Лаборатория интимного здоровья женщины. XVIII Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии»

Альянс микробиолога и акушера-гинеколога: партнерство в интересах пациентки

Как отметила Алевтина Михайловна САВИЧЕВА, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, заведующая отделом медицинской микробиологии, заведующая лабораторией клинической микробиологии Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, современные принципы ведения пациенток с вагинальными инфекциями основаны на тесном взаимодействии специалистов – акушеров-гинекологов и клинических микробиологов. Альянс микробиолога и акушера-гинеколога – необходимое условие достижения успеха в лечении пациенток с вульвовагинальными инфекциями (ВВИ).

В конце 2023 г. экспертами Международного общества по изучению вульвовагинальных заболеваний (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD) были опубликованы новые клинические рекомендации по ведению пациенток с вагинальными выделениями¹. В документе представлены ключевые положения о ведении пациенток с вульвовагинальными заболеваниями. Прежде всего отмечается, что увеличение объема выделений необязательно служит признаком заболевания и не требует незамедлительного назначения терапии. Изменения вагинальной микробиоты в отсутствие симптомов не требуют лечения. По мнению экспертов, изменение характера вагинальных выделений может быть обусловлено концентрацией эстрогенов, стимулирующих пролиферацию эпителиальных клеток и повышающих продукцию гликогена. Гипотрофическое состояние влагалища физиологично для препубертата, послеродового периода и начала лактации, а также постменопаузы. При беременности наблюдается увеличение объема вагинальных выделений, что обусловлено усилением транссудации, ассоциированной с физиологической отечностью слизистой оболочки влагалища. К факторам риска патологических изменений влагалищной микробиоты относят стресс, половую активность, спринцевание и курение. Высокоуглеводная диета, избыток жиров в рационе, ограничения питания (вегетарианство) могут приводить к развитию симптомов и тяжелому течению заболеваний, в частнос­ти бактериального вагиноза.

В международных рекомендациях представлен алгоритм обследования пациенток с жалобами на вагинальные выделения. Объем лабораторных исследований зависит от анамнеза, клинической картины, жалоб пациентки, ее возраста².

В разные возрастные периоды сос­тав микрофлоры меняется. В качестве лабораторных методов рекомендованы микроскопические и молекулярные исследования. Проводить посевы целесообразно только в целях выявления роста дрожжеподобных грибов с определением чувствительности к антимикотикам, а также гонококков с определением чувствительности к антимикробным препаратам. В рамках обследования изучают микрофлору женских половых органов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. К эффективным и доступным методам выявления нарушений биоценоза половых путей и инфекций, включая инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), относят мультиплексные ПЦР (тесты Флороценоз и Фемофлор). В свою очередь для установления и типирования возбудителей грибковых инфекций родов Candida, Malassezia, Saccharomyces и Debaryomyces у пациенток с жалобами на вагинальные выделения применяют панель МикозоСкрин.

Наиболее распространенными ВВИ в клинической практике считаются бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз, аэробный вагинит, трихомониаз и смешанные инфекции³.

В настоящее время наблюдается высокая частота сочетанных инфекций вульвовагинального тракта. По данным исследований, в различных сочетаниях ВВИ встречаются в 93,6% случаев. Чаще участником микст-инфекции становится бактериальный вагиноз. Как правило, он сочетается с вульвовагинальным кандидозом (ВВК)⁴.

В ходе диагностических исследований необходимо своевременно выявлять бактериальный вагиноз, сопровождающийся образованием бактериальных пленок (биопленочный бактериальный вагиноз). Как известно, при бактериальном вагинозе повышается pH влагалища. О наличии биопленочного бактериального вагиноза свидетельствуют показатели pH > 5,0–5,3. Кроме того, при микроскопическом исследовании выявляются ключевые клетки. Таким образом, повышение рН > 5, выраженный анаэробный дисбиоз и наличие ключевых клеток при микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого служат признаками биопленочного бактериального вагиноза, характеризующегося рецидивирующим течением.

В исследованиях последних лет показано, что биопленка представляет собой универсальный механизм выживания и формирования резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам. При бактериальном вагинозе биопленка может иметь решающее значение в лечении заболевания. Биопленка провоцирует развитие лекарственной резистентности, более толерантна к различным антибиотикам, что резко ограничивает выбор антимикробных стратегий^{3, 5}.

В отечественных и зарубежных клинических рекомендациях метронидазол рассматривается как препарат первой линии терапии бактериального вагиноза. В ряде исследований установлен механизм действия метронидазола на биопленку. При бактериальном вагинозе в биопленке наряду с Gardnerella vaginalis и Prevotella spp. присутствует Fannyhessea vaginae (Atopobium vaginae), являющаяся причиной подавляющего большинства рецидивов. Доказано, что метронидазол оказывает бактерицидное действие, элиминируя G. vaginalis и Prevotella spp. При этом он не влияет на лактобактерии. В исследовании A. McMillan и соавт. (2011) метронидазол приводил к формированию отверстий в биопленке, но не уничтожал микроорганизмы. Добавление к метронидазолу пробиотиков с лактобациллами способствует разрушению патогенной биопленки и нормализации биоценоза влагалища⁶.

В настоящее время алгоритм лечения бактериального вагиноза предусматривает использование метронидазола и тинидазола. В соответствии с рекомендациями Минздрава России (2022), лечение бактериального вагиноза проводится метронидазолом 400–500 мг внутрь два раза в день (5–7 дней) или интравагинально (в форме 0,75%-ного геля один раз в день в течение пяти дней). В качестве альтернативной терапии применяют тинидазол 2,0 г перорально один раз в сутки в течение 1–3 дней⁷.

Данные ряда исследований подтверждают эффективность метронидазола и тинидазола при бактериальном вагинозе. По мнению исследователей, бессимптомный бактериальный вагиноз целесообразно лечить во время беременности и перед гинекологическими процедурами. Обсуж­дается применение пробиотиков у пациенток с нарушением микробиоценоза. При рецидивирующем бактериаль­ном вагинозе рассматривается необходимость обследования на ИППП и поиска иммуносупрессии². По другим данным, применение перорального или интравагинального метронидазола приводит к увеличению количества лактобацилл. Эффект сохраняется в течение месяца после терапии⁸.

