Междисциплинарный подход к ранней интенсификации терапии сахарного диабета 2 типа. Юбилейная научно-практическая конференция «Современные проблемы и инновации в эндокринологии». Сателлитный симпозиум компании «АстраЗенека»

Профессор Ю.А. Карпов

Профессор А.М. Мкртумян

Среднее снижение HbA1c от исходного уровня на фоне приема комбинаций «саксаглиптин + метформин» и «Форсига® + метформин»

Управление сердечно-сосудистыми рисками у пациентов с СД 2 типа

Первый заместитель генерального директора Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России, руководитель отдела ангиологии, д.м.н., профессор Юрий Александрович КАРПОВ акцентировал внимание участников симпозиума на способах снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Он отметил, что сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, в том числе России, несмотря на существенный прогресс последних десятилетий в сфере их диагностики и лечения.

По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF) (2015), сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа во всем мире¹.

Высокий риск развития сердечно-сосудистых патологий (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, хроническая сердечная недостаточность и т.д.) и преждевременной смерти среди больных СД 2 типа обусловливает необходимость принятия комплекса мер, воздействующих на разные патогенетические механизмы СД и его осложнений.

Оценка сердечно-сосудистого риска имеет ключевое значение для выбора профилактической и терапевтической стратегии.

Согласно рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) (2016) обязательную оценку сердечно-сосудистого риска необходимо проводить всем лицам, у которых имеются факторы риска. Систематическая оценка сердечно-сосудистого риска показана всем лицам с семейным анамнезом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, гиперлипидемии, с основными факторами риска развития сердечно-сосудистых патологий, в том числе СД и повышенным уровнем липидов. Больные СД 2 типа с поражением органов-мишеней или повышенным артериальным давлением (АД), нарушением липидного обмена, курящие относятся к группе очень высокого риска. Пациенты с СД без сопутствующих факторов риска, за исключением больных СД 1 типа, относятся к группе высокого риска².

Основными мероприятиями, направленными на снижение сердечно-сосудистого риска у больных СД, признаны изменение образа жизни, лечение артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, антитромбоцитарная терапия, инвазивные вмешательства, лечение гипергликемии.

На сегодняшний день изменение образа жизни больных, включающее отказ от курения и повышение физической активности в сочетании с модификацией питания, контролем массы тела, признано неотъемлемой частью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно, что АГ является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти. Раннее выявление и правильная коррекция АГ определяют дальнейший прогноз. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ Европейского общества гипертонии (European Society of Hypertension – ESH) и ESC (2013 г.) у пациентов с любым уровнем риска сердечно-сосудистых осложнений, за исключением пожилых (старше 80 лет), необходимо снижать АД < 140/90 мм рт. ст. Целевое диастолическое артериальное давление (ДАД) < 90 мм рт. ст. рекомендовано всем пациентам, за исключением пациентов с СД, для которых целевое ДАД < 85 мм рт. ст.³

В настоящее время существует несколько основных групп препаратов, обладающих антигипертензивным действием, – диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина 2-го типа (БРА), бета-адреноблокаторы. Все они могут быть рекомендованы для контроля АД у пациентов с СД. Однако в последние годы в клинической практике больным СД все чаще назначают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, к которым относят ингибиторы АПФ и БРА, поскольку у этой категории больных часто отмечаются нарушения функции почек. Данные препараты могут быть предпочтительны у пациентов с протеинурией и микроальбуминурией. Применение ингибиторов АПФ и БРА приводит к существенному улучшению функции почек, в том числе при АГ или СД.

По данным исследований, к наиболее значимым факторам риска развития сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятных исходов у больных СД 2 типа относится повышенный уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Согласно европейским рекомендациям по коррекции нарушений липидного обмена всем пациентам с СД 1 типа и микроальбуминурией и/или заболеваниями почек показано снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью статинов как препаратов первого выбора, независимо от исходной концентрации указанного показателя. Пациентам с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями или хронической болезнью почек, а также лицам, которые не страдают указанными патологиями, но старше 40 лет и имеют один или более факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или признаки поражения органов-мишеней, рекомендован уровень холестерина ЛПНП < 1,8 ммоль/л. Дополнительными целями терапии являются уровни холестерина, не связанного с липо­протеинами высокой плотности (неЛПВП), < 3,4 ммоль/л и аполипопротеина B (апоВ) < 80 мг/дл. У всех пациентов с СД 2 типа в отсутствие других факторов риска и/или с доказанным поражением органов-мишеней первичная цель терапии заключается в снижении уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л, вторичная – апоВ < 100 мг/дл⁴.

