Оценка эффективности и безопасности применения препарата Экоклиндин при бактериальном вагинозе

Таблица 1. Сравнительная характеристика жалоб после терапии препаратом Экоклиндин и препаратом Клиндацин у пациенток с БВ

Таблица 2. Количественный состав микробиоценоза влагалища у пациенток до лечения и через 18 + 3 дня после лечения препаратами Экоклиндин и Клиндацин (тест Фемофлор-16)

Наличие лактобациллярной флоры в количестве более 80% общей бактериальной массы (критерий нормоценоза) до и через 18 дней от начала лечения БВ

Введение

Бактериальный вагиноз (БВ) – полимикробное дисбиотическое заболевание, при котором резко уменьшается количество Lactobacillus spp. и увеличивается количество вагинальных факультативных и облигатных анаэробов и микроаэрофилов (Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus, Clostridiales spp., Prevotella spp., Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella, Eubacterium, Atopobium vaginae, Mobiluncus spp., Megasphaera, Leptotrichia spp., Sneathia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Streptococcus viridians) [1, 2]. Распространенность БВ среди женщин репродуктивного возраста достигает 35%, среди пациенток с инфекциями, передаваемыми половым путем, – 60% [3]. Ведущая роль в этиопатогенезе БВ отводится G. vaginalis, A. vaginae, Prevotella bivia [4]. Следует отметить, что в норме среди 40 видов микроорганизмов, контаминирующих влагалище, облигатные и факультативные анаэробные, аэробные и микроаэрофильные бактерии занимают лишь 10–15% биотопа [5]. При этом концентрация во влагалище аэробов в десять раз ниже, чем анаэробов [6]. Однако при вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне размножения анаэробных микроорганизмов маркерные метаболиты БВ усугубляют иммунные дисфункции, препятствуя развитию воспаления, чем и объясняется отсутствие лейкоцитарной реакции при БВ [7]. Важно, что доминирующая при БВ G. vaginalis способствует формированию сцепленной полимикробной биопленки, что ассоциируется с последующим затяжным течением процесса, склонностью к его хронизации, повышенной вероятностью диссеминации возбудителей, резистентностью к традиционной терапии [8]. Защелачивание вагинального содержимого и иммунодефицитные состояния способствуют последующей активации персистирующих вирусных инфекций, особенно папилломавирусных [9]. На этом фоне значительно возрастает риск развития эндоцервикальных неоплазий, а также воспалительных заболеваний органов малого таза с возникновением эндометриальных и овариальных дисфункций, предгестационных и гестационных осложнений, перинатальной инфекционной патологии беременных и новорожденных [10–12].

Проблема фармакотерапии БВ остается актуальной в силу высокой распространенности БВ среди женщин репродуктивного возраста, риска возникновения на этом фоне эндометриальных и цервикальных дисфункций, высокой частоты рецидивов после проведения стандартной терапии. В соответствии с клиническими рекомендациями, в схему лечения БВ включаются препараты группы нитроимидазолов, клиндамицин [13, 14]. Клиндамицин высокоэффективен при БВ. Однако его влияние на лактобактерии с дальнейшим частым рецидивированием анаэробного дисбиоза и резистентностью к стандартной терапии поставило клиническую практику в тупик [15, 16]. Парадигмой терапевтического подхода стало усовершенствование препарата клиндамицин с включением в его состав вспомогательного вещества лактулозы [17]. Использование лактулозы в качестве компонента препарата обусловлено ее свойствами: дисахарид лактулоза наиболее широко и специфически стимулирует и модулирует активность вагинальных лактобацилл, особенно L. crispatus, и, что важно, не стимулирует рост микроорганизмов БВ или C. albicans. Лактулоза не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку, не всасывается в системный кровоток через слизистую оболочку половых путей, не вызывает привыкания и может использоваться в течение продолжительного периода времени. Снижая уровень рН, лактулоза через систему интерлейкинов стимулирует клеточное и гуморальное звенья иммунитета, подавляет рост потенциально патогенных бактерий, таких как Clostridium spp. и Escherichia coli [18, 19].

Цель – оценить эффективность, безопасность и влияние на уровень лактобацилл влагалища препарата Экоклиндин (МНН клиндамицин), суппозитории вагинальные 100 мг (АО «АВВА РУС», Россия), а также приверженность пациенток с БВ терапии.

