Метотрексат в сопроводительном лечении псориазиформных нежелательных явлений противоопухолевой иммунотерапии: результаты открытого проспективного рандомизированного исследования

Рис. 1. Псориазиформные высыпания на фоне противоопухолевой иммунотерапии

Рис. 2. Обострение вульгарного псориаза на фоне противоопухолевой иммунотерапии

Рис. 3. Дизайн исследования

Таблица 1. Степень тяжести макулопапулезных высыпаний (в т.ч. псориазиформных) согласно CTCAE-NCI v5.0 (адаптировано из [30])

Рис. 4. Гистологическая картина иммуноопосредованных псориазиформных высыпаний, окраска гематоксилином – эозином, увеличение × 100

Рис. 5. Обострение вульгарного псориаза на фоне противоопухолевой иммунотерапии, окраска гематоксилином – эозином, увеличение × 100

Таблица 2. Анализ динамики степени тяжести псориазиформных высыпаний согласно критериям CTCAE-NCI v5.0, абс. (%)

Рис. 6. Анализ динамики PASI у пациентов группы 1А

Рис. 7. Динамика патологического процесса у пациента группы 1А:

Таблица 3. Анализ динамики дерматологического индекса качества жизни (DLQI), n = 38

В последние годы противоопухолевое лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (иИКТ) стало одним из ключевых направлений системной терапии злокачественных новообразований и существенно изменило прогноз при ряде опухолей. Механизм действия данных препаратов основан на блокировании иммунных контрольных точек, что приводит к активации Т-клеточного противоопухолевого ответа и увеличению способности иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки [1]. Однако усиление противоопухолевого иммунного ответа сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных явлений, отражающих неспецифическую активацию иммунной системы и способных затрагивать различные органы и системы [2].

Иммуноопосредованные дерматологические нежелательные явления (идНЯ) относятся к наиболее частым побочным реакциям и развиваются у значительной доли пациентов, получающих лечение иИКТ [2–4]. По данным ряда исследований, дерматологическая токсичность наблюдается у 71% пациентов, получающих терапию иИКТ [5, 6]. Спектр идНЯ чрезвычайно широк и включает зуд, макулопапулезные, псориазиформные и лихеноидные высыпания, буллезный пемфигоид, гранулематозные реакции, витилиго, а также потенциально жизнеугрожающие состояния, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [4–6].

Псориазиформные высыпания, несмотря на меньшую частоту возникновения по сравнению с макулопапулезной сыпью, могут оказывать существенное влияние на качество жизни пациентов и в ряде случаев требовать модификации или временного прекращения противоопухолевой терапии для коррекции дерматологической токсичности [7–10]. В клинической практике это обусловливает необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики и выбора обоснованной терапевтической стратегии, направленной на купирование кожного процесса без снижения эффективности проводимой иммунотерапии [11–14].

В клинической структуре псориазиформных высыпаний, ассоциированных с противоопухолевой терапией иИКТ, следует различать иммуноопосредованную кожную реакцию, вульгарный псориаз de novo, а также обострение ранее существовавшего заболевания. Псориазиформные высыпания (рис. 1) и вульгарный псориаз de novo (рис. 2) чаще развиваются в течение 5–12 недель после начала терапии иИКТ [15–17], тогда как обострение ранее существовавшего дерматоза может возникать раньше и, по данным ряда исследований, наблюдается более чем у половины пациентов с соответствующим анамнезом [16, 18]. Наиболее распространенным клиническим фенотипом является вульгарный псориаз, однако могут встречаться другие формы заболевания, включая пустулезный, инверсный, каплевидный и псориаз волосистой части головы [19]. Примечательно, что развитие идНЯ, включая вульгарный псориаз, в ряде исследований ассоциировано с улучшением выживаемости пациентов, получающих иммунотерапию, особенно при меланоме [19–23].

