Фенилкетонурия
Для детей в возрасте до 12 месяцев предназначены следующие лечебные продукты: XP Аналог LCP (XP Analog LCP), обогащенный полиненасыщенными длинноцепочечными жирными кислотами – арахидоновой и докозагексаеновой, и PKU Анамикс Инфант (PKU Anamix Infant), который содержит не только омега-3 и омега-6 жирные кислоты, но и уникальный комплекс пребиотиков для оптимального развития младенцев с ФКУ. У пациентов старше 1 года (иногда с 5 месяцев до 4 лет) используются продукты базовой линейки – П-АМ 1, П-АМ 2 (с 4 до 12 лет), П-АМ 3 (с 13 лет и старше). Состав лечебных продуктов базовой линейки адаптирован для различных возрастных групп, благодаря высокому белковому эквиваленту суточная порция лечебной смеси характеризуется небольшим объемом, а по причине отсутствия в смеси углеводов риск набора лишнего веса минимален. Для детей старше 1 года разработана «премиальная» линейка: XP Максамэйд (XP Маxamaid), предназначенный для детей в возрасте 1–8 лет; ХР Максамум (XP Maxamum) – для пациентов от 8 лет и старше. Продукты, входящие в состав линейки класса «премиум», содержат дополнительные калории для набора веса у ослабленных детей, отличаются специальным мягким вкусом (нейтральным и апельсиновым) и хорошей переносимостью. Для школьников и детей, ведущих активный образ жизни (от 8 лет и старше), подойдет уникальный готовый к употреблению жидкий продукт со вкусом лесных ягод – Изифен (Easyphen). Строгая диета при ФКУ в России назначается до 18-летнего возраста (с последующим расширением рациона), однако, по всей видимости, диетотерапия пациентов с классической формой ФКУ должна быть пожизненной [6]. Во многих европейских странах пожизненная диетотерапия ФКУ закреплена законодательно и полностью обеспечивается государством.
Тирозинемия
- I тип – дефицит фумарилацетоацетатгидролазы,
- II тип – недостаток растворимой формы тирозинтрансаминазы,
- III тип – дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы,
- транзиторная неонатальная тирозинемия – следствие инактивации 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы ее субстратом,
- хоукинсинурия – экскреция цистеина или глутатион-конъюгированного продукта интермедиарного обмена в процессе конверсии 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую кислоту,
- тирозиноз – энзимный дефект неизвестен. При этом наследственном заболевании, связанном с нарушениями обмена тирозина в результате дефектов работы перечисленных ферментов, отмечаются поражения ЦНС, печени, почек, зрения, кожных покровов и нарушения умственного развития [8, 9].
В терапии тирозинемии I типа с недавнего времени используется препарат 2-нитро-4-трифлюорометилбензоил-1,3-циклогексанедион (NTBC, нитисинон), препятствующий выработке фумарилацетоацетата, при тяжелом течении заболевания применяется гемодиализ и трансплантация печени. Однако основой лечения болезни считается диетотерапия как на фоне применения NTBC при I типе, так и без такового при I, II и III типах [10]. Однако при тирозинемии III типа низкобелковая диета с незначительным содержанием фенилаланина и тирозина способствует нормализации уровня тирозина в крови, но не гарантирует достижения выраженного клинического эффекта [9]. При тирозинемии в рацион питания включают лечебные продукты без фенилаланина и тирозина, натуральные продукты с низким содержанием указанных аминокислот, а также низкобелковые продукты. Основой диетотерапии тирозинемии являются специализированные аминокислотные смеси, практически полностью лишенные содержания фенилаланина и тирозина, но обеспечивающие поступление белкового эквивалента в достаточном количестве [8–11]. Всегда необходимо учитывать минимальную потребность организма в эссенциальных аминокислотах. По данным экспертов Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН (Food and Agriculture Organization, FAO) и ВОЗ (Консультация экспертов ФАО/ВОЗ, 1989), минимальная потребность в фенилаланине и тирозине составляет 72 (68–118) мг/кг/сут в возрасте 3–4 месяца, 63 мг/кг/сут в возрасте 2–5 лет, 22 мг/кг/сут в возрасте 10–12 лет и 19 мг/кг/сут для пациентов старше 18 лет.
