении сидя на десятой минуте периода адаптации после выполнения пробы Шульте. Местную температуру кожи измеряли инфракрасным термометром Beurer (Германия) непосредственно в области ногтевого ложа индивидуально для каждого пациента (левая/правая кисть, четвертый-пятый палец) непосредственно перед капилляроскопией. Данные приведены в табл. 2. Достоверных различий между группами по данным показателям не получено.
Результаты пробы Шульте показали, что в основной группе имело место достоверное уменьшение среднего времени (по пяти таблицам) на момент выписки из клиники (Т1) и через четыре-пять недель (Т2) по сравнению с исходными данными (Т0). В группе сравнения такой динамики не отмечено. При отсутствии достоверных различий в исходном уровне устойчивости внимания на этапах Т1 и Т2 между группами результаты тестирования достоверно различались (табл. 3).
Результаты исследования капиллярного русла продемонстрировали достоверное уменьшение размера перикапиллярной зоны в группе Актовегина, что свидетельствует об уменьшении степени гидратации интерстициального пространства (рис. 3). У пациентов без медикаментозной коррекции когнитивных нарушений динамика перикапиллярной зоны находилась в диапазоне погрешности измерений линейных размеров, которая при данном увеличении и разрешающей способности матрицы цифровой видеокамеры капилляроскопа составляет ±3 мкм.
Результаты оценки плотности капиллярной сети показали, что у пациентов основной группы в процессе коррекции когнитивных нарушений достоверно увеличилось количество функционирующих в состоянии покоя капилляров в 1 мм2 с 56,1 ± 1,7 до 62,8 ± 1,4 (p < 0,05) и 62,2 ± 1,3 кап/мм2 (p < 0,05) в точках Т1 и Т2 соответственно (рис. 4). У пациентов группы сравнения данный показатель продемонстрировал слабую и недостоверную положительную динамику: с 55,8 ± 1,9 до 57,4 ± 1,6 (р = 0,69) и 58,1 ± 1,3 кап/мм2 (p = 0,53) соответственно. Общее количество капилляров, определяемое при венозной окклюзии и отражающее наличие элементов структурной рарефикации, в обеих группах осталось без динамики. В основной группе данный показатель составил 70,4 ± 2,1 (Т0), 71,1 ± 1,9 (Т1), 70,8 ± 1,9 кап/мм2 (Т2), а в группе сравнения 71,1 ± 2, 71,7 ± 1,7 и 71,9 ± 1,8 кап/мм2 соответственно.
Достоверных корреляционных взаимосвязей между различными анализируемыми показателями выявлено не было. Единственная и очень слабая с тенденцией к достоверности отрицательная взаимосвязь (r = -0,17; p = 0,095) обнаружена между уровнем систолического артериального давления перед капилляроскопией (табл. 2) и количеством функционирующих капилляров (функциональная рарефикация) для всей группы (n = 60).
Обсуждение
У всех без исключения пациентов, включенных в исследование, добиться снижения артериального давления до целевых значений удалось благодаря коррекции дозировок и комбинаций гипотензивных препаратов различных классов. Только у 10% пациентов снижение артериального давления достигнуто на фоне приема одного препарата, остальным потребовалась комбинация из двух-трех препаратов различных групп.
Первым положительным результатом приема Актовегина со стороны капиллярного русла стало достоверное уменьшение размера перикапиллярной зоны. Аналогичный результат был получен и при остром фармакологическом тесте у здоровых добровольцев [17, 18]. Увеличение размера перикапиллярной зоны свидетельствует о повышении степени гидратации интерстициального пространства, обусловленном нарушением процессов реабсорбции или функционирования фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ с преобладанием процессов фильтрации, что характерно для больных артериальной гипертензией [20]. В любом случае увеличение перикапиллярной зоны указывает на скрытую задержку жидкости в тканях, что продемонстрировано в ряде работ [21, 22]. Естественно, увеличение степени гидратации интерстициального пространства имеет негативные метаболические последствия, обусловленные увеличением дистанции кровьклетка для питательных веществ и продуктов тканевого метаболизма. Таким образом, размер перикапиллярной зоны не только отражает эффективность функционирования фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ, но и может служить косвенным показателем состояния тканевого метаболизма.
Вторым положительным результатом курсового приема Актовегина стало достоверное увеличение количества функционирующих капилляров в состоянии покоя, то есть уменьшение элементов функциональной рарефикации. В группе сравнения на фоне достижения целевого уровня артериального давления также наблюдалась некоторая положительная тенденция, но данная динамика была менее выражена и не достигла достоверных значений. Общее количество капилляров, определяемое при двухминутной венозной окклюзии и отражающее элементы структурной рарефикации, в обеих группах осталось неизменным на протяжении всего периода наблюдения.
Разрежение капиллярного русла кожи у больных артериальной гипертензией отмечается в большом количестве исследований и рассматривается как один из возможных патогенетических механизмов развития данного заболевания [23–32]. Некоторые исследователи выявляют достоверную корреляцию между количеством капилляров и уровнем артериального давления [31, 32]. Эффективная антигипертензивная терапия приводит к уменьшению элементов как функциональной, так и структурной рарефикации. Однако во всех опубликованных работах исходное состояние капиллярного русла оценивалось на фоне отсутствия антигипертензивной терапии. При этом в исследования включалось большое количество пациентов и длительность терапии составляла не менее 24 недель, а положительный эффект отмечался далеко не для всех классов антигипертензивных препаратов [27, 28, 31–34].