Профессор А.М. Савичева отметила, что тинидазол – современный эффективный представитель 5-нитроимидазолов с выраженным бактерицидным действием на анаэробную флору. Его преимуществами являются более длительный период полувыведения, высокая биодоступность и благоприятный профиль побочных эффектов. Тинидазол характеризуется доказанной эффективностью в отношении основных возбудителей вагинальных инфекций. Включение тинидазола в схему лечения бактериального вагиноза позволяет значительно сократить длительность курса терапии. Показано, что применение тинидазола в составе комбинированной терапии у пациенток с бактериальным вагинозом способствует сокращению длительности лечения и соответственно повышает приверженность лечению⁹.

В рекомендациях ISSVD сказано, что вагинальные лекарственные формы для лечения ВВИ сравнимы по эффективности с пероральными препаратами. При этом лечение пероральными препаратами ассоциируется с более серьезными системными побочными эффектами, включая головную боль, тошноту, боль в животе и диарею. Вагинальные уровни концентрации лекарственных веществ, достигаемые при местном лечении, могут быть в 30 раз выше, чем при использовании пероральных препаратов. В результате показатели излечения сравнимы или несколько превышают показатели, полученные при приеме пероральных препаратов. При этом отмечается дополнительное преимущество – меньшее количество побочных эффектов¹⁰.

На современном этапе доказана высокая эффективность комбинированной местной терапии в отношении основных возбудителей вагинальных инфекций. Препарат Гайномакс в форме вагинальных суппозиториев содержит комбинацию действующих веществ – 150 мг тинидазола и 100 мг тиоконазола. Как уже отмечалось, в российских и международных клинических рекомендациях тинидазол рассматривается как препарат для лечения бактериального вагиноза. Он активен в отношении как протозойных возбудителей (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica и Giardia lamblia), так и большинства анаэробных бактерий. Тиоконазол – противогрибковое средство с высокой активностью в отношении дрожжеподобных и других грибов, а также бактериальных возбудителей – аэробов (включая Staphylococcus aureus и Sreptococcus spp.) и анаэробов (G. vaginalis, Bacteroides и др.). Показаниями к применению препарата Гайномакс являются вульвовагиниты, вызванные возбудителями родов Candida, Trichomonas и Gardnerella (ВВК, трихомонадный вульвовагинит, гарднереллезный вагинит, неспецифический вагинит), а также обусловленные смешанными инфекциями.

Благодаря составу комбинированный препарат Гайномакс обладает максимально широким спектром действия, преимуществом в быстроте наступления бактерицидного эффекта перед другими антибактериальными и антимикотическими средствами. К преимуществам препарата Гайномакс также можно отнести высокий профиль безопасности и возможность использования в двух вариантах: по одному вагинальному суппозиторию на ночь в течение семи дней или два раза в сутки в течение трех дней.

В России зарегистрирован препарат Гайномакс плюс – фиксированная комбинация трех действующих веществ: тинидазола (300 мг), тиоконазола (200 мг) и лидокаина (100 мг). Лидокаин, включенный в состав вагинальных суппозиториев Гайномакс плюс, оказывает локальное анес­тезирующее действие, обеспечивает быстрое купирование симптомов вульвовагинитов. Следует отметить, что лидокаин включен в европейские клинические рекомендации и перечень самых безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения, Всемирной организации здравоохранения (2019). Кроме того, увеличенные дозы тинидазола и тиоконазола в составе препарата Гайномакс плюс позволили сократить курс лечения, что значительно увеличивает приверженность пациенток терапии. Режим дозирования сократился до одного раза в сутки в течение трех дней. Комбинированный препарат Гайномакс характеризуется высокой эффективностью при вульвовагинитах любой этиологии, выраженным противомикробным, противогрибковым и противовос­палительным действием.

В многоцентровом открытом исследовании оценивали эффективность и безопасность комбинированного лекарственного средства для интравагинального введения при ВВК, бактериальном вагинозе, трихомонадном вагините и смешанных вагинальных инфекциях¹¹. Исследование проводилось в шести российских центрах, в нем участвовало 70 пациенток с диагнозом вагинальной инфекции. Пациенткам назначали комбинированный препарат в форме вагинальных суппозиториев, в состав которого входили тинидазол (300 мг), тиоконазол (200 мг) и лидокаин (100 мг). Схема лечения: один раз в день в течение трех дней. За фазой лечения следовала 27-дневная фаза наблюдения. Первичная конечная точка эффективности определялась частотой случаев клинического выздоровления на 10-й день (третий визит) при оценке терапевтического результата. Согласно результатам исследования, полного клинического выздоровления на 10-й и 30-й дни после начала терапии комбинированным препаратом достигли 80,6 и 86,6% пациенток соответст­венно. Улучшение нас­тупило у 17,9 и 10,4% пациенток соответственно. Отсутствие эффекта зафиксировано только у одной пациентки на 10-й день и у двух – на 30-й день от начала терапии. Исследование продемонст­рировало, что новая доза вагинальных свечей с тиоконазолом и тинидазолом (один раз в день в течение трех дней) эффективна и безопасна при лечении распрост­раненных форм вагинита, в том числе смешанных вагинальных инфекциях. Зарегистрировано уменьшение клинических признаков и симптомов вагинальных инфекций в конце трехдневного лечения (подтверж­дено через 10 и 30 дней после начала лечения). Отмечалась хорошая переносимость пациентками комбинации тинидазола, тиоконазола и лидокаина, нежелательных явлений не зафиксировано.

В соответствии с современными рекомендациями для лечения смешанных вагинальных инфекций, целесообразно применять комбинированные интравагинальные препараты, в частности комбинации «метронидазол + миконазол» (Нео-Пенотран), «метронидазол + миконазол + лидокаин» (Нео-Пенотран Форте Л), «тиоконазол + тинидазол» (Гайномакс) и «тиоконазол + тинидазол + лидокаин» (Гайномакс плюс).