Ограничить алиментарное потребление фенилаланина и тирозина возможно путем введения белковых гидролизатов, из которых искусственно удалена бóльшая часть двух указанных аминокислот, а также путем приема смеси кристаллических аминокислот без фенилаланина и тирозина XPHEN TYR Тирозидон (XPHEN TYR Тyrosidon) [4] и TYR Анамикс Инфант (TYR Anamix Infant) (планируется к регистрации в России). Пациентам с тирозинемией (за исключением транзиторной неонатальной формы болезни и хоукинсинурии) рекомендуется пожизненное соблюдение лечебной диеты. Отказ от нее сопровождается быстрым прогрессированием болезни и неблагоприятным прогнозом жизни. В свою очередь, раннее начало диетотерапии с контролем содержания фенилаланина и тирозина в крови позволяет рассчитывать на достижение более благоприятного прогноза [2, 3, 8, 11].
Гомоцистинурия
Гомоцистинурия – энзимопатия, обусловленная недостаточностью фермента цистатионин бета-синтазы (ЦБС), приводящая к накоплению гомоцистина, метионина и их метаболитов в органах и тканях. Заболевание характеризуется нарушениями интеллекта, эпизодами тромбоэмболии и эктопией хрусталика, поражениями соединительной ткани и др. [2, 8, 12, 13]. Выделяют витамин-В6-зависимую и В6-резистентную формы гомоцистинурии, а также еще две формы болезни, связанные с наследственными дефектами реметилирования метионина (дефекты возникают вследствие патологии обмена кобаламина или N5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы). Известны формы гомоцистинурии, обусловленные различными нарушениями обмена витаминов и органических кислот, которые описаны в литературе в качестве самостоятельных нозологических единиц [8]. У многих пациентов c витамин-В6-зависимой формой гомоцистинурии назначение пиридоксина (250–1200 мг) приводит к выраженному клиническому и «лабораторному» эффектам, но применение витамина В6 в высоких дозах может сопровождаться рядом осложнений и нежелательных явлений (периферическая нейропатия, рабдомиолиз и др.) [8]. В литературных источниках содержатся данные, свидетельствующие о возможности использования при гомоцистинурии с терапевтической целью бетаина (триметилглицина) – донора метильных групп. Бетаин может применяться в комплексе с диетотерапией или вместо нее [14]. Другие методы медикаментозного лечения болезни преимущественно являются поддерживающими и направлены на уменьшение случаев тромбоза (профилактика тромбоэмболии).
При гомоцистинурии в подавляющем большинстве случаев основой лечения (на фоне терапии бетаином и без такового) является низкобелковая диета с резким ограничением метионина, состав которой варьирует в зависимости от наличия специфического генетического дефекта и выраженности активности ЦБС [2, 3, 8, 12, 13]. Главной задачей диетотерапии гомоцистинурии является контроль недостаточности ЦБC, включая нормализацию эффекта аккумуляции метаболитов (снижение их токсичности для ЦНС). В рацион питания детей с гомоцистинурией входят безметиониновые лечебные продукты, специально подобранные натуральные продукты питания и низкобелковые продукты [8, 13]. Целью применения специализированных лечебных продуктов при гомоцистинурии является замещение источников белка при условии полного соответствия нормам потребления основных нутриентов детьми с учетом возраста и конкретной клинической ситуации. Низкобелковые продукты представляют собой специализированные сухие аминокислотные смеси без содержания метионина, но с дотацией белкового эквивалента в количествах, соответствующих возрасту больных [2, 8].
В России доступны метаболические формулы XMET Хомидон (XMET Homidon) [4], к регистрации готовится HCU Анамикс Инфант (HCU Anamix Infant). При расчете рациона принято ориентироваться на минимальную потребность пациента в соответствующей незаменимой аминокислоте. Подавляющее большинство специалистов рекомендуют пожизненное назначение лечебной диеты пациентам с гомоцистинурией. Это обусловлено тем, что потребление белков в высоких дозах приводит к выраженному нарастанию уровня гомоцистеина, который потенциально оказывает повреждающее воздействие на ЦНС и другие органы и системы организма в любом возрасте [2, 8, 13]. Предполагается, что раннее начало диетотерапии, сопровождающееся снижением общего содержания гомоцистеина в плазме крови, сопряжено с достижением более благоприятного исхода у больных с гомоцистинурией. Нарушения в диетотерапии гомоцистинурии существенно ухудшают прогноз болезни и жизни пациентов [15].
Гистидинемия
Гистидинемия – это генетически обусловленная аминоацидопатия, ассоциированная с дефицитом гистидин-аммиаклиазы (гистидиназы), катализирующей дезаминирование гистидина. Заболевание, которое характеризуется повышенным содержанием гистидина в крови, моче и спинномозговой жидкости, проявляется нарушениями речевого и умственного развития (олигофрения), расстройствами координации движений, судорожным синдромом и др. [2, 8, 16, 17]. Специфической лекарственной терапии гистидинемии не разработано, тем не менее не исключено, что со временем будет использоваться ферментозаместительная терапия (с этой целью осуществляются попытки инкапсулировать гистидазу в искусственных целлюлозо-нитратных клетках) [8].