Патогенетические механизмы развития псориазиформных реакций на фоне блокирования рецепторов PD-1/PD-L1 до конца не изучены. Предполагается, что ключевую роль играет усиленная активация Th1- и Th17-зависимых иммунных путей с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 17, ИЛ-22 и ИЛ-23 [24, 25]. При I–II степени идНЯ лечение обычно ограничивается местной терапией топическими глюкокортикостероидами и кальципотриолом (синтетический аналог витамина D), однако при более тяжелых формах необходимо рассмотреть системную терапию такими препаратами, как ацитретин, метотрексат или апремиласт, в отдельных случаях возможно применение биологических препаратов – ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), ИЛ-17, ИЛ-23 или ИЛ-12/23 [25–27].

В настоящее время доказательная база, определяющая оптимальные подходы к лечению псориазиформных идНЯ, остается ограниченной [12]. Существующие рекомендации основаны преимущественно на данных обзоров литературы, клинических наблюдений и серий случаев с небольшими выборками, что подчеркивает необходимость разработки научно обоснованных подходов, подтвердивших свою эффективность и безопасность в сопроводительной терапии данного вида кожной токсичности в рамках рандомизированных исследований. Метотрексат, обладающий доказанной эффективностью при псориазе и иммуноопосредованных воспалительных дерматозах, рассматривается как потенциально перспективный вариант системной терапии у пациентов с псориазиформными идНЯ [12–14].

Цель – изучить эффективность сопроводительной терапии, включающей метотрексат, у пациентов с иммуноопосредованными псориазиформными высыпаниями.

Дизайн исследования отражен на рис. 3.

Материал и методы

На первом этапе исследования был проведен осмотр 304 пациентов с направительным диагнозом: «иммуноопосредованные дерматологические нежелательные явления». Всем пациентам выполняли клинико-анамнестическое обследование; при наличии клинических показаний для верификации диагноза проводили патоморфологическое исследование биоптата кожи. В соответствии с критериями включения/исключения в исследование вошли 76 пациентов, которые простым конвертным методом были рандомизированы в две группы: 1А – группа исследования (n = 38) и 1Б – группа сравнения (n = 38).           

Критерии включения в исследование: наличие псориазиформных кожных высыпаний или обострения вульгарного псориаза, развившихся на фоне системной противоопухолевой терапии ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1; I-II степень тяжести иммуноопосредованных дерматологических нежелательных явлений в соответствии с критериями CTCAE-NCI v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events – общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений); отсутствие ранее проводимого дерматологического сопроводительного лечения идНЯ; возраст пациентов 18 лет и старше; ожидаемая продолжительность жизни пациента более шести месяцев; отсутствие инфекционных заболеваний на момент включения в исследование; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: отказ пациента от участия в исследовании; отягощенный аллергологический анамнез, включая наличие аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, эозинофилия, анафилактический шок, ангионевротический отек) на лекарственные препараты, входящие в схемы сопроводительного лечения; обострение кожных заболеваний менее чем за шесть месяцев до начала противоопухолевой терапии; наличие декомпенсированных соматических заболеваний; наличие психических заболеваний, подтвержденных врачом-специалистом и медицинской документацией; наличие инфекционных заболеваний: туберкулез, вирус иммунодефицита человека, гепатит В, гепатит С. Критерии исключения из исследования: отзыв пациентом ранее подписанной формы информированного согласия на участие в исследовании; возникновение клинической ситуации, при которой, по мнению исследователя, дальнейшее участие пациента в исследовании противоречит его интересам или может представлять риск для здоровья; развитие клинически значимых нежелательных явлений, препятствующих дальнейшему участию пациента в исследовании; необходимость назначения терапии, способной повлиять на оцениваемые параметры эффективности или безопасности проводимого лечения; существенные нарушения протокола исследования, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на достоверность оценки результатов исследования; досрочное прекращение исследования. Решение об исключении пациента из исследования принимал исследователь с учетом клинического состояния пациента и требований протокола исследования.

В группе 1А пациенты получали системную терапию раствором метотрексата в дозе 15 мг подкожно один раз в неделю на протяжении шести месяцев, согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов «Псориаз» от 2023 г. [28].

В группе 1Б пациенты получали системную терапию пероральным преднизолоном в дозе 10 мг в сутки, согласно клиническим рекомендациям по профилактике и лечению осложнений противоопухолевой иммунотерапии Российского общества клинической онкологии [29].