В заключение профессор А.М. Савичева еще раз подчеркнула необходимость сотрудничества акушеров-гинекологов и специалистов лабораторной службы при решении вопросов, касающихся женского здоровья. Комплексный мультидисциплинарный подход к ведению пациенток с ВВИ с использованием современных методов диагностики и лечения способствует уменьшению сроков выздоровления и улучшает качест­во жизни.

Плохой мазок: обследование и лечение женщин с вульвовагинальным дискомфортом

Проблемы диагностики и лечения вульвовагинальных заболеваний в клиничес­кой гинекологической практике рассмотрела Ирина Геннадьевна ШЕСТАКОВА, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета непрерывного медицинс­кого образования Российского университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы. На конкретном примере она продемонстрировала необоснованное назначение терапии здоровой женщине на основании неадекватной интерпретации лабораторных анализов. Женщина обратилась за дополнительной консультацией по поводу лечения, назначенного гинекологом по месту жительства. Жалоб на симптомы вульвовагинита и патологические выделения из влагалища не предъявляла. В рамках рутинного обследования ей провели ряд лабораторных исследований и назначили антибактериальное лечение. Микроскопическое исследование мазка не выполняли. По результатам ДНК-диагностики, в мазке выявлены бактерии рода Streptococcus (Str. pneumoniae, Str. agalactiae). Бактериологический посев материала из влагалища показал наличие Enterococcus faecalis 10⁵ КОЕ/мл. Лактобактерии не обнаружены.

Комментируя клинический случай, И.Г. Шестакова подчеркнула, что у здоровых женщин в составе вагинального биотопа может присутствовать более тысячи видов микроорганизмов – представителей нормальной и условно-патогенной микрофлоры. Главный критерий нормы в репродуктивном возрасте – доминирование лактобацилл. Сегодня диагнос­тика ВВИ должна быть направлена не только на поиск отдельных возбудителей ИППП, но и на комплексную оценку микробиоценоза урогенитального тракта женщины. В представленном клиническом случае пациентке рекомендовали исследование вагинальной микрофлоры методом ПЦР Флороценоз. Результаты исследования показали превалирование Lactobacillus в микробиоценозе влагалища (10⁷–10⁹ КОЕ/мл). Таким образом, необходимости в назначении пациентке антибактериального лечения не было.

Знание современных подходов к диагностике патологических состояний биоценоза влагалища позволяет клиническим врачам избегать ошибок при ведении пациенток с подозрением на ВВИ. Как уже отмечалось, увеличение объема выделений необязательно служит признаком заболевания и не требует незамедлительного назначения терапии. Изменения влагалищной микробиоты в отсутствие симптомов также не требуют лечения. Как известно, использование гормональных контрацептивов способствует поддержанию эубиоза влагалища. Эксперты ISSVD не рекомендуют устанавливать окончательный диагноз вагинита без лабораторного обследования. При этом нормальный уровень pH не исключает наличия вагинита. Один из первых шагов диагностики вульвовагинита – микроскопия влагалищного мазка. Кроме того, можно использовать валидированные методы амплификации нуклеиновых кислот¹⁰.

Необходимо помнить, что при интерпретации результатов микроскопического исследования мазка диагностическое значение имеет не общее количество лейкоцитов, а их процентное соотношение. Отклонение от нормы в результатах микроскопии в отсутствие клинических симптомов не является основанием для немедленного назначения лечения. Необходимо провести дополнительные исследования, в частности методом ПЦР в режиме реального времени.

Сложность ведения пациенток с вульвовагинитами заключается в том, что у них даже после успешного лечения остается риск рецидива заболевания. При этом риск рецидивирующего течения ВВИ напрямую зависит от приверженности лечению. Как показывают опросы, более половины пациенток с вагинитом и вагинозом завершают лечение досрочно после купирования симптомов заболевания. Большинство прекращают лечение на третий день.

Очевидно, более короткие курсы применения эффективных комбинированных лекарственных препаратов способствуют снижению риска рецидивов, сохранению приверженности лечению пациенток с вульвовагинальными заболеваниями, повышению качества жизни.

На протяжении ряда лет в отечест­венной клинической практике применяют препарат Гайномакс, содержащий комбинацию тиоконазола и тинидазола. В состав препарата Гайномакс плюс входят дейст­вующие вещества с доказанной клинической эффективностью – тиоконазол, тинидазол в более высоких дозах, а также местный анестетик лидокаин. Интравагинальное применение комбинированного препарата Гайномакс плюс пациентками с вульвовагинитами различной этиологии позволяет не только избежать системной терапии, но и значительно сократить срок лечения. Препарат применяют по одному вагинальному суппозиторию перед сном в течение трех дней. Показаниями к его назначению являются вульвовагиниты: бактериальный, кандидозный, трихомонадный и/или в ассоциации со смешанной флорой, чувствительной к компонентам препарата, а также неспецифический вагинит.

В ряде исследований анализировали эффективность комбинированного препарата Гайномакс плюс. На фоне терапии препаратом Гайномакс плюс полного клинического выздоровления достигло большинство пациенток (80,6%) на 10-й день после начала курса терапии. Купирование симптомов заболевания отмечалось ко второму-третьему дню лечения. Доказано, что Гайномакс плюс – высокоэффективное и безопасное средство для лечения ВВИ. Кроме того, терапия препаратом Гайномакс плюс не ассоциируется с развитием нежелательных явлений¹¹.

В соответствии с рекомендациями отечественных и международных экспертов по диагностике и лечению ВВК, обнаружение Candida spp. в отсутствие жалоб не требует лечения. Необходимо классифицировать ВВК по степени тяжести и осложнениям. Основой диагностики ВВК служит микроскопия влагалищного мазка. Культуральное исследование (посев) остается золотым стандартом диагностики, особенно в случаях рецидива и тяжелого течения ВВК¹⁰.

