Неалкогольная жировая болезнь печени: новый взгляд на аспекты коморбидности

Рис. 1. Основные патогенетические звенья НАЖБП

Рис. 2. Гистологическая картина НАЖБП: жировая и баллонная дистрофия гепатоцитов, преимущественно в третьей зоне ацинуса, рассеянная смешанно-клеточная воспалительная инфильтрация (окраска гематоксилином и эозином, 200-кратное увеличение)

Рис. 3. Гистологическая картина НАЖБП: жировая и баллонная дистрофия гепатоцитов, смешанно-клеточная воспалительная инфильтрация, септальный фиброз с формированием ложной дольки (окраска гематоксилином и эозином, 200-кратное увеличение)

Рис. 4. Изменение гистоморфологических признаков поражения печени на фоне терапии ипраглифлозином у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет (СД) 2 типа – патологические состояния, ассоциированные друг с другом. В настоящее время их распространенность достигает размеров эпидемии. Являясь компонентами метаболического синдрома, оба заболевания имеют схожие механизмы развития и в равной мере повышают риск неблагоприятных исходов.

На сегодняшний день с учетом накопленных знаний НАЖБП рассматривается как наднозологическая группа, характеризующаяся гистологическими изменениями печени, аналогичными изменениям при алкогольной болезни печени, в отсутствие прямых либо косвенных указаний на употребление алкоголя в гепатотоксических дозах [1–3].

НАЖБП классифицируется по этиопатогенетическим факторам и по стадиям. По этиологии выделяют метаболическую, генетически детерминированную и вторичную НАЖБП, по стадиям – стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) без фиброза и с фиброзом и цирроз печени. Целесообразно выделение метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (метаболической НАЖБП, МАЖБП) в качестве отдельной нозологической формы [4–6].

Далее преимущественно будет представлена характеристика МАЖБП как наиболее часто встречающейся и клинически значимой формы НАЖБП.

НАЖБП – широко распространенное заболевание. В большинстве экономически развитых стран она диагностируется чаще, чем алкогольная болезнь печени и хронические вирусные гепатиты. В общей популяции распространенность НАЖБП достигает 23–40%, НАСГ – 3–10%. У пациентов с ожирением и СД 2 типа НАЖБП наблюдается в 50–100% случаев [7–9]. Наиболее характерна связь НАЖБП с ожирением – 39–100% случаев, причем вероятность развития стеатоза возрастает по мере увеличения индекса массы тела (критерий МАЖБП). Признаки стеатоза по результатам инструментальных методов исследования обнаруживаются более чем у 75% больных с ожирением, около половины из них имеют гистологические изменения, представленные воспалением или фиброзом. Сахарный диабет 2 типа и предиабет выявляются в 34–75% случаев, дислипидемия – в 20–80%. У 10–30% больных НАЖБП масса тела, уровень глюкозы и липидов в крови в пределах нормы, однако у них выше риск развития метаболического синдрома, чем в популяции [2, 10, 11]. Плейоморфность НАЖБП проявляется многообразием сопутствующих патологических состояний, которые объединены общими патофизиологическими механизмами – инсулинорезистентностью и избыточным накоплением липидов в печени [12–15].

В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах, что является следствием нарушения баланса синтеза и утилизации этих органических молекул. Потенциальные патофизиологические механизмы липотоксичности при НАЖБП включают [16, 17]:

• повреждение митохондрий продуктами β-перокси­сомного окисления свободных жирных кислот (СЖК);
• повышение синтеза эндогенных СЖК;
• снижение интенсивности утилизации СЖК в печени;
• нарушение высвобождения триглицеридов из клеток печени в форме липопротеинов очень низкой плотности.

Единого механизма развития НАЖБП не существует. Ее патогенез сложный и многофакториальный. В качестве ключевых звеньев рассматриваются инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов – регуляторов жирового обмена: лептина, адипонектина, грелина и др. Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно за счет проникновения липополисахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий в портальный кровоток активирует через Толл-подобный рецептор 4 иннатный иммунный ответ, что приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса. В последние годы активно изучается проблема наследственной предрасположенности к формированию НАСГ у пациентов с НАЖБП, а также к ускоренным темпам прогрессирования фиброза печени. В частности, показано значение полиморфизма генов адипонутрина (PNPLA3), рецепторов пероксисомального пролифератора (PPAR), а также белков, участвующих в обмене липидов, инсулина, в реакциях окислительного стресса (например, циклооксигеназы 2) [9, 10, 17, 18].

