Лечение эпилепсии у пациентов с деменцией

Таблица 1. Противоэпилептические препараты [8]

Таблица 2. Влияние ПЭП на когнитивные функции [1, 5, 12]

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия между противодементными и противоэпилептическими препаратами [33]

Введение

В отличие от общей популяции пациенты с деменцией имеют повышенный риск развития эпилептических приступов. Как показывают статистические обзоры, эпилепсия при деменции встречается в 1,3–6,1% случаев [1].

По данным литературы, у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) риск неспровоцированных приступов в шесть раз, а у лиц с другими типами деменции почти в восемь раз выше, чем у здоровых пациентов аналогичного возраста [2]. Кроме того, существует двунаправленная связь между деменцией и эпилепсией. Так, распространенность деменции у людей с эпилепсией составляет 0,6–17,5% [3]. Однако направление этой связи часто трудно определить, поскольку нейродегенеративные процессы начинаются за несколько лет до появления клинических симптомов.

При назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП) пациентам с эпилепсией и деменцией следует учитывать, что большинство ПЭП могут оказывать отрицательный нейрокогнитивный эффект. Более того, необходимо принимать во внимание такие факторы, как коморбидные состояния, лекарственное взаимодействие, особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов у пожилых пациентов.

Влияние ПЭП на когнитивные функции

ПЭП могут негативно влиять на когнитивные функции, подавляя нейрональную возбудимость или усиливая ингибиторную нейротрансмиссию [4, 5]. Основные когнитивные эффекты ПЭП – нарушение внимания, скорости психомоторных реакций и снижение памяти. Выраженность побочных эффектов зависит от дозы препарата и продолжительности его приема. Кроме того, пациенты, получающие политерапию ПЭП, демонстрируют более выраженное когнитивное снижение, чем пациенты, находящиеся на монотерапии [6, 7]. Влияние на когнитивные функции наиболее выражено у ПЭП первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, клоназепам, клобазам). По сравнению с препаратами первого поколения новые ПЭП действуют более благоприятно (табл. 1) [8]. Например, у габапентина, ламотриджина и леветирацетама неблагоприятные когнитивные эффекты менее выражены, чем у карбамазепина [1].

Показано, что длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском снижения когнитивных функций и прогрессированием деменции [9].

Применение вальпроевой кислоты ассоциировано с более быстрым снижением показателей когнитивного статуса по шкале MMSE и более выраженной атрофией мозга при нейровизуализации [10].

Обзор J. Liu и L.-N. Wang, посвященный применению ПЭП при БА, не продемонстрировал значимой разницы в отношении эффективности при сравнении леветирацетама и ламотриджина, леветирацетама и фенобарбитала, ламотриджина и фенобарбитала. Результаты исследования показали, что леветирацетам улучшает когнитивные способности, а ламотриджин облегчает депрессию. В то же время фенобарбитал ухудшает когнитивные функции, а леветирацетам и фенобарбитал – настроение [11].

К ПЭП с наименьшими побочными эффектами в аспекте когнитивных функций относятся леветирацетам, бриварацетам, ламотриджин, окскарбазепин, лакосамид, габапентин (табл. 2) [1, 5, 12]. Леветирацетам, бриварацетам и ламотриджин, напротив, могут оказывать прокогнитивный эффект, что делает их препаратами выбора у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями [5].

Леветирацетам, главный механизм действия которого заключается в связывании c гликопротеином синаптических везикул 2A (SV2A), регулируя выброс нейротрансмиттеров, положительно влияет на когнитивные функции на мышиных моделях БА [13–17]. Показано, что леветирацетам модулирует гипервозбудимость, снижает количество амилоидных бляшек, регулирует нейротрофические факторы [13, 18].

По данным K. Vossel и соавт., низкие дозы леветирацетама способны улучшать пространственную память и исполнительные функции у пациентов с БА с эпилептиформной активностью [19].

В исследовании E. Cumbo и L.D. Ligori леветирацетам улучшал внимание, беглость речи и общие когнитивные способности у пациентов с деменцией [20]. Переносимость лечения леветирацетамом в большинстве случаев хорошая. Препарат, обычно в низких дозах, успешно используется для лечения эпилептических приступов у пациентов с деменцией [20–23].