Диетотерапия – единственный известный метод лечения гистидинемии. Несоблюдение принципов лечебного питания резко ухудшает прогноз болезни и жизни детей. Несмотря на сохранение у некоторых пациентов признаков интеллектуального и неврологического дефицита, диетотерапия существенно улучшает качество жизни пациентов с гистидинемией [2, 8]. Нейродиетологическая коррекция у детей с полным и с частичным отсутствием специфического фермента должна начинаться как можно раньше. Диета, назначаемая пациентам, не должна быть полностью безбелковой или безгистидиновой. Поскольку в грудном и раннем возрасте гистидин является незаменимой аминокислотой, он должен поступать в организм с пищей в составе белкового компонента рациона. Общее содержание гистидина в пище не должно превышать уровня минимальной потребности (16–34 мг/кг/сут) [8, 18].
В питании больных должны преобладать фрукты, фруктовые соки и пюре, безбелковый хлеб и другие лишенные белка продукты. Могут употребляться рыба, морепродукты, большинство овощей. Необходимо учитывать содержание гистидина в натуральных продуктах питания, используемых при построении рациона [8]. В диетотерапии пациентов с гистидинемией используются лечебные продукты на основе L-аминокислот, лишенные гистидина и обогащенные витаминами и минеральными веществами. Таким продуктом является Гистидон (Histidon), представляющий собой cмесь заменимых и незаменимых аминокислот без гистидина и ориентированный на пациентов всех возрастов [4]. Оценка эффективности диетотерапии осуществляется на основании мониторирования содержания в крови гистидина, уровень которого на фоне лечения должен составлять 0,01–0,03 г/л [18].
Метилмалоновая и пропионовая ацидемии
Эти нейрометаболические заболевания традиционно рассматриваются вместе, что обусловлено сходством их патогенеза и клинических проявлений. Обе ацидемии поддаются коррекции при назначении диетотерапии [19, 20]. Метилмалоновая ацидемия (ММА) – наследственная болезнь, обусловленная дефектом фермента метилмалонил-КоА-изомеразы-2, а также кобаламин-редуктазы, кобаламин-аланин-аденозилтрансферазы. Заболевание проявляется задержкой психического и нарушениями физического развития, непостоянной гиперглицинемией, наличием в моче метилмалоновой кислоты и кетокислот с длинной углеродной цепью. Встречаются 2 типа заболевания: врожденная (неонатальная) ММА и приобретенная ММА, связанная с дефицитом витамина В12. При лечении витамин-В12-зависимых форм ММА используют различные формы этого витамина (аденозилкобаламин, гидроксикобаламин и др.) [2, 8, 19, 20]. Целью диетотерапии ММА является минимализация эндогенной выработки метилмалоновой кислоты за счет уменьшения концентрации ее предшественников. Уровень пропиогенных аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин) можно снизить посредством ограничения алиментарного поступления в организм белков, поэтому применяются диеты с низким содержанием белка (до 0,75–1,4 г/кг/cут) и cоответствующей дотацией незаменимых аминокислот, за исключением валина, метионина, треонина и изолейцина. Таким образом, основой диетотерапии является низкобелковое питание с исключением вышеперечисленных аминокислот и максимально ранним началом лечения.
Индивидуальные рационы строятся с учетом сочетания фактических объемов грудного молока или его заменителей с метаболическими формулами. Соотношение между ними определяется потребностью в пропиогенных аминокислотах в различные возрастные периоды и массой тела ребенка. Рацион питания уточняется на основании мониторинга содержания четырех пропиогенных аминокислот в крови. По достижении детьми 12-месячного возраста вся порция «цельного» (интактного) белка, обеспечиваемая ранее за счет грудного молока или молочных cмесей, заменяется на твердую пищу с эквивалентным содержанием белкового компонента. Для сохранения объема алиментарного интактного белка в переносимых пациентами пределах следует воздерживаться от потребления высокобелковой пищи. Целесообразно использовать специальные без- или низкобелковые продукты питания, удовлетворяющие потребность детей в пищевой энергии [2, 8, 19, 20]. Метаболические формулы представляют собой аминокислотные смеси, лишенные пропиогенных компонентов. Их использование позволяет назначать пациентам диету с адекватным содержанием белка и ограничением пропиогенных аминокислот, необходимых для эндогенного протеиносинтеза. Детям различного возраста, страдающим ММА, предназначены лечебные продукты XMTVI Mаксамэйд (XMTVI Maxamaid) и XMTVI Mаксамум (XMTVI Maxamum) [4]. Еще одна метаболическая формула – MMA/PA Анамикс Инфант (MMA/PA Anamix Infant) – в России пока не зарегистрирована.