Материал и методы

Открытое наблюдательное исследование эффективности и безопасности применения препарата Экоклиндин (МНН клиндамицин) в параллельных группах проведено в медицинских центрах Москвы и Екатеринбурга. Обследовано и пролечено 40 пациенток репродуктивного возраста (18–45 лет) с БВ. Обследование включало в себя сбор анамнеза, анализ течения заболевания, общеклиническое исследование, гинекологический осмотр. Для уточнения клинико-лабораторной диагностики БВ применяли критерии Амселя: рН влагалища, количество ключевых клеток по данным микроскопического исследования мазков из влагалища, показатели аминотеста, серые выделения с неприятным запахом. Молекулярно-биологическое исследование вагинальной микробиоты осуществлялось методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием реагентов Фемофлор-16 (ООО «НПО ДНК-Технология»). Оценка микробиоценоза проводилась на основании технологии по применению теста Фемофлор-16:

• нормоценоз (абсолютный нормоценоз) – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе превышает 90%, количество Ureaplasma spp., Candida spp. менее 10⁴ ГЭ/мл;
• условный нормоценоз – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе превышает 90%, количество Ureaplasma spp., Candida spp. более 10⁴ ГЭ/мл;
• умеренный (аэробный или анаэробный) дисбиоз – вариант биоценоза, при котором доля лактобактерий в его составе определяется в пределах 20–80%, увеличена доля аэробов или анаэробов;
• выраженный (аэробный, анаэробный или смешанный) дисбиоз – вариант биоценоза, в составе которого доля аэробов или анаэробов превышает 20%, а доля лактобактерий менее 20% [20].

Пациентки включались в исследование исходя из критериев включения, невключения и исключения, без рандомизации.

Критерии включения:

• возраст от 18 до 45 лет включительно;
• клинически и лабораторно верифицированный БВ;
• отрицательный тест на беременность на момент скрининга;
• согласие на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования;
• информированное согласие.

Критерии невключения:

• беременность и период грудного вскармливания;
• воспалительные заболевания органов малого таза;
• острые и хронические воспалительные заболевания органов и систем организма;
• тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания;
• неспособность пациентки выполнять процедуры исследования.

Критерии исключения из исследования:

• нарушение режима применения лекарственных препаратов;
• отказ от проведения запланированных протоколом исследований;
• развитие аллергических реакций на применение исследуемого лекарственного препарата.

Группу опытного препарата (ОП) Экоклиндин составили 40 пациенток, которым с первого дня после установления диагноза «невоспалительная болезнь влагалища» с доминированием анаэробных бактерий (БВ) был назначен препарат Экоклиндин (клиндамицин 100 мг), суппозитории вагинальные, один раз в день в течение трех дней.

Группу препарата сравнения (ПС) Клиндацин представляли 20 пациенток, которым с первого дня после установления диагноза «невоспалительная болезнь влагалища» с доминированием анаэробных бактерий (БВ) был назначен препарат Клиндацин (клиндамицин 100 мг), суппозитории вагинальные, один раз в день в течение трех дней.

Исследование включало несколько этапов: скрининг, назначение терапии (день 0), активное лечение (три дня), контроль излечения (день 4 + 1, 18 + 3, 30 + 3).

Проводилась оценка нежелательных явлений (НЯ) (через четыре дня после назначения терапии) и приверженности  терапии по пятибалльной шкале.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного пакета SPSS STATISTICS v. 27.0. Для количественных данных с нормальным распределением применяли такие показатели, как N, M ± m, P ± m_р, δ, где N – число наблюдений, М – среднее арифметическое, m – ошибка средней арифметической (ошибка репрезентативности), Р – относительный показатель (%), m_р – ошибка репрезентативности относительного показателя. В качестве меры центральной тенденции количественных признаков была выбрана медиана Me, а в качестве интервальной оценки – 25-й и 75-й квартили, поскольку исследуемые выборки не подчинялись закону нормального распределения. Достоверность различий проверялась с помощью двустороннего критерия Фишера (при сравнении данных по частоте выявления) и критерия Манна – Уитни (для непараметрических данных) при уровне значимости (α) 0,05, критерия χ² Пирсона с поправкой Йейтса (для количественных признаков, непараметрических данных). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании p < 0,05.

Результаты

Всего в исследование на основании критериев включения и исключения было включено 60 пациенток репродуктивного возраста с верифицированным клинически и лабораторно (по данным бактериоскопического исследования и теста Фемофлор-16) диагнозом «невоспалительная болезнь влагалища» с доминированием анаэробной флоры (БВ). Средний возраст пациенток группы ОП (Экоклиндин) составил 28,5 [22,1 ± 34,3] лет, группы ПС (Клиндацин) – 29,2 [22,9 ± 35,1] лет (р = 0,462).

