Ксенон как компонент терапии сопровождения при химиотерапии больных раком молочной железы

Таблица 1. Частота возникновения острой рвоты у больных основной и контрольной групп

Таблица 2. Частота возникновения отсроченной рвоты у больных основной и контрольной групп

Рис. 1. Наличие рвоты ожидания перед различными циклами химиотерапии у пациенток основной и контрольной групп

Рис. 2. Отсутствие негативного воздействия ТРВХ на повседневную жизнь у больных основной и контрольной групп

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е или 2-е место (20–25% всех случаев рака). Своеобразное течение и биологические особенности РМЖ обусловливают использование на определенных этапах всех существующих методов лечения – хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, что в конечном итоге и определяет благоприятный прогноз заболевания [1].

Химиотерапевтический метод часто становится основным как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Залогом эффективности этого метода служат длительность лечения и многократное повторение курсов в течение нескольких лет, иногда в течение всей жизни [2]. Несмотря на то что современные химиопрепараты используются в строго индивидуальной для каждого больного дозе, избежать токсического действия на здоровые ткани и органы не всегда удается.

Побочные эффекты противоопухолевых препаратов, применяемых при химиотерапии РМЖ, не только ухудшают общее самочувствие и качество жизни больных, но и препятствуют выполнению очередного курса как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии [3].

Среди побочных явлений преобладают реакции, обусловленные повреждающим действием цитостатиков на нормальные клетки организма с высокой регенеративной активностью (клетки – предшественники гемопоэза, эпителий кишечника и волосяных фолликулов). Частота возникновения токсических реакций различна. Чаще регистрируется гастроинтестинальная (диарея, тошнота, рвота) и гематологическая токсичность [1].

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (ТРВХ), на первый взгляд не являются жизнеугрожающим состоянием, требующим немедленной интенсивной коррекции. Однако обильная и частая рвота может сопровождаться дегидратацией, анорексией, электролитными нарушениями, а также желудочным кровотечением вследствие повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (синдром Маллори – Вейсса) [3].

По времени возникновения различают острую тошноту и рвоту, индуцируемую химиотерапией или облучением в течение 24 часов от начала воздействия. Отсроченная тошнота и рвота возникает спустя 24 часа и более после введения цитостатиков и может продолжаться несколько дней. В то же время отсроченная рвота менее интенсивна, чем острая. Кроме того, приблизительно в одном случае из десяти отмечается рвота ожидания, которая проявляется за несколько минут или дней до курса химиотерапии. Во избежание формирования условнорефлекторного компонента ТРВХ целесообразно предотвращать тошноту и рвоту при проведении первого цикла химиотерапии.

Существует два механизма развития ТРВХ: периферический (вызывает в основном острую ТРВХ, опосредован 5-HT₃-рецепторами, локализованными преимущественно в кишечнике) и центральный (вызывает отсроченную рвоту, опосредован воздействием биологически активных продуктов распада тканей на рецепторы нейрокинина 1 (NK₁), сосредоточенные в головном мозге).

Наибольшие успехи достигнуты в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты, что связано с выявлением основной биологически активной субстанции, ответственной за ее развитие, – серотонина. Препараты, относящиеся к группе антагонистов серотониновых рецепторов, позволяют контролировать ТРВХ у 75% больных при использовании в адекватных дозах. До внедрения антагонистов серотонина более 99% больных, получавших такую химиотерапию, испытывали тошноту и рвоту, зачастую многократную и многодневную [3].

Несмотря на снижение эметогенности современных химиопрепаратов, разработку многокомпонентных протоколов антиэметической терапии, в 35% случаев ТРВХ остается плохокупируемым побочным действием и становится причиной отказа больных от лечения. Наибольшему риску некупируемой ТРВХ подвержены женщины моложе 50 лет с высоким уровнем тревожности, не употребляющие алкоголь и склонные к рвоте при других патологических состояниях. Данный факт способствовал поиску новых методов купирования ТРВХ, основанных на дополнительном блокировании рвотного центра при введении цитостатиков с использованием нестандартных седативных схем [1].

Одним из инновационных методов седации признано ингаляционное использование терапевтических доз медицинского ксенона (КсеМед) [4]. В соответствии с приказом Минздрава России от 8 октября 1999 г. № 363 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств» ксенон был разрешен к медицинскому применению в качестве средства для ингаляционной анестезии.

Инертный газ ксенон обладает выраженным антистрессовым, аналгетическим, седатирующим эффектами, не вызывает физической и психической зависимости, биологически инертен и быстро элиминируется из организма в неизмененном виде [5]. Кроме того, доказана эффективность ксенона в коррекции острых и хронических стрессовых расстройств [4], купировании острого коронарного синдрома, имеются указания на его нейропротекторные свойства [5]. Однако как компонент терапии сопровождения ксенон в настоящее время практически не используется. В связи с этим нами были проведены исследования, направленные на разработку метода коррекции токсических реакций при химиолучевом лечении с помощью ингаляций субнаркотических доз ксенона.

Цель исследования – улучшить качество жизни больных, получающих высокоэметогенную химиотерапию по поводу РМЖ, за счет использования лекарственного средства КсеМед в качестве терапии сопровождения во время проведения сеансов химиотерапии.

Материал и методы исследования

В соответствии с решением этического комитета Российского научного центра рентгенорадиологии (РНЦРР) были проведены клинические исследования по применению ксенона как средства терапии сопровождения химиолучевого лечения. В исследовании участвовали 76 пациенток с РМЖ, находившихся на лечении в РНЦРР и в Радиологической клинике Российской медицинской академии последипломного образования. В исследование были включены женщины в возрасте 18–60 лет со стадией РМЖ Т2N0M0–T4N3M1, морфологически верифицированным диагнозом, без учета сопутствующей патологии, получавшие адъювантную, неоадъювантную химиотерапию и химиотерапию по поводу метастатического процесса. Предусматривалось не менее пяти курсов химиотерапии с интервалом 21 день. Требовалось наличие письменного и датированного информированного согласия пациенток. Исследование проводили в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской декларацией, разработанной Всемирной медицинской ассоциацией, и действующим законодательством РФ.