Пациенты обеих групп получали базовую терапию эмолентами один раз в сутки.

Для определения морфологических особенностей псориазиформных иммуноопосредованных высыпаний и вульгарного псориаза проводили исследование биоптатов кожи (punch-биопсию): образцы ткани фиксировали в 10%-ном забуференном нейтральном формалине по стандартной методике. Гистологические препараты изучали под световым микроскопом Leica DM4000B (компонент интерактивной микроскопической системы (441-2010), приобретенной по Программе развития МГУ, ID 9351706), сканированные изображения получены при помощи сканера Pannoramic 3DHistech.

Тяжесть дерматологических нежелательных явлений оценивали с использованием шкалы CTCAE-NCI v5.0, разработанной Национальным институтом рака США (табл. 1).

Оценку степени тяжести псориазиформных высыпаний и вульгарного псориаза проводили с помощью индекса площади и тяжести псориаза PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Итоговый показатель PASI рассчитывали с учетом регионарных коэффициентов и выражали суммарным значением от 0 до 72 баллов, где более высокие значения соответствуют большей тяжести кожного процесса.

Для оценки влияния заболевания на качество жизни пациентов использовали дерматологический индекс качества жизни DLQI (Dermatology Life Quality Index). Опросник DLQI включает 10 вопросов, каждый из которых оценивается от 0 до 3 баллов, в результате чего суммарный показатель может варьировать от 0 до 30 баллов. Более высокие значения DLQI свидетельствуют о более выраженном негативном влиянии заболевания на качество жизни пациента.

Фотодокументирование динамики кожного патологического процесса проводили в стандартных ракурсах с применением цифрового оборудования.

Контрольные осмотры с оценкой изучаемых показателей проводили в исходной точке до начала сопроводительной терапии и далее в трех контрольных точках: один месяц, три месяца и шесть месяцев.

Сбор и формирование базы данных пациентов осуществляли с помощью программы MS Office Excel 2019. Статистический анализ данных проводили с помощью программы StatTech v.4.8.11 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. Количественные показатели с учетом отсутствия нормального распределения описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, при условии равенства дисперсий выполняли с помощью U-критерия Манна – Уитни. При сравнении трех и более зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера – Имана с поправкой Холма. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Гистологическая характеристика иммуноопосредованных псориазиформных высыпаний и вульгарного псориаза

Патоморфологическое исследование было выполнено 19 пациентам, из которых у 11 (57,9%) были верифицированы псориазиформные высыпания, а у 8 (42,1%) – обострение вульгарного псориаза.

Псориазиформные высыпания (рис. 4) сопровождались выраженными изменениями архитектоники эпидермиса. В исследованных биоптатах отмечалось утолщение эпидермиса, обусловленное нерегулярным акантозом с формированием удлиненных акантотических тяжей различной формы и толщины. Роговой слой характеризовался выраженным паракератозом. Важной морфологической особенностью являлось сохранение зернистого слоя во всех исследованных образцах, что принципиально отличает данный тип иммуноопосредованных дерматологических нежелательных явлений от классического вульгарного псориаза, при котором зернистый слой, как правило, резко истончен или отсутствует. В дерме выявляли периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, локализованные преимущественно в области поверхностного сосудистого сплетения, без признаков формирования плотного диффузного воспалительного инфильтрата. Сосуды сосочкового слоя дермы были умеренно расширены, однако выраженные признаки ангиогенеза отсутствовали. В 2 (18,2%) наблюдениях в роговом слое были обнаружены нейтрофильные микроабсцессы Мунро. Несмотря на определенное сходство с псориатическим процессом, их очаговый характер в сочетании с сохраненным зернистым слоем свидетельствует в пользу псориазиформного, а не истинно псориатического варианта поражения. Совокупность выявленных морфологических изменений соответствует псориазиформным иммуно­опосредованным высыпаниям.