В схемы лечения ВВК входят азолы. Лечение пероральными и интравагинальными азолами устраняет симптомы и приводит к отрицательным результатам культуральных исследований у подавляющего большинства пациенток. При этом стандартные однократные курсы препаратов из группы азолов так же эффективны, как длительные курсы¹². Одним из эффективных азолов в составе комбинированных препаратов для интравагинального применения считается тиоконазол. Он характеризуется доказанным бактерицидным и фунгицидным действием. Преимуществом тиоконазола является быстрый фунгицидный эффект. В течение часа после применения тиоконазола у пациенток с ВВК отмечается уменьшение и впоследствии полное купирование симптомов, таких как зуд и раздражение¹³.

По словам докладчика, клинический опыт также свидетельствует о высокой эффективности комбинированных препаратов Гайномакс и Гайномакс плюс. Так, использование Гайномакса плюс у пациенток с аэробным вагинитом и выявленной стрептококковой микрофлорой позволяет быстро купировать проявления зуда и раздражения. В отличие от системной терапии Гайномакс плюс в форме вагинальных суппозиториев оказывает точечное воздействие на локальное воспаление и инфекцию вульвовагинального тракта в отсутствие сопутствующих побочных эффектов.

Что касается бактериального вагиноза, микроскопия мазка остается наиболее рутинным и надежным методом диагностики. Основные цели терапии – облегчение симптомов, профилактика инфекционных осложнений, в том числе перед хирургическими вмешательствами, снижение риска заболеваемости ИППП. Схема лечения бактериального вагиноза включает применение метронидазола перорально или интравагинально, клиндамицина интравагинально. К альтернативной схеме лечения относят использование тинидазола.

Следует отметить, что в течение года у половины пациенток развиваются рецидивы бактериального вагиноза, несмотря на успешное лечение. Причины – реинфекция, недостаточное подавление избыточного роста условно-патогенных микроорганизмов, недостаточное восстановление популяции лактобацилл¹².

В рамках комплексного лечения рецидивирующих вульвовагинальных инфекций, в том числе бактериального вагиноза, можно использовать пробиотики, как интравагинальные, так и пероральные.

В исследовании оценивали эффективность пероральных пробиотиков (Lactobacillus rhamnosus, L. fermentum) при бактериальном вагинозе. Показано, что у 37% женщин с бессимптомным бактериальным вагинозом при пероральном применении пробиотиков в течение 60 дней достоверно восстанавливается микрофлора влагалища¹⁴.

Для поддержания нормальной микрофлоры влагалища эффективны мультипробиотики, содержащие лактобактерии и бифидобактерии. В современных формах пероральных мультипробиотиков пробиотические микроорганизмы сохраняют стабильность и жизнеспособность при комнатной температуре в течение всего срока годности.

Подводя итог, И.Г. Шестакова подчеркнула, что симптомы вульвовагинального дискомфорта и выделения крайне неспецифичны. При диагностике в первую очередь следует исключить ВВК, бактериальный вагиноз, смешанный вагинит и ИППП. Определение рН влагалища – единственный наиболее важный первоначальный тест, позволяющий предположить диагноз. Микробиологический посев имеет смысл при рецидивирующем ВВК. Микроскопия мазка, тесты на ИППП и ПЦР в режиме реального времени позволяют подтвердить диагноз и выбрать адекватное лечение.

Эффективные режимы дозирования средств для лечения вульвовагинальных инфекций

По словам Евгении Валерьевны ШИХ, д.м.н., профессора, директора Института профессионального образования, заведующей кафедрой клиничес­кой фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, при ВВИ огромное значение имеет выбор метода терапии. Большую роль в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта играет антибиотикотерапия. В связи с неуклонным ростом антибиотикорезистентности микроорганизмов в мире вопросы применения антибиотиков в широкой клинической практике приобретают все большую актуальность. Ранее считалось, что резистентность микроорганизмов к лекарст­венным препаратам обусловлена прежде всего бесконтрольным назначением и использованием антибактериальных средств. Полученные в последние годы данные указывают на то, что причинами распространения антибиотикорезистентности могут быть факторы, не зависящие от человека. Сегодня известно, что устойчивость к антибиотикам развилась задолго до использования этих средств. Многие бактерии несут гены резистентности для защиты от антибиотиков, продуцируемых грибами и другими бактериями. Более того, антибиотикорезистентность микроорганизмов может развиваться у человека, принимающего антибиотики впервые. Это можно объяснить тем, что основным источником антибиотикорезис­тентности являются продукты питания животного происхождения. В животноводческой промышленности с целью профилактики болезней животных иногда применяются корма, содержащие антибиотики¹⁵.

Следует отметить, что в рамках стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России в 2022 г. принят закон, запрещающий организациям, занимающимся разведением, выращиванием, содержанием животных, добавлять в корма антимикробные препараты в отсутствие ветеринарных рецептов или специальных требований.

Современная схема стандартного лечения ВВИ на первом этапе предусматривает использование антибактериальных препаратов (5-нитроимидазолов, клиндамицина). Клиндамицин оказывает бактериостатическое действие и только при высоких концентрациях – бактерицидное. В ряде случаев при ВВИ используют неомицина сульфат, входящий в группу аминогликозидов, и полипептид полимиксин, которые также характеризуются бактериостатическим эффектом. Как правило, бактерицидное дейст­вие на фоне применения данных препаратов наступает при высоких концентрациях действующего вещества.