Периферическая инсулинорезистентность сопровождается развитием гипергликемии и/или гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия и часто наблюдаемая при ожирении активация симпатоадреналовой системы усиливают липолиз в жировой ткани с высвобождением повышенного количества СЖК, в то время как в печени снижается скорость их окисления. Повышенный приток СЖК к печени и замедленное их окисление приводят к избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах и секреции большего количества липопротеинов очень низкой плотности. В условиях повышенного притока СЖК к печени возрастает роль β-пероксисомного и Ω-микросомального окисления, что сопровождается накоплением активных радикалов кислорода. Роль митохондриального окисления снижается, что способствует дефициту аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке. На фоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. Дефицит АТФ, перекисное окисление, выработка Fas-лиганда, гиперпродукция фактора некроза опухоли α в печени и жировой ткани, высокая активность трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и интерлейкина 8 сопровождаются гибелью гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, нейтрофильной воспалительной инфильтрацией и ускоренным фиброгенезом [17, 19, 20].

Активация звездчатых клеток печени происходит под воздействием интерлейкинов 12 и 21, TGF-β1, хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина, макрофагального воспалительного протеина 1), сосудистого эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста, рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, белков острой фазы, каспаз, а также компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в частности ангиотензина II. Активированные звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты, и запускается процесс печеночного фиброгенеза. Более того, перечисленные процессы играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, риск развития и прогрессирования которой достоверно повышается у больных НАСГ, прямо коррелируя со стадией фиброза печени [21–23].

К середине 2010-х гг. стало понятно, что ассоциация метаболической НАЖБП и СД 2 типа обоюдная. Так, СД 2 типа способствует развитию НАЖБП, а стеатоз печени, особенно в сочетании с воспалением, может предшествовать развитию СД 2 типа, а также тесно связан с прогрессирующим ухудшением функции β-клеток поджелудочной железы [24, 25]. Высказано также предположение, что дисфункция β-клеток может рассматриваться в качестве нового предиктора НАЖБП [26]. Основные патогенетические звенья метаболической НАЖБП, во многом совпадающие с таковыми СД 2 типа, представлены на рис. 1.

Заболевание, как правило, развивается в возрасте 40–60 лет. Однако оно может диагностироваться и у молодых пациентов без явных факторов риска. У мужчин НАЖБП наблюдается чаще, при этом распределение заболеваемости в разных возрастных категориях приблизительно одинаковое. У женщин она нарастает с возрастом. У детей вне зависимости от пола встречае­мость НАЖБП прогрессивно увеличивается с возрастом – 0,7% в 2–4 года и 17,3% в 15–19 лет, что во многом обусловлено избыточным потреблением легкоусваиваемой фруктозы и насыщенных жиров [8, 27, 28].

У большинства больных НАЖБП симптоматика отсутствует. Некоторые отмечают абдоминальный дискомфорт, тупую боль в правом верхнем квадранте живота, а также повышенную утомляемость. Последнюю жалобу пациенты предъявляют редко, однако при целенаправленном обследовании астенические проявления обнаруживаются у 30–50%. Обычно больные обращаются к врачам по другим поводам, таким как артериальная гипертензия, желчнокаменная болезнь, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, гипотиреоз, подагра, гинекологические заболевания. Патология печени обнаруживается у них случайно. Во многих случаях изменения ультразвуковой картины печени и/или биохимических параметров впервые выявляются при обращении по поводу СД 2 типа [7]. Чаще всего отмечается увеличение печени. Физикально определяемая спленомегалия обычно указывает на сформированный цирроз печени [1, 6, 7].

Установление диагноза НАЖБП требует сбора алкогольного анамнеза, однако следует учитывать возможность надежной (> 90%) диагностики алкогольной болезни печени на основании совокупности лабораторных признаков [29]. Не меньшее значение отводится оценке факторов риска первичной и вторичной НАЖБП. Необходимо также принимать во внимание возможность наличия у одного пациента нескольких этиопатогенетических факторов (метаболические плюс этанол, лекарства, гепатотропные вирусы), совокупность которых диктует проведение диагностики стеатогепатита смешанной этиологии. У пациентов с СД 2 типа и избыточной массой тела отклонение печеночных биохимических показателей в сочетании с ультразвуковыми признаками стеатоза печени с очень высокой степенью вероятности позволяет предположить МАЖБП.

Лабораторные признаки цитолиза выявляются у большинства больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз повышен незначительно – не более четырех норм, хотя наблюдаются и более высокие показатели. Соотношение активности аланинаминотранс­феразы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) < 1 (допускается < 1,3), значимое преобладание активности АСТ при исключении алкогольного фактора чаще всего указывают на выраженный фиброз ткани печени. Повышение уровня γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до трех, реже до шести норм может быть изолированным. Возможно незначительное повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, γ-глобулинов, антинуклеарных антител. Признаки снижения белково-синтетической функции печени развиваются лишь при формировании цирроза. У 90–98% пациентов с НАЖБП по данным различных тестов выявляется инсулинорезистентность [12, 13, 30].