Эффективность статинов в терапии больных СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями подтверждена в многочисленных исследованиях. У таких пациентов статинотерапия оказалась более эффективной в снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти по сравнению с лицами без СД^{5, 6}.

Следует отметить, что основными характеристиками дислипидемии при СД 2 типа являются повышение уровня триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности и снижение уровня холестерина ЛПВП. Количественные изменения липидного спектра могут встречаться изолированно, но чаще они сочетаются и носят название липидной триады, или атерогенной дислипидемии.

Препараты, оказывающие влияние на липидный спектр, – производные фиброевой кислоты (фибраты). По данным исследований, фибраты особенно эффективны у пациентов с СД, у которых исходно отмечается высокий уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина ЛПНП. В остальных случаях такая терапия не влияет на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности⁷.

Эксперты ESC в целях профилактики сердечно-сосудистых патологий рекомендуют применение липидснижающих препаратов, главным образом статинов, всем пациентам с СД 1 и 2 типов старше 40 лет и обязательный контроль АД. При этом использование препаратов, повышающих уровень холестерина ЛПВП, для сердечно-сосудистой профилактики при СД не рекомендуется.

Антитромбоцитарная терапия, в частности аспирин, пациентам с СД в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний не показана.

Установлено, что у пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) существенно снижает риск осложнений, смерти от всех причин, частоту госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности. 

По данным метаанализа исследований фаз II и III, ингибиторы SGLT2 (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) оказывают протективный эффект на сердечно-сосудистую систему у больных СД 2 типа⁸.

Суммирование существующих на сегодняшний день данных клинических исследований и экспериментальных работ позволяет назвать возможные механизмы влияния ингибиторов SGLT2 на сердечно-сосудистые исходы: улучшение эндотелиальной функции, снижение АД, уровня глюкозы, системной нагрузки глюкозы, накопления натрия в тканях, нагрузки натрием, массы тела и др.

Безусловно, механизмы кардиопротективного действия препаратов рассматриваемого класса требуют дальнейшего изучения. Однако уже сейчас понятно, что многосторонняя коррекция факторов сердечно-сосудистого риска с помощью ингибиторов SGLT2 открывает новые возможности в лечении больных СД⁹.

Дапаглифлозин – активный и высокоселективный ингибитор SGLT2 обратимого действия. Результаты завершенных клинических исследований позволяют предположить, что дапаглифлозин является перспективной опцией интенсификации сахароснижающей терапии и профилактики сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа¹⁰.

Особое значение имеют исследования безопасности и эффективности медикаментозной терапии в условиях реальной клинической практики. Оценке влияния ингибиторов SGLT2 и других сахароснижающих препаратов на общую смертность и сердечную недостаточность у больных СД 2 типа в реальной клинической практике посвящено исследование CVD-REAL Nordic, проведенное в Швеции, Норвегии и Дании¹¹.

В исследовании пациенты были разделены на группы: впервые получающие ингибиторы SGLT2 и впервые получающие другие сахароснижающие препараты. Группы были составлены в соотношении 1:3 по индексу соответствия, учитывались характеристики пациентов, сопутствующие заболевания и принимаемые препараты. Период наблюдения – от индексной даты до одного из событий: прекращение приема препарата, смерть или закрытие регистра. Для сравнения групп терапии использовали модель пропорциональных рисков Кокса и рассчитывали отношение рисков для каждой страны. За 2012–2015 гг. наблюдали 923 814 пациентов с СД 2 типа. Сахароснижающие препараты впервые были назначены 435 629 больным. 30 022 из них получали ингибиторы SGLT2, 405 607 – другие сахароснижающие препараты.

По данным исследования, в Скандинавии из класса ингибиторов SGLT2 предпочтение отдается дапаглифлозину, в меньшей степени – эмпаглифлозину и канаглифлозину.