В сравнительных исследованиях изучали эффективность и безопасность клиндамицина и метронидазола при  ВВИ. Применение клиндамицина при бактериальном вагинозе оказалось эквивалентным использованию метронидазола. В исследовании сравнивали эффект от применения 2%-ного крема клиндамицина в течение семи дней перед сном, суппозиториев клиндамицина 100 мг ежедневно в течение трех дней и перорального клиндамицина 500 мг два раза в день ежедневно в течение семи дней с терапией метронидазолом 500 мг ежедневно в течение семи дней или местным применением метронидазола в форме геля ежедневно. Установлено, что по сравнению с метронидазолом на фоне применения клиндамицина увеличивается риск развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также чрезмерного роста Candida spp.¹⁶

Сегодня среди международной медицинской общественности превалирует мнение о нецелесообразности немедленного назначения антибактериального препарата женщинам, у которых впервые возникла вагинальная инфекция. Кроме того, особое внимание уделяется не только оценке эффективности антибиотиков у пациентки с ВВИ, но и анализу отдаленных последствий антибиотикотерапии. Не секрет, что отдаленные последствия применения антибиотиков заключаются в негативном влиянии на состав естественной микробиоты, прежде всего на жизнедеятельность и рост лактобацилл. Поэтому после антибиотикотерапии рецидивы ВВИ встречаются чаще, чем при использовании других групп лекарственных препаратов.

Проблемы при лечении ВВИ связаны с высокой частотой микст-инфекций. В связи с этим при лечении ВВИ смешанной этиологии предпочтение отдается комбинированным препаратам для интравагинального применения с широким спектром противомикробного действия.

На современном фармацевтичес­ком рынке представлен широкий круг комбинированных препаратов для лечения ВВИ. Их объединяет общий принцип комбинаций действующих веществ, характеризующихся активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также грибов. Таким образом, любое комбинированное средство для лечения ВВИ содержит противомикробный и противогрибковый компоненты.

Гайномакс и Гайномакс плюс – комбинированные препараты с противогрибковым, противопротозойным и антибактериальным действием, содержащие тиоконазол и тинидазол в разных дозах. Благодаря активным дейст­вующим веществам в их составе препараты Гайномакс и Гайномакс плюс характеризуются широким спектром действия против возбудителей инфекций нижних отделов половых путей. Преимуществами этих препаратов перед другими противомикробными средствами являются отсутствие влияния на лактобактерии в генитальной микрофлоре и форма до­с­тавки лекарственного препарата. В качестве основы суппозиториев Гайномакс и Гайномакс плюс применяется вспомогательное вещество витепсол (смесь жирных кислот). При использовании под воздействием температуры тела суппозитории приобретают кремообразную консистенцию, способствуя увлажнению влагалища.

Тинидазол направленно уничтожает патогенную микрофлору, эффективен против протозойных возбудителей и большинства анаэробных бактерий. При этом тинидазол способствует сохранению лактобактерий¹⁷.

Препарат Гайномакс плюс отличается от препарата Гайномакс повышенным содержанием тиоконазола (200 мг) и тинидазола (300 мг), а также наличием в его составе лидокаина (100 мг)¹⁸. Фарма­кокинетические особенности компонентов препарата Гайномакс плюс обеспечивают высокую клиническую эффективность при коротком курсе применения.

Тинидазол по сравнению с другими препаратами своей группы характеризуется более длительным периодом выведения и более высокими плазменными концентрациями через шесть часов после приема. Кроме того, тинидазол отличается более благоприятным профилем безопасности.

Противогрибковый компонент препарата Гайномакс плюс тиоконазол отличается от других противогрибковых препаратов способностью повреждать клеточные мембраны грибов как в фазе активного роста клеток, так и в стационарной фазе. Фунгицидный эффект тиоконазола, не зависящий от фазы роста клеток грибов, имеет важное клиническое значение¹⁹.

В соответствии с международной программой клинических исследований по эффективности и безопасности тиоконазола при лечении ВВК, увеличение продолжительности лечения тиоконазолом до шести или 14 дней не приводит к значимому повышению частоты излечения в сравнении с трехдневными курсами терапии. Трехдневный режим терапии тиоконазолом значительно превосходит по эффективности трех- и шестидневные режимы с использованием других имидазолов. Это обусловлено его фармакокинетическими параметрами²⁰.

Профессор Е.В. Ших отметила, что большинство женщин с ВВИ не завершают курс рекомендованной терапии. При купировании клинических симптомов они прекращают лечение. Поэтому при выборе терапии предпочтение следует отдавать комбинированным препаратам с минимальной продолжительностью курсового приема. Это увеличит комплаентность больных и позволит достигнуть долгосрочных результатов лечения.

Международная стратегия профилактики рецидивов инфекций вульвовагинального тракта заключается в применении пероральных пробиотиков. Использование интравагинальных пробиотиков рассматривается исключительно как заместительная терапия. Показано, что применение пероральных пробиотиков снижает частоту рецидивов в 2,6 раза при бактериальном вагинозе и в 3,4 раза при ВВК²¹.

Возможности терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с вирусом папилломы человека в условиях клинической практики. Новые данные исследования ЦЕРЕРА (2024)

Вторую часть секционного заседания открыла Анна Генриховна КЕДРОВА, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Академии последипломного образования, заведующая отделением онкологии Федерального научно-клинического центра ФМБА России, сообщением о возможностях терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), ассоциированной с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в клинической практике. Она отметила, что в России в 2023 г. выявлено более 15,5 тыс. больных инвазивным раком шейки матки, почти 32% со стадиями III–IV. В этой группе оказались пациентки, которые ранее получали лечение по поводу дисплазии, но контроль за которыми был упущен. Сегодня 12–15% плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки тяжелой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) ассоциируются с рецидивом заболевания и неблагоприятным прогнозом в отсутствие контроля и повторных операций. Поиск возможностей для снижения частоты рецидивов дисплазии шейки матки и улучшения результатов первичного лечения повреждения эпителия шейки матки остается крайне актуальным²².

В связи с ростом выявляемых предраковых и раковых процессов в шейке матки ключевое значение имеет повышение эффективности лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.