С клинической позиции среди гистологических компонентов НАЖБП наиболее важным представляется фиброз, поэтому разработано несколько сывороточных диагностических панелей для определения активности фиброгенеза: FibroMax, FIB-4, шкала фиброза НАЖБП (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score, NAFLD fibrosis score) и др. Несмотря на простой набор исследуемых параметров, FIB-4 и NAFLD fibrosis score в контролируемых исследованиях продемонстрировали высокую точность в подтверждении либо исключении септального фиброза/цирроза печени [31, 32].

Ультразвуковое исследование и компьютерная томография позволяют верифицировать гепатомегалии, косвенно оценить наличие стеатоза печени, выявить признаки формирования портальной гипертензии. Ультразвуковое исследование обладает высокой (> 80%) чувствительностью и почти абсолютной специфичностью в отношении диагностики стеатоза печени, однако не позволяет дифференцировать стеатоз и стеатогепатит, а также установить стадию фиброза. Эзофагогастродуоденоскопия позволяет обнаружить варикозное расширение вен пищевода при трансформации НАСГ в цирроз, реже – как проявление внепеченочной портальной гипертензии [33].

Инструментальные неинвазивные методы определения степени фиброза представлены ультразвуковой и магнитно-резонансной фиброэластографией. Следует отметить, что у пациентов с НАЖБП без ожирения их точность может быть выше, поскольку при индексе массы тела более 30 кг/м² в 20% случаев ультразвуковая фиброэластография не позволяет получить валидный результат. С целью повышения точности инструментальных методов предложены методики контролированного параметра затухания (САР) и магнитно-резонансного определения протонной плотности фракции жира [34].

Гистологическая картина НАЖБП характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в третьей зоне ацинуса, а также баллонной дистрофии. Воспалительная реакция при НАСГ преимущественно представлена внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов (рис. 2). Тельца Маллори обнаруживаются не во всех случаях и в меньшем количестве, чем при алкогольном гепатите. Перисинусоидальный и перицеллюлярный фиброз на ранней стадии выявляется в третьей зоне ацинуса и может прогрессировать с формированием септ и цирроза. Менее значимые для диагностики морфологические особенности НАСГ включают жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в первой зоне ацинуса [1, 33].

Цирротическая трансформация сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии (рис. 3). Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что затрудняет диагностику.

В ряде исследований показано, что пациенты с СД 2 типа и НАЖБП подвержены более высокому риску развития НАСГ и цирроза печени. Данные перекрестных исследований и продольных ретроспективных исследований с повторными биопсиями печени четко указывают на то, что СД 2 типа в значительной степени предопределяет тяжесть и прогрессирование фиброза у пациентов с НАЖБП, так же как плохой конт­роль гликемии связан с повышенным риском фиброза при НАСГ. В нескольких исследованиях сообщалось, что СД 2 типа является установленным фактором риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

К факторам риска прогрессирования НАЖБП относятся:

• возраст старше 45 лет;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²);
• сахарный диабет 2 типа;
• артериальная гипертензия;
• гипертриглицеридемия;
• АСТ/АЛТ более 1,3;
• гиперферритинемия;
• инфекция, вызванная вирусом гепатита С;
• холецистэктомия в анамнезе.

Чем больше факторов, тем выше вероятность прогрессирования воспалительных и фибротических изменений печени [1, 2, 17, 35]. Важно отметить, что наличие СД 2 типа более чем в два раза повышает вероятность развития тяжелых форм НАСГ [35].

Согласно современным рекомендациям, для предупреждения развития неблагоприятных исходов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, необходимо своевременное выявление и лечение НАЖБП с использованием препаратов с доказанным профилем безопасности, в том числе в отношении печени, а также с благоприятными эффектами как на печень, так и на факторы риска и патогенез сердечно-сосудистых осложнений [36].

С учетом прогностического эффекта как на печеночные, так и непеченочные неблагоприятные исходы фиброза и цирроза печени основной целью терапии НАЖБП является предупреждение развития и прогрессирования фиброза, а также уменьшение выраженности стеатоза печени.

Немедикаментозные методы лечения МАЖБП включают постепенное снижение массы тела, достигаемое гипокалорийной диетой и умеренными физическими нагрузками продолжительностью 30–60 минут в день. Уменьшение массы тела на 0,5–1,0 кг в неделю и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности, а также степени фиброза печени [1, 37]. Вместе с тем эффективность диет ограничена, что во многом обусловлено трудностью постоянного их соблюдения [38]. У пациентов с морбидным ожирением рассматривается возможность выполнения бариатрических операций, хотя их отдаленные последствия требуют изучения [9, 37].