Полученные в условиях реальной практики результаты продемонстрировали, что у пациентов с СД 2 типа и широким спектром сердечно-сосудистого риска прием ингибиторов SGLT2, в основном дапаглифлозина, был связан с более низкими рисками смерти, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с приемом других сахароснижающих препаратов. Кроме того, использование дапаглифлозина по сравнению с использованием ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) было связано с меньшими рисками госпитализаций по причине сердечной недостаточности, заболеваний почек и смерти от всех причин.

Таким образом, оценка частоты сердечной недостаточности и смертельных исходов у пациентов с СД 2 типа (с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них) на фоне терапии ингибиторами SGLT2 по сравнению с терапией другими сахароснижающими препаратами в реальной практике показала несомненное преимущество дапаглифлозина.

В заключение профессор Ю.А. Кар­пов подчеркнул необходимость междисциплинарного подхода к лечению больных СД 2 типа для эффективного удержания контроля над заболеванием и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Современные подходы к терапии СД 2 типа: от исследований к реальной практике

Продолжил симпозиум заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России, руководитель научного отдела эндокринных и метаболических заболеваний Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Ашот Мусаелович МКРТУМЯН. Он отметил, что СД 2 типа запускает метаболические процессы, которые затрагивают каждую клетку организма, а не только органы и системы. Растет доказательная база в отношении перекрестной патофизиологии СД 2 типа, инсулинорезистентности, неалкогольной жировой болезни печени, хронической болезни почек, сердечно-сосудистых патологий.

По данным исследований, интенсификация терапии СД 2 типа на раннем этапе позволяет снизить риск развития микро- и макрососудистых осложнений.

Так, в исследовании UKPDS установлено, что риск развития заболеваний, обусловленных микро- и макрососудистыми осложнениями диабета, был ниже у тех пациентов, у которых удалось достичь лучшего контроля гликемии. Показано, что ранняя интенсификация терапии СД 2 типа способствует уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

К сожалению, в реальной клинической практике не соблюдаются рекомендации по внедрению ранней интенсификации терапии. Отмечается значительная задержка назначения препаратов второй или третьей линии. Так, при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 8% монотерапия продолжается еще 1,6 года, при HbA1c > 8% двойная терапия – еще 6,9 года.

Безусловно, метформин является оптимальным препаратом первой линии в лечении СД 2 типа в отсутствие противопоказаний. Однако если в течение первого года монотерапии метформином количество пациентов с уровнем HbA1c < 7%, первоначально достигших уровня < 6,5%, составляет 80–82%, спустя три года – только 26–27%¹². При декомпенсации СД на метформине добиться необходимого результата можно только с помощью назначения дополнительного пре­парата.

Стратификация лечебной тактики в зависимости от уровня HbA1c отражена в Российских алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД. При уровне HbA1c 6,5–7,5% начинать лечение можно с метформина. При непереносимости или противопоказаниях в качестве монотерапии могут быть назначены средства, ассоциирующиеся с минимальным риском гипогликемий (ингибиторы ДПП-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), ингибиторы SGLT2). При ожирении и АГ предпочтительны агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы SGLT2. Они способствуют снижению массы тела и систолического АД. В случае непереносимости или противопоказаний к препаратам первого ряда рекомендуются сахароснижающие препараты альтернативных классов (сульфонилмочевина (СМ), глиниды, пиоглитазон, акарбоза). Эффективный темп снижения НbA1c – более 0,5% за шесть месяцев¹³.

При неэффективности монотерапии метформином встает вопрос о выборе второго препарата.

Несмотря на более доступную цену по сравнению с современными препаратами и эффективное снижение уровня HbA1с, препараты СМ обладают рядом недостатков. Они ассоциируются с высоким риском гипогликемий, увеличением массы тела и недостаточной стойкостью действия. Ингибиторы SGLT2, напротив, характеризуются низким риском гипогликемий, эффективным снижением массы тела и уровня АД, а также долгосрочным удержанием эффекта¹⁴.

Так, в рандомизированном клиническом исследовании продемонстрирован долгосрочный гликемический эффект – в течение четырех лет и хорошая переносимость дапаглифлозина в отличие от препаратов СМ, назначенных в дополнение к метформину¹⁵.