Обследованные и пролеченные пациентки были сопоставимы по возрасту, паритету, наличию гинекологической и экстрагенитальной патологии. У всех обследованных имелись жалобы. Так, 39 (97,5%) пациенток группы ОП (Экоклиндин) и 19 (95,0%) пациенток группы ПС (Клиндацин) указывали на жидкие серые выделения из половых путей с неприятным запахом. Значительная часть пациенток предъявляла жалобы на запах (75,0 и 75,0% в группах ОП и ПС соответственно), зуд (17,5 и 15,0% соответственно) и жжение (20,0 и 20,0% соответственно). Межгрупповые различия до терапии в отношении предъявляемых жалоб были незначимы по всем изучаемым показателям: выделения, запах, зуд, жжение (р = 0,944, р = 0,972, р = 0,941, р = 0,942 соответственно). Через четыре дня после лечения практически все пациентки обеих групп не предъявляли жалоб, у одной пациентки группы ОП (Экоклиндин) и одной пациентки группы ПС (Клиндацин) остались жалобы на незначительные выделения. Межгрупповые различия недостоверны. Это характеризует клиндамицин как препарат базовой терапии с хорошим эффектом в соответствии с клиническими рекомендациями [13, 14] (табл. 1).

Анализ динамики клинических проявлений продемонстрировал значительные изменения в обеих группах, но межгрупповые различия по параметрам «серые жидкие выделения» и «гиперемия вагинального эпителия» после проведенной терапии были статистически недостоверными (р = 0,843 при χ² =1,164 и р = 0,935 при χ² = 2,259 соответственно).

При бактериоскопическом обследовании до терапии мазок на флору показал отсутствие лактобацилл у 15 (37,5%) и 8 (40%) пациенток групп ОП (Экоклиндин) и ПС (Клиндацин) соответственно (р = 0,846 при χ² = 2,132). У 97,5 и 95,0% пациенток групп ОП (Экоклиндин) и ПС (Клиндацин) соответственно до терапии лейкоцитарный профиль представлен в незначительном количестве (р = 0,932 при χ² = 1,128). Ключевые клетки обнаружены у 47,5 и 45,0% пациенток групп ОП (Экоклиндин) и ПС (Клиндацин) соответственно (р = 0,813 при χ² = 1,243).

После лечения в группе ОП (Экоклиндин) при контрольном осмотре через четыре дня от начала лечения, согласно результатам бактериоскопического исследования, ключевые клетки не обнаружены у 40 (100%) пациенток, лактобациллярная флора присутствовала в незначительном количестве у 29 (72,5%) пациенток, лейкоциты в мазке представлены в незначительном количестве (до 5–10) у всех пациенток.

После лечения в группе ПС (Клиндацин) при контрольном осмотре через четыре дня от начала лечения, согласно результатам бактериоскопического исследования, ключевые клетки не обнаружены у 20 (100%) пациенток, однако лактобациллярная флора присутствовала в незначительном количестве лишь у 8 (40%) пациенток, что значительно (на 32,5%) отличалось от аналогичного показателя в группе ОП (Экоклиндин) (р = 0,003 при χ² = 10,526). Это может свидетельствовать о выраженном влиянии лактулозы в составе препарата Экоклиндин на сохранение лактобациллярной флоры. Полученные данные согласуются с результатами ряда зарубежных исследований [21]. Лейкоциты в мазке после лечения представлены в незначительном количестве (до 5–10) у всех пациенток.

Оценка вагинального микробиоценоза на основании теста Фемофлор-16 до назначения терапии продемонстрировала доминирование умеренного и выраженного анаэробного дисбиоза в обеих группах. Через две-три недели после терапии препаратом Экоклиндин у абсолютного большинства пациенток (39 (97,5%)) отмечался абсолютный и условный нормоценоз, тогда как после лечения препаратом Клиндацин абсолютный и условный нормоценоз выявлен у 18 (90%) пациенток. При этом у 2 (10%) больных сохранялся умеренный дисбиоз без восстановления лактобациллярной флоры (р = 0,002 при χ² =11,364).

Частота встречаемости и спектр микроорганизмов, согласно тесту Фемофлор-16 до исследования и после терапии, представлены в табл. 2.

Как показал анализ спектра возбудителей, среди доминирующих анаэробных возбудителей у абсолютного большинства пациенток выявлена G. vaginalis в сочетании с P. bivia, на втором месте – Eubacterium spp. Не менее значимую роль среди облигатных анаэробов имел комплекс Megasphera spp. + Veillonella spp. + Dialister spp., что согласуется с данными ряда исследований БВ [22].