С учетом многокомпонентности патогенеза при лечении НАЖБП необходимо использовать меж­дисциплинарный подход и препараты, действие которых потенциально может быть направлено на коррекцию множественных метаболических нарушений, характерных для НАЖБП, – уменьшение инсулинорезистентности, коррекцию атерогенной дислипидемии, уменьшение жира и восстановление морфологии и функции печени. При этом лишь в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях при оценке основных эффектов лечения использовали суррогатную конечную точку, включающую уменьшение/разрешение морфологических признаков, определяющих НАСГ (воспаление и/или фиброз).

Учитывая накопленные доказательства ведущей роли инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП, логичным представляется применение лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину, таких как метформин и тиазолидиндионы. Однако в рандомизированных клинических исследованиях не было продемонстрировано значимого влияния метформина на прогрессирование воспаления и фиброза. Вместе с тем целесообразность его назначения может определяться снижением массы тела за счет обозначенных выше механизмов, лечением и профилактикой СД 2 типа, канцеропревентивным эффектом в отношении гепатоцеллюлярного рака и других опухолей [39]. Применение пиоглитазона обусловливает достоверное снижение уровня транс­аминаз, степени стеатоза и лобулярного воспаления без значимого влияния на фиброз. Витамин Е в дозе 800 мг/сут также оказывает положительное влияние на цитолиз, стеатоз и воспаление, несколько менее значимое по сравнению с пиоглитазоном [40].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) за счет ингибирующего действия на транзит нутриентов в пищеварительном тракте и ускорения наступления чувства насыщения продемонстрировали эффективность у пациентов с НАЖБП в отношении редукции веса, содержания жира в печени и активности трансаминаз, а также печеночной плотности [30, 41, 42].

В последние годы возрастает интерес ученых и практикующих врачей к ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2). Помимо влияния на углеводный обмен, сердечно-сосудистую систему и почки накоплены данные об их возможности способствовать регрессу МАЖБП [43–47].

В метаанализе результатов 12 рандомизированных клинических исследований, включивших в общей сложности 850 получавших иНГЛТ-2 пациентов с НАЖБП, продемонстрировано достоверное снижение активности АЛТ, ГГТП и содержания жира в печени по данным магнитно-резонансной томографии [46].

С учетом ряда класс-специфических эффектов иНГЛТ-2 имеются основания обратить особое внимание на ипраглифлозин. Так, в исследовании T. Ohki и соавт. у 130 больных СД 2 типа и НАЖБП на фоне терапии ипраглифлозином отмечены значимое снижение массы тела, улучшение липидного профиля, уменьшение активности АЛТ, АСТ и ГГТП, а также значения индекса FIB-4 [45].

В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах длительностью 72 недели H. Takahashi и соавт. оценили влияние ипраглифлозина на массу тела, гликемию и динамику состояния печени у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП. В основную группу были включены 72 пациента, получавших ипраглифлозин, в контрольную – 28, соблюдавших рекомендации по диете и режим физической активности, а также принимавших сахароснижающие препараты, за исключением иНГЛТ-2, арГПП-1 и пиоглитазона. В группе ипраглифлозина констатировано достоверное снижение уровней глюкозы плазмы натощак и гликированного гемоглобина, индекса массы тела, подкожного и висцерального жира. У пациентов основной группы значимо снизились сывороточная активность АЛТ, АСТ и ГГТП, а также уровень неинвазивного маркера фиброгенеза – гликозилированного изомера Mac-2-связывающего белка. С гепатологической точки зрения наиболее значимым результатом применения ипраглифлозина стало уменьшение фиброза печени в 57,1% случаев и баллонной дистрофии гепатоцитов в 52,4% случаев (по данным парных биопсий печени), а также уменьшение количества пациентов с признаками НАСГ и предупреждение новых случаев развития НАСГ (рис. 4) [47].

К другим препаратам, проходящим заключительные фазы клинических испытаний при МАЖБП, относятся субстанции с противовоспалительными, антифибротическими и инсулин-сенситизирующими свойствами, в частности агонисты фарнезоидного Х-рецептора, двойные агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, двойные антагонисты хемокиновых рецепторов CCR2/CCR5, конъюгаты жирных кислот/желчных кислот.

Таким образом, за последние годы спектр лекарственных средств для лечения МАЖБП и СД 2 типа не только расширился, но и пополнился принципиально новым классом препаратов – иНГЛТ-2, которые достоверно улучшают системный жизненный прогноз пациентов. Вероятно, ряд эффектов иНГЛТ-2 относятся к класс-специфическим. С точки зрения гепатолога наиболее интересным представляется влияние ипраглифлозина на регресс фиброза печени, доказанное парными биопсиями печени. Безусловно, эти многообещающие данные требуют подтверждения в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях. Однако накопленный к настоящему времени материал уже позволяет рекомендовать применение ипраглифлозина в гепатологической практике.