Ингибиторы ДПП-4 также по праву могут рассматриваться в качестве эффективного метода терапии СД 2 типа с низким риском развития гипогликемий. Однако при сравнении с ингибиторами SGLT2 выявляется ряд недостатков, например отсутствие влияния на АД, нейтральное воздействие на массу тела и сердечно-сосудистые риски.

Итак, ингибиторы SGLT2 в отличие от других сахароснижающих препаратов оказывают выраженное кардиопротективное действие. Однако эффективность этой группы препаратов зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Следует отметить, что микроальбуминурия и снижение СКФ – независимые факторы риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа. В исследованиях не отмечено ухудшения функции почек и снижения расчетной СКФ в группах дапаглифлозина по сравнению с группами плацебо или контроля.

Результаты плацебоконтролируемого исследования дапаглифлозина (препарат Форсига®) позволяют сделать вывод, что препарат является обоснованным дополнением к метформину. Показано, что комбинация «Форсига® + метформин» лучше снижает уровень HbA1c, чем комбинация «ингибитор ДПП-4 (саксаглиптин) + метформин» (рисунок). Кроме того, статистически достоверно уменьшается масса тела¹⁶.

Ингибиторы SGLT2 в комплексной сахароснижающей терапии продемонстрировали эффективность во всех группах пациентов, отсутствие риска развития гипогликемий, устранение глюкозотоксичности, значимое и стойкое снижение массы тела и АД.

Что же показывают данные реальной клинической практики? В этом году на 66-й ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов был представлен очередной анализ результатов исследования СVD-REAL. Это исследование представляет собой первый крупный анализ данных реальной практики о применении ингибиторов SGLT2 пациентами с СД 2 типа (более 300 000 больных из разных стран). Спектр больных СД 2 типа в выборке варьируется от не страдавших ранее сердечно-сосудистыми заболеваниями до пациентов, уже перенесших сердечно-сосудистые события.

Исследование проходило в разных когортах. В первую входили пациенты из Норвегии, Швеции, Дании, США, Великобритании, Германии. В этой когорте оценивали частоту госпитализаций вследствие развития сердечной недостаточности. Во вторую когорту входили те же страны, кроме Германии. Первичными конечными точками в исследовании в данной когорте больных были не только частота госпитализаций в связи с развитием сердечной недостаточности, но и частота смертей от любых причин.

В когортах пациентов исходные характеристики в группах другого сахароснижающего препарата и ингибиторов SGLT2 совпадали. Все больные получали кардиопротективные, антигипертензивные препараты¹⁷.

Анализ результатов исследования СVD-REAL в разных когортах показал значимое снижение сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали ингибиторы SGLT2.

Эффекты ингибиторов SGLT2, наблюдаемые в исследовании CVD-REAL, подтверждают результаты завершенных рандомизированных контролируемых исследований.

Завершая выступление, профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что применение препарата Форсига® в дозе 10 мг (одна таблетка в сутки) приводит к клинически значимому и стойкому снижению уровня гликемии, массы тела и АД, способствует повышению приверженности лечению. Раннее добавление дапаглифлозина к метформину у больных СД 2 типа позволит значительно снизить сердечно-сосудистый риск и обеспечит долгосрочный контроль заболевания.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 – новый класс противодиабетических препаратов, отличающихся механизмом регуляции гипергликемии. Их действие не зависит от уровня инсулина и гликемического статуса пациента. Дапаглифлозин – активный и высокоселективный ингибитор SGLT2 обратимого действия. Препарат Форсига® (компания «АстраЗенека») представляет собой современное антигипергликемическое средство, в состав которого входит дапаглифлозин.

В плацебоконтролируемых исследованиях препарат продемонстрировал эффективное снижение гликемии при низком риске гипогликемий, положительное воздействие на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела и АГ.

Преимуществом препарата Форсига® также является режим применения – один раз в сутки независимо от приема пищи в любое удобное время. Средство может использоваться как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Данные завершенных клинических исследований и наблюдений в реальной клинической практике позволяют предположить, что Форсига® – перспективная опция для интенсификации сахароснижающей терапии.