Наиболее эффективными в терапии ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки признаны препараты, воздействующие на основные звенья патогенеза диспластических процессов. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали, что дииндолилметан (ДИМ) обладает множественной противоопухолевой активностью, воздействуя на патогенез CIN и механизмы канцерогенеза. Под воздействием ДИМ происходят избирательный апоптоз и регуляция метаболитов эстрогенов, снижается выраженность воспаления, окислительного стресса. ДИМ способствует подавлению пролиферации опухолевых клеток, блокированию ангиогенеза и процессов метастазирования²³. В последние годы доказаны эффективность и безопасность применения ДИМ в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» (Цервикон®-ДИМ).

Препарат Цервикон®-ДИМ в качестве действующего вещества содержит ДИМ. Выпускается в лекарственной форме вагинальных суппозиториев. Эффективность препарата Цервикон®-ДИМ подтверждена в клинических исследованиях. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании изучали эффективность и безопасность препарата Цервикон®-ДИМ в форме вагинальных суппозиториев в лечении CIN. В исследовании участвовало 160 пациенток в возрасте 18–45 лет с CIN I–II. Пациенток рандомизировали на группы препарата Цервикон®-ДИМ интравагинально в дозе 200 мг/сут (по одному суппозиторию два раза в сутки) и плацебо. Длительность лечения составила три месяца. Данные гистологического исследования подтвердили регрессию CIN I–II на фоне применения суппозиториев Цервикон®-ДИМ два раза в день в течение трех месяцев у 87,3% пациенток. Эрадикация ВПЧ зарегистрирована в 70% случаев. Показано, что препарат Цервикон®-ДИМ способствует элиминации ВПЧ, а также регрессу неопластических процессов шейки матки слабой и умеренной степени (CIN I–II)²⁴.

Профессор А.Г. Кедрова представила результаты исследования ЦЕРЕРА (2024), в котором оценивали влияние ДИМ в форме вагинальных свечей на течение CIN у пациенток с ассоциированной ВПЧ-инфекцией в условиях реальной клинической практики²⁵. Исследование проводилось в десяти российс­ких городах, в нем участвовали 140 пациенток в возрасте старше 18 лет с положительным тестом на ВПЧ, плоскоклеточным интраэпителиальным поражением шейки матки низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL) и более тяжелыми повреждениями эпителия (HSIL), требовавшими проведения эксцизионной биопсии. Из них 92 пациентки имели LSIL, 48 пациенток – HSIL. Все пациентки получали лечение препаратом Цервикон®-ДИМ в течение шести месяцев. Пациенткам с HSIL назначали Цервикон®-ДИМ после эксцизии.

Результаты терапии оценивали через три и шесть месяцев.

Первичной целью исследования была оценка влияния препарата Цервикон®-ДИМ на цитологические и клинические признаки LSIL/HSIL, вторичной – оценка влияния препарата на инфекцию ВПЧ и безопасности терапии препаратом Цервикон®-ДИМ.

В рамках исследования пациенткам была выполнена расширенная кольпоскопия с фотофиксацией, цитологическое исследование (тест Папаниколау или жидкостная цитология с поверхности шейки матки). Анализировали цитологический исход – динамику LSIL/HSIL по результатам повторного цитологического исследования, клинический исход после окончания терапии – сос­тояние шейки матки по мнению исследователя.

Кроме того, в ходе исследования проводили качественный тест на ВПЧ (не менее 14 онкогенных вирусов) и анализировали данные о безопасности терапии.

Анализ результатов исследования показал, что применение препарата Цервикон®-ДИМ в форме вагинальных свечей приводит к цитологической регрессии во всех группах CIN. По данным цитологического и клинического исследований, за шесть месяцев наблюдения ни у одной пациентки не зафиксировано прогрессирования заболевания (переход на более выраженную стадию неоплазии). В группе LSIL полный цитологически подтвержденный регресс заболевания наблюдался у 80% пациенток. В группе HSIL после эксцизии и лечения ДИМ в форме вагинальных свечей отмечалась полная цитологическая регрессия (нормальная цитологичес­кая картина) у 100% пациенток.

Клиническая оценка эффективности через шесть месяцев лечения препаратом Цервикон®-ДИМ продемонстрировала полную регрессию дисплазии в группе пациенток с LSIL в 78% случаев, в группе HSIL – в 84% случаев. По данным расширенной кольпоскопии с фотофиксацией, на фоне лечения у 78–84% женщин с LSIL/HSIL наблюдалась положительная динамика состояния шейки матки.

По словам докладчика, в исследовании эффективности терапии ДИМ в форме вагинальных свечей и ее влияния на течение интраэпителиальных поражений у пациенток с ассоциированной ВПЧ-инфекцией в условиях обычной клинической практики выявлен ряд проблем. Не во всех случаях результаты цитологического обследования совпадали с результатами расширенной кольпоскопии. У части пациенток с LSIL, по результатам расширенной кольпоскопии, наблюдалась частичная регрессия, тогда как, по результатам цитологии, сохранялась патологическая картина (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения – atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS/LSIL). Сопоставление цитологической и клинической оценки эффективности лечения препаратом Цервикон®-ДИМ показало необходимость проведения комплексной диагностики (ВПЧ-тест, цитологическое исследование мазка). Кроме того, в реальной практике не у всех пациенток с HSIL через три и даже шесть месяцев после эксцизии выполнялся контроль цитологии.

Применение препарата Цервикон®-ДИМ у пациенток после эксцизионной биопсии способствует снижению выраженности воспалительного процесса, заживлению и восстановлению слизистой оболочки шейки матки, а также ускорению элиминации ВПЧ.

Завершая выступление, профессор А.Г. Кедрова подчеркнула, что результаты исследования ЦЕРЕРА позволили сделать вывод о положительном влиянии препарата Цервикон®-ДИМ в форме вагинальных свечей на течение цервикальной интраэпите­лиальной неоплазии у пациенток с ассоциированной ВПЧ-инфекцией. Показано, что комплексное лечение пациенток с HSIL, включающее эксцизию и лекарственную терапию Цервикон®-ДИМ, позволяет достигать 100%-ного цитологического результата. Применение препарата при LSIL обоснованно, поскольку обеспечивается достижение высокого уровня регрессии неоплазии. Важно, что применение препарата Цервикон®-ДИМ приводит к элиминации инфекции ВПЧ у 80% пациенток через шесть месяцев терапии. Полученные данные свидетельст­вуют о необходимости дальнейшего изучения противовирусного эффекта ДИМ в форме вагинальных свечей у пациенток с ВПЧ-ассоциированной интраэпителиальной неоплазией различной степени тяжести.