Пропионовая ацидемия (ППА) – наследственное метаболическое заболевание, обусловленное дефицитом фермента метилмалонил-КоА-карбоксилазы. Болезнь характеризуется приступообразным течением с эпизодами судорог, гипогликемии и других неврологических и соматических симптомов, впоследствии сопровождается задержкой психического и физического развития [2, 8, 19, 20]. Диетотерапия при ППА основана на тех же принципах, что при ММА, – минимализация эндогенной выработки пропионовой кислоты путем ограничения пищевого белка (до 0,5–1,5 г/кг/cут) c дотацией незаменимых аминокислот, за исключением валина, метионина, треонина и изолейцина [2, 8, 19, 20]. При ППА используются те же метаболические формулы, что при ММА (MMA/PA Анамикс Инфант, XMTVI Mаксамэйд и XMTVI Mаксамум) [4, 8]. До 25% пропионата откладывается в желудочно-кишечном тракте в результате выработки анаэробными бактериями. Есть данные о сравнительно успешной элиминации этих микроорганизмов посредством антибактериальной терапии метронидазолом в течение 1–3 недель. Поскольку при ММА и ППА отмечается избыточное накопление в организме токсичного аммиака (NH3), для коррекции его уровня было предложено использование N-карбамилглутамата (Carbaglu), применение которого не означает отказ от стандартных лечебных диет [8, 20].
Глутаровая ацидемия I типа
Одной из сравнительно часто встречающихся наследственных органических ацидемий, возникающих вследствие дефицита глутарил-КоА-дегидрогеназы, является глутаровая ацидемия I типа (ГАI). При рождении заболевание проявлятся макроцефалией, а позднее – дистонически-диакинетическим синдромом и «энцефалопатическим кризисом» при возникновении интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся катаболизмом [8, 21]. Фармакологическое лечение ГАI не разработано, но заболевание успешно поддается диетотерапии. Основной целью лечебной диеты является снижение выработки глутаровой кислоты и ее метаболитов [2, 8, 21, 22]. При ГАI используются левокарнитин (L-карнитин) и рибофлавин (витамин В2), последний применяется в качестве кофактора. Ранее сообщалось о положительном опыте применения полувегетарианской диеты в лечении ГАI, но этот вид диетотерапии пока считается экспериментальным [23]. У детей 1-го года жизни минимальное поступление в организм лизина и триптофана, необходимых для нормального роста и развития, обеспечивается за счет интактного белка из грудного молока или его заменителей (с тщательным расчетом); остальной белок должен поступать в составе специальных метаболических формул на основе смеси аминокислот без содержания триптофана и лизина [8, 21]. Из доступных для этой цели в России продуктов следует выделить ХLYS TRY Глутаридон (ХLYS TRY Glutaridon). Другие метаболические формулы, например GA1 Анамикс Инфант, для диетического лечения глутаровой ацидурии I типа в Российской Федерации пока не зарегистрированы [4].
Лейциноз (болезнь мочи с запахом кленового сиропа)
Лейциноз – это генетически гетерогенное наследственное заболевание, вызываемое дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и накоплением в тканях и органах лейцина, изолейцина и валина, а также соответствующих альфа-кетокислот, токсический эффект которых проявляется в виде судорог, умственной отсталости и других неврологических симптомов [8, 24–27]. При этом заболевании от мочи и тела исходит специфический запах, напоминающий запах кленового сиропа [2]. В зависимости от наличия того или иного биохимического дефекта дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью выделяют не менее 5 клинических форм болезни: классическая, интермиттирующая, промежуточная, тиаминзависимая, недостаточность липоамид дегидрогеназы [2, 8]. В связи с тяжестью состояния, обусловленной поражением нервной системы, детям могут потребоваться мероприятия интенсивной терапии, перитонеальный диализ, элективная трансплантация печени, поддерживающее лечение. Назначение тиамина показано только пациентам c витамин-В1-зависимой формой болезни (10 мг/сут и выше) [2, 8]. Только при классической форме лейциноза после эффективной трансплантации печени больные не нуждаются в диетотерапии, так как содержание в крови лейцина, изолейцина и валина обычно нормализуется через 6 часов после трансплантации. В остальных случаях показана строгая лечебная диета, назначение которой определяет дальнейший прогноз жизни и здоровья пациентов. Диетотерапия при лейцинозе направлена на достижение нормального содержания в крови специфических аминокислот, поддержание в организме состояния анаболизма, а также на снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью и уменьшение накопления их токсических метаболитов [2, 8, 24, 25].