Вульгарный псориаз (рис. 5), возникший de novo либо обострившийся на фоне терапии иИКТ, характеризовался типичными гистологическими признаками псориатического процесса. Эпидермис был значительно утолщен вследствие выраженного регулярного акантоза с формированием удлиненных, эпидермальных выростов, а в роговом слое выявляли диффузный паракератоз. Зернистый слой в исследованных биоптатах отсутствовал, что является одним из ключевых дифференциально-диагностических признаков при сопоставлении с псориазиформными иммуноопосредованными высыпаниями. В дерме были отмечены характерные сосудистые изменения в виде расширенных и полнокровных капилляров сосочкового слоя дермы, а также периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты. В эпидермисе наблюдался экзоцитоз воспалительных клеток с очаговым скоплением нейтрофильных гранулоцитов. В 3 (37,5%) случаях в роговом слое были выявлены нейтрофильные микроабсцессы Мунро. Комплекс выявленных гистологических признаков соответствует морфологической картине вульгарного псориаза и отражает активацию Th17-опосредованного воспалительного ответа на фоне противоопухолевой иммунотерапии.

Динамика клинических показателей на фоне сопроводительной терапии

Анализ динамики степени тяжести согласно критериям CTCAE-NCI v5.0

До начала сопроводительной терапии не было определено достоверных различий показателей CTCAE-NCI v5.0, что указывало на сопоставимость исследуемых групп по степени тяжести. Анализ динамики показателя тяжести дерматологических нежелательных явлений по шкале CTCAE-NCI v5.0 продемонстрировал, что уже к первому месяцу проведения сопроводительной терапии в обеих исследуемых группах наблюдалось уменьшение количества пациентов со II степенью тяжести высыпаний (табл. 2). К третьему месяцу сопроводительной терапии более 50% пациентов в каждой группе достигли I степени тяжести. К шестому месяцу II степень тяжести полностью регрессировала в обеих группах, при этом в группе 1A с I степенью тяжести наблюдалось лишь два пациента, а в группе 1Б – 20 пациентов. Проведение межгруппового анализа в контрольных точках 2 и 3 определило отсутствие статистически значимых различий по изучаемому показателю (р > 0,05). Однако к шестому месяцу сопроводительного лечения было установлено, что системная терапия метотрексатом (группа 1А) позволяла достичь полного регресса кожного патологического процесса в достоверно большем числе наблюдений по сравнению с лечением системным преднизолоном в дозе 10 мг/сут (р < 0,001). Стоит отметить, что ограниченная численность выборки, а также относительно широкие интервалы градации степени тяжести шкалы CTCAE снижают ее чувствительность к выявлению более тонких клинических различий между группами и динамических изменений состояния пациентов. В связи с этим использование исключительно данной шкалы не позволяет в полной мере объективизировать эффективность терапии, что определяет целесообразность дополнительной оценки степени тяжести кожного патологического процесса с помощью других клинических показателей, таких как PASI и DLQI.

Оценка индекса PASI

На исходном этапе наблюдения межгрупповые различия отсутствовали (p = 0,740), что подтверждает сопоставимость групп по степени тяжести дерматологического процесса.

Анализ динамики индекса PASI продемонстрировал статистически значимое снижение выраженности псориазиформного кожного процесса в обеих группах на фоне проводимой сопроводительной терапии (p < 0,001) (рис. 6). Уже через один месяц лечения в обеих группах отмечалось уменьшение значений индекса PASI, что отражает ранний клинический ответ на проводимую терапию. При этом более выраженное снижение показателя наблюдалось в группе 1Б: Me [Q1–Q3] – 3,75 (2,82–4,30) балла по сравнению с группой 1А: Ме [Q1–Q3] – 5,70 (3,50–6,97) балла (p < 0,001). К третьему месяцу наблюдения различия между группами нивелировались: медианные значения индекса PASI составили Me [Q1–Q3] – 1,80 (1,20–2,45) балла и Me [Q1–Q3] – 2,0 (1,50–2,58) балла соответственно, статистически значимых различий выявлено не было. Данная динамика свидетельствует о постепенной реализации терапевтического эффекта метотрексата и достижении сопоставимого уровня контроля идНЯ в обеих группах. Через шесть месяцев терапии отмечено дальнейшее снижение индекса PASI в обеих группах, однако характер ответа различался. В группе 1А медианное значение PASI достигло 0,20 (0,10–0,20) балла, тогда как в группе 1Б сохранялось на уровне 1,20 (0,70–1,50) балла (p < 0,001). Это указывает на более выраженный и устойчивый терапевтический эффект метотрексата в отдаленные сроки наблюдения.