Ошибки в диагностике и терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Наиболее распространенные ошибки в диагностике и терапии CIN, встречающиеся в реальной клинической практике, подробно рассмотрела Ольга Евгеньевна СЕМИОШИНА, к.м.н., врач акушер-гинеколог гинекологического отделения клинико-диагнос­тического центра «Мединцентр» ГлавУпДК при МИД России, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Она отметила, что сегодня самая главная ошибка – недос­таточные меры профилактики рака шейки матки (РШМ). Первичная профилактика должна включать раннее выявление факторов риска развития РШМ, прежде всего ВПЧ, и проведение противовирусной вакцинации. Вторичная профилактика направлена на раннюю диагностику и лечение предраковых поражений шейки матки. В нашей стране в связи с ограниченной эффективностью скрининговых мероприятий, отсутствием массовой вакцинации против ВПЧ по-прежнему отмечается тенденция к росту новых случаев РШМ, в том числе у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, в последние годы наблюдается увеличение частоты случаев РШМ в преинвазивной стадии (cancer in situ).

На этапе ранней диагностики CIN значение имеет качество исследований биологического материала из шейки матки. Однако забор традиционных цитологических мазков выполнен неадекватно примерно в 10% случаев, что в 70–90% случаев объясняется неправильным взятием и подготовкой материала, в 10–30% – ошибочной интерпретацией цитологических данных. Получается, что традиционный цитологический мазок дает до 40% ложноотрицательных результатов. На результаты традиционного цитологического исследования влияет множество факторов, в том числе уровень квалификации врачей и сотрудников цитологических лабораторий.

Жидкостная цитология – усовершенствованный метод цитологического исследования, позволяющий оценить состояние шейки матки. Преимуществом жидкостной цитологии является возможность выполнения молекулярных тестов, в частности на ВПЧ. Без сомнений, адекватная интерпретация результатов исследований основана на высоком уровне профессионализма и клиничес­ком мышлении специалистов.

К некорректируемым причинам гиподиагностики в цитологических мазках относят:

• тип зоны трансформации (неполная видимость и возрастное смещение в цервикальный канал);
• вовлеченность в неопластический процесс эндоцервикальных крипт и их преимущественное поражение в отсутствие эктопии;
• существование на одной шейке разных степеней повреждений – сочетанные или полиморфные поражения.

Причины ошибок цитологичес­ких методов диагностики, поддающиеся корректировке:

• недостаточное количество собранного материала;
• отсутствие в мазке материала из цервикального канала;
• неравномерное распределение материала по стеклу;
• квалификация цитолога;
• выраженное сопутствующее воспаление.

При интерпретации результатов цитологических исследований надо учитывать, что реактивные изменения при воспалении способны имитировать картину неоплазии за счет схожести клеточной трансформации.

Согласно клиническим рекомендациям, выполнение молекулярно-биологического исследования отделяемого из цервикального канала на всю группу ВПЧ высокого канцерогенного риска с целью выявления группы предрака и РШМ показано в качестве скринингового метода всем женщинам в возрасте 30–65 лет – каждые пять лет у ВПЧ-отрицательных, каждый год у ВПЧ-положительных пациенток. ВПЧ-диагностика показана пациенткам с цитологическим заключением ASCUS (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения), ASC-Н (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения, не исключающие наличия высокой степени интраэпителиальных изменений), LSIL, HSIL независимо от возраста, а также в качестве постлечебного мониторинга.

Одним из основных факторов риска РШМ являются ВПЧ 16-го и 18-го типов. В отношении всех остальных типов ВПЧ значение имеет вирусная нагрузка.

Кольпоскопия остается одним из наиболее распространенных и доступных методов обследования шейки матки и влагалища. В основе метода лежит визуальная оценка состояния эпителия шейки матки. Показаниями к кольпоскопическому исследованию служат:

• наличие подозрительных визуальных аномалий;
• аномальные результаты цитологического исследования – ASCUS на фоне ВПЧ высокого канцерогенного риска, ASC-H, LSIL, HSIL;
• все инфицированные ВПЧ 16-го и/или 18-го типов независимо от результатов цитологии.

Кольпоскопию проводят с целью выбора места и метода биопсии шейки матки для верификации диагноза. Биопсию шейки матки выполняют строго под конт­ролем кольпоскопа.

По словам О.Е. Семиошиной, выявление в ходе диагностики воспалительного процесса в шейке матки служит поводом для проведения дополнительных исследований. При выявлении ВВИ осуществляют санирующие мероприятия.

Комбинированный препарат Гайномакс плюс, содержащий тинидазол, тиоконазол и лидокаин, продемонстрировал высокую эффективность в лечении ВВИ различной этиологии, включая смешанные инфекции. Результаты многочисленных исследований подтверждают эффективность препарата Гайномакс плюс при ВВИ и позволяют рекомендовать его пациенткам для санации и снижения выраженности воспаления в шейке матки.

Биопсия шейки матки является одним из видов гистологичес­ких исследований в современной гинекологии. С помощью биопсии шейки матки удается обнаружить признаки дисплазии на ранних стадиях, что открывает возможности для эффективного лечения.

Для дифференциальной диагностики степени тяжести поражений шейки матки значение имеет иммуноцитохимическое исследование на онкобелки р16/Ki67. Повышение экспрессии p16/INK4a применительно к РШМ рассматривается как косвенный признак интеграции ВПЧ высокого риска в геном и трансформации эпителиальных клеток. Положительная экспрессия р16 и Ki67 при ASCUS, ASC-H, LSIL предполагает высокую вероятность HSIL. Иммуноцитохимическое исследование является дополнительным морфологичес­ким методом.