Бриварацетам отличается более высокими селективностью и аффинностью к белку SV2A, а также эффективен при лечении пациентов с эпилепсией и деменцией [16]. Кроме того, он не требует медленной титрации и обладает лучшим профилем переносимости [24]. Однако в настоящее время бриварацетам рекомендован в качестве дополнительной противоэпилептической терапии.

По данным исследований, ламотриджин является когнитивно-нейтральным; в ряде случаев демонстрирует прокогнитивный эффект [18, 25–29]. Препарат не ухудшает когнитивные функции и улучшает настроение. Его применение может быть целесообразно при аффективных нарушениях у пациентов с деменцией [20]. Ламотриджин может успешно применяться у пациентов с БА вследствие предотвращения скопления внеклеточного бета-амилоида, вызванного приступами, и замедлять прогрессирование когнитивных нарушений [30]. Кроме того, ламотриджин в силу нейроропротекторных свойств ингибирует пресинаптическое высвобождение глутамата.

В исследовании с участием пациентов с БА без эпилепсии применение ламотриджина 300 мг на протяжении восьми недель ассоциировалось с улучшением когнитивных показателей (задачи на распознавание и называние) и настроения [31]. Однако следует помнить, что ламотриджин способен усугублять миоклонус у пациентов с БА, особенно с мутацией PSEN1 [32].

Выбор ПЭП в зависимости от коморбидной патологии и приема других препаратов

Как правило, пациенты с деменцией имеют ряд сопутствующих заболеваний. Именно поэтому выбор ПЭП должен осуществляться с учетом коморбидной патологии и потенциального межлекарственного взаимодействия.

Идеальный ПЭП для пожилого пациента с деменцией, применяющего другие препараты, предназначенные для лечения ряда сопутствующих заболеваний, – средство с минимальным фармакологическим взаимодействием. При выборе ПЭП также следует учитывать возможный ферментиндуцирующий (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, руфинамид, топирамат в дозе менее 200 мг/сут) или ферментингибирующий эффект (вальпроевая кислота, сультиам) [8]. Необходимо также принимать во внимание взаимодействие ряда ПЭП и противодементных препаратов (табл. 3) [33]. Назначая противодементные препараты, важно помнить о возможности учащения эпилептических приступов и миоклонуса на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил [34, 35], ривастигмин [36]), реже – мемантина [37, 38]. В данном случае могут потребоваться снижение таргетной дозы и более медленная титрация данных противодементных препаратов.

Применение индукторов печеночных ферментов способно изменить концентрацию препаратов, активно метаболизирующихся через печень (например, варфарина). Их применение нежелательно при остеопорозе. Нарушения ритма и проводимости сердца ограничивают прием препаратов группы блокаторов натриевых каналов (карбамазепин, окскарбазепин, лакосамид). Назначение вальпроевой кислоты нежелательно на фоне метаболического синдрома, ожирения, заболеваний печени, тромбоцитопении и повышенного риска кровотечений. Эмоциональные и аффективные нарушения, галлюцинации, расстройства поведения служат ограничением к применению леветирацетама и перампанела. Кроме того, дозу леветирацетама необходимо корректировать исходя из уровня скорости клубочковой фильтрации при наличии хронической болезни почек. Мочекаменная болезнь, дефицит массы тела и депрессивные расстройства рассматриваются в качестве факторов, ограничивающих применение топирамата и зонисамида. При гипонатриемии следует избегать назначения карбамазепина и окскарбазепина.

Еще одна особенность применения ПЭП у пожилых пациентов связана с контролем лекарственного мониторинга вследствие коморбидных нарушений со стороны печени, почек, замедленного метаболизма.

Заключение

Выбор ПЭП у пациентов с деменцией и эпилепсией должен быть индивидуальным. Препараты второго и третьего поколений с минимальным количеством неблагоприятных когнитивных эффектов и минимальным межлекарственным взаимодействием эффективны в профилактике эпилептических приступов и повышении качества жизни пациентов с деменцией. 

Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки и конфликта интересов.