Таким образом, в отличие от шкалы CTCAE-NCI v5.0, отражающей укрупненные категории степени тяжести, индекс PASI позволяет более детально оценить динамику кожного процесса, включая скорость наступления клинического ответа и его устойчивость. Полученные данные демонстрируют, что системная терапия преднизолоном обеспечивает более быстрый регресс кожных проявлений, тогда как метотрексат характеризуется более медленным развитием эффекта, но формирует более стойкий контроль заболевания. Клинический пример пациента из группы 1А представлен на рис. 7.

Анализ дерматологического индекса качества жизни (DLQI)

На исходном этапе наблюдения межгрупповые различия по показателю DLQI отсутствовали (p = 0,872): медианные значения составили 19,00 (13,00–24,75) балла в группе 1А и 19,50 (15,00–23,00) балла в группе 1Б, что соответствует выраженному негативному влиянию высыпаний на качество жизни пациентов.

Анализ динамики DLQI продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей в обеих исследуемых группах на фоне проводимой сопроводительной терапии (p < 0,001, критерий Фридмана) (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о выраженном положительном влиянии терапии на качество жизни пациентов обеих групп с псориазиформными дерматологическими нежелательными явлениями.

Уже через один месяц терапии в обеих группах отмечено снижение показателя DLQI, отражающее уменьшение влияния патологических изменений кожи на качество жизни больных. При этом в группе 1Б медианное значение DLQI снизилось до 9,00 (7,25–11,00) балла, тогда как в группе 1А – до 13,50 (8,25–17,75) балла; различия между группами были статистически значимыми (p = 0,001). Это указывает на более быстрое улучшение качества жизни при применении системных глюкокортикостероидов. К третьему месяцу наблюдения медианные значения DLQI в группах составили 4,50 (3,00–6,75) и 5,0 (4,00–6,00) балла соответственно, статистически значимых различий выявлено не было (p = 0,870). При этом отмечалось снижение влияния идНЯ на качество жизни больных до уровня умеренного или минимального в обеих группах. Через шесть месяцев терапии зарегистрировано дальнейшее улучшение показателей DLQI в обеих группах. В группе 1А медианное значение DLQI достигло нуля баллов, что указывает на отсутствие влияния идНЯ на качество жизни, тогда как в группе 1Б сохранялось на уровне 3,00 (2,00–4,00) балла, что соответствует минимальному влиянию идНЯ на качество жизни пациентов. Межгрупповые различия вновь были статистически значимыми (p < 0,001).

Необходимо отметить, что динамика показателя DLQI коррелировала со скоростью регресса идНЯ по данным шкалы PASI. Быстрое снижение DLQI на ранних этапах терапии в группе 1Б, по нашему мнению, обусловлено быстрым купированием воспалительных проявлений, тогда как терапия метотрексатом характеризовалась более постепенным развитием эффекта и обеспечивала более выраженное и устойчивое восстановление качества жизни в долгосрочной перспективе. Полученные результаты подтверждают, что оценка DLQI является важным дополнением к объективным шкалам (CTCAE, PASI), которая позволяет в полной мере характеризовать эффективность проводимой терапии.

Заключение

Псориазиформные высыпания относятся к числу клинически значимых дерматологических нежелательных явлений, ассоциированных с применением иИКТ. Полученные результаты настоящего открытого проспективного рандомизированного исследования свидетельствуют о перспективности применения метотрексата в лечении псориазиформных иммуноопосредованных дерматологических нежелательных явлений у пациентов, получающих противоопухолевую иммунотерапию иИКТ. Применение этого препарата может способствовать оптимизации междисциплинарного ведения онкологических пациентов, обеспечивая контроль над псориазиформными высыпаниями и вульгарным псориазом, а также сохранение непрерывности противоопухолевого лечения. Дальнейшие многоцентровые исследования с большим числом наблюдений необходимы для уточнения оптимальных терапевтических подходов и формирования доказательных рекомендаций по лечению данной категории пациентов.