После восстановления уровней кетоаминокислот с разветвленной цепью в крови пациентам назначаются специальные продукты питания с низким содержанием таких аминокислот и малые количества пищевых продуктов, содержащих названные кетокислоты, для удовлетворения эссенциальных потребностей в них. Общее количество потребляемого белка при этом оказывается несколько выше, чем у здоровых детей аналогичного возраста, что связано с низкой утилизацией протеинов из употребляемых продуктов питания [2, 8, 24–27]. В лечении детей с лейцинозом успешно применяются порошкообразные метаболические формулы без лейцина и изолейцина: MSUD Мaксамэйд (MSUD Maxamaid) – для пациентов в возрасте от 1 года до 8 лет [4, 28] и MSUD Максамум (MSUD Maxamum) – для пациентов от 8 лет и старше. Лечебный продукт MSUD Анамикс Инфант в России пока не зарегистрирован [4]. Диетотерапия проводится под контролем содержания лейцина в крови (его концентрация должна оставаться в пределах от 2 до 5 мг%). Принято считать, что пациенты в состоянии переносить поступление лейцина с пищей на уровне 300–600 мг/сут. При лейцинозе показана пожизненная диетотерапия; нарушения диеты серьезно ухудшают прогноз болезни и жизни [8, 25–27].
Метаболические формулы и лечебные продукты для других видов патологии нервной системы
Неврологам хорошо известна Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) – нейродегенеративное наследственное заболевание, поражающее исключительно мальчиков [2, 8, 29, 30, 31]. Применение иммуномодуляторов и иммуносупрессоров, препаратов вальпроевой кислоты, инсулиноподобного фактора роста-1, нейротрофина-3 и иммунокинина при Х-АЛД неэффективно, а эффективность заместительной терапии гормонами коры надпочечников, пересадки костного мозга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток весьма спорна [29, 30]. Наиболее перспективным методом терапии Х-АЛД представляется диета с использованием Масла Лоренцо (Lorenzo’s oil) – смеси глицерoл-триолеата (GTO) и глицерoл-триэруката (GTE) в соотношении 4:1 [8, 30]. Применение Масла Лоренцо способно не только снизить риск церебрального дефицита у детей с Х-АЛД при назначении в досимптоматическом периоде болезни, но и замедлить прогрессирование адреномиелонейропатии у пациентов без признаков поражения ЦНС [30, 32]. Если тромбоциты в крови снижаются у пациентов до уровня < 80 000/мл, прием Масла Лоренцо временно прекращают, заменяя его на масло с GTO (без GTE) [30, 31]. Среди продуктов лечебного питания, производимых SHS International Ltd, представлены не только Масло Лоренцо, но и Глицерол-триолеат (GTO-масло) и Глицерол-триэрукат (GTE-масло) [4]. Компания SHS International Ltd производит не только метаболические формулы, но и другие лечебные продукты. Так, жировая эмульсия из среднецепочечных триглицеридов Ликвиджен (Liquigen) может применяться в составе кетогенных диет при лечении фармакорезистентных форм эпилепсии, а также в качестве энергетического модуля для набора веса. Кэлоджен (Calogen) – высокоэнергетическая жировая эмульсия с содержанием длинноцепочечных триглицеридов – используется в различных клинических ситуациях, сопряженных с повышенной потребностью в пищевой энергии [4].
Заключение
Современная отечественная медицина уделяет особое внимание редким (орфанным) заболеваниям. Признание детскими неврологами актуальности нейрометаболических болезней, а также роли нейродиетологии в их лечении – одна из отличительных черт нейропедиатрии начала 2010-х гг. [33, 34]. Метаболические формулы и другие продукты лечебного питания, несмотря на их ограниченную доступность, постепенно становятся неотъемлемой частью терапевтических средств, используемых детскими неврологами в сотрудничестве с диетологами. Кроме того, спектр неврологической патологии, подлежащей коррекции диетотерапией с использованием продукции компании SHS International Ltd, значительно расширяется за счет классических неврологических и соматоневрологических заболеваний.
NB