Пациентки были разделены на две репрезентативные группы. Больные основной группы (n = 40) получали стандартную антиэметическую терапию и ингаляции лекарственного средства КсеМед во время каждого сеанса химиотерапии, начиная с первого сеанса. Пациенткам контрольной группы (n = 36) была назначена стандартная терапия сопровождения, включавшая антиэметическую терапию по современным многокомпонентным протоколам. Группы были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, характеру сопутствующей патологии и схемам химиотерапии. В обе группы входили больные, которым проводилась химиотерапия по наиболее агрессивным схемам согласно потенциальной эметогенности и кардиотоксичности противоопухолевых препаратов: схема FEC (Фарморубицин + циклофосфан + 5-фторурацил), схема «паклитаксел + карбоплатин», схема «Гемзар + карбоплатин».

Методика проведения ингаляции лекарственного средства КсеМед

Для ингаляционного введения терапевтических доз медицинского ксенона использовалось лекарственное средство КсеМед. Каждый сеанс химиотерапии начинался с ингаляции КсеМед через специализированный ксеноновый терапевтический контур КТК-01. Процедура начиналась с заполнения контура и резервуара ксенон-кислородной смесью в соотношении 2:3 (пятилитровый резервуар). Затем пациентки после нескольких глубоких вдохов делали максимальный выдох и начинали дышать через лицевую маску по закрытому контуру, в котором поддерживалась концентрация ксенона около 30%. Химиопрепарат начинали вводить по достижении концентрации ксенона 27–30% в кислородно-ксеноновой смеси. По окончании процедуры отключалась подача ксенона и подавался кислород при газотоке 6–8 л/мин в течение 5–10 минут. Остатки газонаркотической смеси удаляли в устройство для рециклинга ксенона. Продолжительность – 30–40 минут. Расход ксенона – 3–3,5 литра на процедуру. При наступлении тошноты сеанс повторяли. Во время сеанса проводили мониторинг ЭКГ, артериального давления, пульсоксиметрию, мониторирование концентрации ксенона и кислорода в дыхательном контуре.

Клинические проявления ингаляции терапевтических доз ксенона заключались в следующем. Больные после нескольких вдохов отмечали легкие парестезии, головокружение и погружались в неглубокий сон, в котором пребывали и после прекращения ингаляции ксенона на протяжении всего сеанса химиотерапии. Побочных реакций от ингаляционной терапии ксеноном в терапевтической концентрации не отмечено.

Оценка антиэметической эффективности проводилась по следующим критериям:

• наличие или отсутствие острой и отсроченной рвоты;
• время наступления отсроченной ТРВХ после очередного сеанса химиотерапии;
• наличие или отсутствие рвоты ожидания во время последующего сеанса химиотерапии.

Кроме того, с помощью шкалы Карновского и анкеты «Индекс полноценной жизни и рвота» (FLIE) оценивали воздействие тошноты и рвоты, возникающих на фоне химиотерапии, на повседневную жизнь пациенток.

Результаты исследования

В группе контроля, в которой проводили стандартную терапию сетронами перед каждым введением химиопрепаратов, острая рвота наблюдалась:

• после первого курса – у 16% больных;
• после второго курса – у 22%;
• после третьего курса – у 47%;
• после четвертого и пятого курсов – у 19,4 и 22% соответственно.

В основной группе, где каждый сеанс химиотерапии сопровождался ингаляцией терапевтических доз ксенона, эпизоды острой рвоты отмечались только у 2 (5%) из 40 больных (после третьего и пятого курсов). Различия достоверны при сравнении результатов после каждого курса химиотерапии (табл. 1).

Отсроченная ТРВХ имеет иной механизм возникновения, чем острая рвота. Препараты, являющиеся стандартом профилактики и лечения острой ТРВХ, не влияют на отсроченную тошноту и рвоту и не дают гарантии профилактики отсроченной ТРВХ. Для профилактики и лечения отсроченной рвоты препаратами выбора остаются дексаметазон и апрепитант, воздействующие на рецепторы нейрокинина в рвотном центре. В настоящем исследовании пациентки обеих групп получали препараты для профилактики и лечения отсроченной рвоты. Однако не у всех больных антиэметическая медикаментозная терапия была эффективной.

При использовании ингаляционной терапии терапевтическими дозами ксенона во время сеансов химиотерапии не получено достоверной разницы в частоте возникновения отсроченной рвоты у больных контрольной и основной групп, за исключением четвертого курса химиотерапии (табл. 2). В то же время в основной группе отсроченная рвота наступала несколько позже (у большинства больных на четвертые сутки), чем в контрольной группе (у большинства больных на вторые сутки). Кратность рвоты также была существенно ниже в основной группе.

Больным основной группы было предложено повторять сеансы ингаляций ксенона по желанию при появлении эпизодов отсроченной рвоты. У 27 пациенток, которым выполнялись повторные сеансы ингаляционной терапии ксеноном, тошнота и рвота отсутствовали в течение 24 часов, у 13 больных после повторного сеанса рвота не возобновлялась.

Тяжело переносимая рвота ожидания наблюдалась у 8 (22%) больных основной группы и у 26 (72%) больных контрольной группы (р < 0,001). Таким образом, динамика возникновения рвоты ожидания наглядно демонстрирует, что ингаляции ксенона существенно снижают риск развития данной психологически обусловленной реакции (рис. 1).