Полная элиминация большинства анаэробных возбудителей отмечалась после лечения как препаратом Экоклиндин, так и препаратом Клиндацин. Разница между группами несущественная (р = 0,894). Через 18 дней после лечения обнаружено незначительное количество аэробных (факультативных анаэробных) микроорганизмов с незначительными различиями между группами. Среди анаэробных возбудителей в небольшом количестве выявлены Eubacterium spp. и комплекс Mobiluncus spp. + Corynebacterium spp. По частоте встречаемости значимых различий между группами не установлено (р = 0,835). Обращает на себя внимание рост грибов рода Candida в группе ПС (Клиндацин). Между тем в группе ОП (Экоклиндин) наблюдалось снижение количества дрожжеподобных грибов, что может объясняться влиянием пребиотика лактулозы, входящего в состав препарата Экоклиндин, и не противоречит проведенным клиническим исследованиям [23, 24]. Пребиотик лактулоза способствует увеличению количества собственных генетически «родных» лактобацилл и препятствует избыточному размножению грибов рода Candida [24].

При анализе полученных результатов обращает на себя внимание достоверная и значимая разница в среднем количестве лактобактерий до и после лечения препаратами Экоклиндин и Клиндацин (р = 0,0002). До начала лечения лактобациллярная флора в количестве более 80% от общей бактериальной массы выявлена у 19 (47,5%) пациенток группы ОП (Экоклиндин) и у 12 (60%) пациенток группы ПС (Клиндацин). Следует отметить, что лактобациллярная флора в количестве более 80% общей бактериальной массы через 18 дней после лечения выявлена у 35 (87,5%) пациенток группы ОП (Экоклиндин). В группе ПС (Клиндацин) данный показатель имел место у 9 (45%) пациенток. Разница – 42,5%, р = 0,0002 при χ² = 11,387 (рисунок).

Данный феномен может быть связан с пребиотическим влиянием лактулозы, входящей в состав препарата Экоклиндин, на лактобациллярную флору влагалища.

Клинические субъективные и объективные признаки БВ, по данным осмотра и бактериоскопического обследования при динамическом наблюдении (через 30 дней от начала терапии), отсутствовали у абсолютного большинства пациенток. Однако в группе ОП (Экоклиндин) таких пациенток насчитывалось 37 (92,5%). У трех больных отмечались признаки снижения лактобациллярной флоры с наличием незначительного количества ключевых клеток (по данным бактериоскопического исследования), без воспалительной реакции, на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, что расценивалось как рецидивирование БВ с повторным назначением лечения. В группе ПС (Клиндацин) субъективные и объективные признаки БВ отсутствовали у 16 (80,0%) пациенток, что значительно ниже показателя в группе ОП (Экоклиндин) (р = 0,0002 при χ² =12,138) и свидетельствует о более высокой клинической эффективности препарата Экоклиндин. В группе ПС (Клиндацин) рецидивирование БВ зарегистрировано в четырех случаях с последующим повторным назначением лечения.

Частота развития НЯ на фоне приема препарата Экоклиндин не превышала 2,5% (единичный случай неприятных ощущений во влагалище), что отличалось от результатов на фоне приема препарата Клиндацин – 2 (10,0%) случая, р = 0,001 (жжение после введения препарата).

Пациенток, не завершивших курс лечения из-за непереносимости препаратов (развития НЯ), не зарегистрировано ни в одной из групп.

Обсуждение

Наличие лактобациллярной флоры в количестве более 80%  общей бактериальной массы (критерий нормоценоза) через 18 дней от начала лечения препаратом Экоклиндин выявлено у 87,5% пациенток, что значительно больше, чем в группе лечения препаратом Клиндацин, – 45% пациенток. Данный феномен может объясняться влиянием лактулозы, входящей в состав препарата Экоклиндин.

Лактулоза – пребиотик, который усиливает рост полезных бактерий, таких как бифидобактерии и лактобациллы, способствует подавлению роста потенциально патогенных бактерий (Clostridium spp. и E. coli), что обеспечивает более благоприятный баланс микрофлоры.

Как показали ранее проведенные исследования, лактобациллы используют лактулозу в качестве питательного субстрата, что приводит к увеличению количества собственных лактобацилл (генетически «родных»). При этом вагинальные лактобациллы подавляют рост и образование гиф C. albicans in vitro и in vivo [25]. S.L. Collins и соавт. [21] продемонстрировали, что лактулоза наиболее активно и избирательно стимулирует рост лактобацилл, в том числе L. crispatus. C. albicans и анаэробные бактерии не метаболизируют лактулозу, она для них не является питательным субстратом. Восстановление Lactobacillus spp. до уровня выше 90% в структуре представителей микробиоты in vitro происходит в течение 48 часов [21].

Заключение

Согласно полученным результатам, препарат Экоклиндин ассоциируется с более высокой клинической эффективностью, безопасностью, положительным влиянием на лактобациллы, высокой комплаентностью и снижением частоты рецидивирования БВ по сравнению с препаратом Клиндацин. Это позволяет рекомендовать препарат Экоклиндин для применения в клинической практике при БВ в первой линии терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.