Докладчик подчеркнула, что ВПЧ-инфекция спонтанно элиминирует в течение 18–36 месяцев в некоторых случаях без развития CIN. В связи с этим молодым и/или планирующим беременность пациенткам с морфологически подтвержденным диагнозом LSIL рекомендована выжидательная тактика с динамическим наблюдением за состоянием шейки матки в течение 18–24 месяцев в виде цитологичес­кого контроля один раз в шесть месяцев и ВПЧ-тес­тирования один раз в год²⁶.

Как известно, ВПЧ является блокатором генов противоопухолевой защиты. Гиперметилирование, выключение опухоль-супрессорных генов, обнаруживается у женщин с интра­эпителиальными поражениями шейки матки, причем уровень выключенных генов прямо пропорционален тяжести поражения. ДИМ способен деметилировать выключенные гены и восстановить соотношение метаболитов эстрадиола в пользу необходимых 2-гидроксиэстронов.

Сегодня имеется возможность таргетного влияния на патологические процессы в шейке матки. Цервикон®-ДИМ – единственный в России лекарственный препарат с прямым показанием – лечение дисплазии шейки матки. Препарат ускоряет элиминацию ВПЧ-инфицированных клеток, обладает противоопухолевой активностью, значительно повышает вероятность регрессии дис­плазии шейки матки. Препарат Цервикон®-ДИМ включен в клинические рекомендации по диагностике и лечению CIN (2020)²⁶.

С целью лечения дисплазии шейки матки препарат Цервикон®-ДИМ применяют интравагинально по одному суппозиторию два раза в день. Длительность курса – 3–6 месяцев. Продолжительность курса определяется динамикой клинико-лабораторных показателей. Минимальный курс составляет три месяца.

После трехмесячного курса лечения препаратом Цервикон®-ДИМ и обследования пациенток с LSIL через 12 месяцев отмечаются нормализация кольпоскопической картины (83% случаев), цитологически подтвержденное отсутствие LSIL в цервикальных биоптатах (98,3%), элиминация ВПЧ высокого риска (91,5%)²⁷.

Таким образом, применение препарата Цервикон®-ДИМ положительно отражается на динамике цитологической и кольпоскопической картины, приводит к регрессии репликации ВПЧ как основной причины неопластичес­ких процессов в шейке матки.

Цервикон®-ДИМ не следует применять одновременно с местными препаратами для интравагинального введения, содержащими антисептики-окислители (перманганат калия, йод, перекись водорода). При одновременном применении препарата Цервикон®-ДИМ с вагинальным кольцом не исключено повреждение последнего. Перед использованием препарата Цервикон®-ДИМ важно убедиться в отсутствии у пациентки инфекций мочеполовой системы в фазе активного воспаления (за исключением ВПЧ) или провес­ти соответствующее лечение. Препаратом выбора при ВВИ является Гайномакс плюс, позволяющий в течение непродолжительного периода времени вылечить вагинальную инфекцию и купировать симптомы воспаления.

Механизм действия препарата Цервикон®-ДИМ отличается от такового противовирусных препаратов и иммуномодуляторов. Это единственный лекарственный препарат, непосредственно воздействующий на патогенез CIN. Цервикон®-ДИМ характеризуется высокой местной доступностью и подтвержденной гистологичес­кой эффективностью в регрессии дисплазии шейки матки.

О.Е. Семиошина прокомментировала реальные клиничес­кие случаи пациенток с CIN различной степени. Она отметила, что назначение препарата Цервикон®-ДИМ позволяет уменьшить площадь и степень поражения шейки матки. Так, после двух месяцев терапии препаратом Цервикон®-ДИМ у пациентки с LSIL регрессировали патологические изменения в шейке матки и полностью исчезла необходимость применения эксцизионной методики.

Как известно, в целях профилактики прогрессирования при сохранении поражений, соответствующих CIN I, более 18–24 месяцев рекомендуется деструктивное или эксцизионное лечение. Однако проведение деструкции возможно только при первом типе зоны трансформации, у женщин до 35 лет с отсутствием аномалий в мазках из цервикального канала, минимальными рисками поражения эндоцервикальных крипт, а также при соответствии результатов цитологического, кольпоскопического и патолого­анатомического исследований. В остальных случаях, равно как и при сохранении CIN I, даже у пациенток в возрасте моложе 24 лет показана эксцизия. Сог­ласно европейским стандартам качества лечения CIN, эксцизия предпочтительна в связи с возможностью лучшей гистологической оценки материала²⁸.

Женщинам старше 40 лет с CIN I в биоптате эктоцервикса рекомендовано проводить петлевую эксцизию зоны трансформации из-за риска синхронных тяжелых поражений, скрытых в канале, длительной персистенции ВПЧ высокого риска. При НSIL целесообразно проводить хирургическое лечение – электроэксцизию шейки матки или конизацию в зависимости от зоны трансформации с последующим выскабливанием цервикального канала для исключения злокачественного процесса.

Докладчик подчеркнула, что час­той ошибкой при ведении пациенток после эксцизии является отсутствие гистологического заключения и информации о статусе краев резекции. Неадекватная оценка краев резекции в дальнейшем может затруднить определение причины возникновения рецидивов после вмешательства, обусловленных нерадикаль­нос­тью операции.

С внедрением интравагинального препарата Цервикон®-ДИМ появилась возможность эффективной профилактики рецидивов у пациенток с CIN после применения эксцизионных методик. Назначение вагинальных свечей с ДИМ пациенткам с HSIL после хирургического лечения предотвращает развитие рецидива заболевания и позволяет избежать повторных эксцизионных вмешательств.

В заключение О.Е. Семиошина подчеркнула, что для снижения риска рецидивов после лечения HSIL важно снизить вирусную нагрузку на доэксцизионном этапе, провести адекватное удаление всей зоны трансформации в пределах здоровой ткани с оценкой краев резекции и использовать таргетную терапию интравагинальным препаратом, в состав которого входит дииндолилметан.