Несмотря на малую выборку и короткий срок наблюдения, в основной группе была получена достоверная положительная динамика со стороны непосредственно капиллярного русла. Увеличение количества функционирующих капилляров на фоне коррекции когнитивных нарушений может быть обусловлено сочетанием нескольких факторов. Один из основных, на наш взгляд, – уменьшение артериоло-венулярного шунтирования кровотока в коже с преимущественным поступлением крови непосредственно в капиллярное русло, что является одним из характерных эффектов Актовегина [19]. В качестве второго механизма можно рассматривать снижение элементов экстравазальной компрессии на фоне уменьшения гидратации интерстициального пространства, что также обусловлено влиянием Актовегина на уровне обменного звена сосудистого русла. Учитывая состав Актовегина (более 200 физиологически активных «молекул»), с большой долей вероятности можно предполагать наличие и других положительных механизмов действия (например, антиапоптического, антиоксидантного), которые также могут способствовать уменьшению элементов функциональной рарефикации.
Совершенно очевидно, что между улучшением когнитивных функций и положительной динамикой на уровне обменного звена большого круга кровообращения (капиллярное русло кожи) есть определенная взаимосвязь, которую, к сожалению, по данным корреляционного анализа выявить не удалось. В этом отношении очень интересны результаты работы М.В. Иванова и соавт., которые показали, что между когнитивными функциями и показателями функции эндотелия (концентрацией оксида азота, эндотелина 1 и различными факторами апоптоза) существуют достоверные корреляционные взаимоотношения [35].
Улучшение когнитивных функций на фоне приема Актовегина продемонстрировано в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [16], а также в открытых исследованиях. В работе Е.Д. Остроумовой и соавт. терапия Актовегином когнитивных нарушений, возникших на фоне артериальной гипертензии, приводила к субъективному и объективному улучшению памяти и внимания, которое сохранялось в течение шести месяцев после окончания приема препарата [36].
В.В. Захаров и соавт. изучали терапевтическое действие Актовегина в отношении когнитивных функций у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, разделенных на две подгруппы: с наличием сопутствующей артериальной гипертензии, признаков ишемической болезни сердца и гемодинамически значимых стенозов сонных артерий или отсутствием вышеперечисленной патологии [37]. После трехмесячного курса терапии оказалось, что наибольшая динамика показателей когнитивных функций отмечалась в группе пациентов, у которых диабет сочетался с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми факторами риска. В основе когнитивных нарушений в этой категории пациентов наряду с другими факторами лежит тканевая гипоксия, обусловленная макро- и микрососудистым повреждением. Вероятно, Актовегин® за счет улучшения параметров микроциркуляторного кровотока оказывает дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, которые обусловливают поражение сосудов малого калибра.
Таким образом, эффекты Актовегина объясняются плейотропным механизмом его действия, ведущее место в котором отводится активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов [38, 39], снижению окислительного стресса, апоптоза и увеличению числа синаптических связей между нейронами [40]. На основе полученных в ходе настоящего исследования данных можно сделать вывод о том, что в коррекции когнитивных нарушений не последнюю роль играет улучшение различных параметров кровотока непосредственно в системе микроциркуляторного русла головного мозга.
На первый взгляд, данное утверждение может показаться спорным, поскольку полученные результаты отражают положительную динамику только в микрососудистом русле кожи, одной из основных функций которой является участие в процессах терморегуляции. Однако результаты исследований, проведенных в последние два десятилетия, с применением и капилляроскопии, и лазерной допплеровской флоуметрии [41–46] свидетельствуют о том, что функциональное состояние микрососудистого русла кожи может отражать состояние процессов микроциркуляции и в других органах и системах [47].
Заключение
Проведенное исследование показало, что курсовой прием Актовегина не оказывает непосредственного воздействия на значения артериального давления. Достичь целевых уровней артериального давления в обеих группах больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца удалось за счет подбора эффективных комбинаций и дозировок антигипертензивных препаратов различных классов. Однако антигипертензивная и гиполипидемическая терапия не повлияла на нарушенные функции головного мозга, которые улучшились на фоне терапии Актовегином. Необходимость коррекции нарушенных функций головного мозга не вызывает сомнений, поскольку это не только положительно сказывается на длительности и качестве жизни, но и способствует приверженности пациентов лечению.
Ко всем известным на сегодняшний день эффектам Актовегина, которые обусловливают плейотропность механизма его действия, необходимо добавить еще и прямое влияние непосредственно на параметры капиллярного кровотока (увеличение количества функционирующих капилляров) и эффективность функционирования фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ (уменьшение степени гидратации интерстициального пространства). Учитывая системный характер действия препарата, можно с большой долей вероятности предполагать благоприятный результат курсового приема Актовегина при артериальной гипертензии в сочетании с атеросклерозом и без него в отношении и других органов-мишеней – сердца, почек, что требует дальнейших исследований.
♦♦♦
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, который может восприниматься как наносящий ущерб беспристрастности исследования. Данная работа была поддержана грантом, предоставленным компанией «Такеда».
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.