количество статей
5275
Загрузка...
Клинические случаи

Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста

Т.Е. Полунина
И.В. Маев
МГМСУ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Поражение печени, характеризующееся накоплением жира при отсутствии злоупотребления алкоголем, известно во всем мире как неалкогольный стеатоз (НАС) печени. Хотя наличие лишнего жира и триглицеридов в гепатоцитах не всегда служит признаком патологического процесса, подобные изменения обычно связывают с прогрессированием патологии печени. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБ) в качестве самостоятельной нозологической единицы впервые описал J. Ludwig в 1980 г., обнаружив в печени не злоупотреблявших алкоголем пациентов изменения, сходные с таковыми при алкогольном гепатите (1).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стеатоз, интернист, диетотерапия, дистрофия, диабет, гипертензия, цирроз, Эссенциале
Поражение печени, характеризующееся накоплением жира при отсутствии злоупотребления алкоголем, известно во всем мире как неалкогольный стеатоз (НАС) печени. Хотя наличие лишнего жира и триглицеридов в гепатоцитах не всегда служит признаком патологического процесса, подобные изменения обычно связывают с прогрессированием патологии печени. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБ) в качестве самостоятельной нозологической единицы впервые описал J. Ludwig в 1980 г., обнаружив в печени не злоупотреблявших алкоголем пациентов изменения, сходные с таковыми при алкогольном гепатите (1).
Рисунок 1. Патогенез повреждения, воспаления и фиброза печени  (адаптировано из K.D. Lindor)
Рисунок 1. Патогенез повреждения, воспаления и фиброза печени (адаптировано из K.D. Lindor)
Рисунок 2. Биопсия печени при неалкогольном стеатозе печени (адаптировано из P. Angulo, K.D. Lindor)
Рисунок 2. Биопсия печени при неалкогольном стеатозе печени (адаптировано из P. Angulo, K.D. Lindor)
Рисунок 3. Патогенез повреждения печени с формированием фиброза  (адаптировано из J.H. Levis, M.E. Mortenson, S. Zweig et al.)
Рисунок 3. Патогенез повреждения печени с формированием фиброза (адаптировано из J.H. Levis, M.E. Mortenson, S. Zweig et al.)
Рисунок 4. Биопсия печени при циррозе (адаптировано из P. Angulo, K.D. Lindor)
Рисунок 4. Биопсия печени при циррозе (адаптировано из P. Angulo, K.D. Lindor)

Жировая инфильтрация печеночных клеток лежит в основе самостоятельного заболевания или синдрома, называемого стеатозом печени. Данный диагноз правомочен в том случае, если более 5-10% массы печени составляет жир, причем преимущественно в виде триглицеридов (ТГ) (2, 5, 9). При прогрессировании НАС в печени выявляются воспалительно-некротические изменения и происходит формирование фиброза, морфологически характерного для неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В некоторых случаях возможен переход НАСГ в цирроз с последующей необходимостью трансплантации печени (11).

Признанными факторами риска развития данной патологии являются ожирение, сахарный диабет типа 2, голодание (резкое снижение веса > 1,5 кг/нед), парентеральное питание, наличие илеоцекального анастомоза, избыточный бактериальный рост в кишечнике и др. (1, 3, 10).

Последние годы особое внимание клиницистов привлечено к проблеме метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс многих взаимосвязанных факторов (инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, НТГ/СД типа 2, висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия или подагра, НАЖБ). Стеатоз печени может развиться не только вследствие нарушений метаболизма, но и при токсическом воздействии различных факторов на печень, в том числе гепатотоксических препаратов (кортикостероиды, антиаритмики и противоопухолевые препараты). Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что НАС, возможно, не вызывает значительного повышения печеночных ферментов. Так, если для НАС характерно соотношение АСТ/АЛТ в пределах меньше единицы, то при НАСГ уровень аминотрансфераз колеблется от нормальных до превышающих верхние границы нормы в 1,5-5 раз. К сожалению, не выявлена корреляция между повышением уровней печеночных ферментов и степенью стеатоза и воспаления, а также сроков перехода в НАСГ, который считается неблагоприятным вариантом развития НАЖБ. Для подтверждения диагноза НАСГ обычно необходима биопсия печени.

В связи с этим большинство исследователей сходятся во мнении, что НАЖБ является печеночной составляющей метаболического синдрома (МС). Снижение чувствительности к инсулину наиболее ощутимо в жировой, печеночной, мышечной тканях и надпочечниках. Инсулинорезистентность (ИР) жировой ткани проявляется угнетением антилиполитического действия инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот и глицерина, которые выделяются в портальный кровоток, поступают в печень и становятся источником формирования атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Кроме этого, ИР гепатоцитов снижает синтез гликогена и активирует гликогенолиз и глюконеогенез (4).

На рисунке 1 представлен механизм повреждения печени, включающий повреждение гепатоцита, активацию иммунной системы и противовоспалительный ответ. Противовоспалительные медиаторы – цитокины являются важнейшим стимулятором для активации звездчатых клеток с последующим формированием фиброгенеза. Они запускают механизм постоянного влияния через иммунную систему, включающую трансформирующий фактор роста β (TGF β-1), пластинообразующий фактор роста и эндотелий.

НАЖБ может развиться на фоне нарушения липидного обмена, при ожирении, голодании, чрезмерном употреблении углеводов и кортикостероидной терапии, а также при недостатке в пище белков (рисунок 2). Накопление жиров в печени может быть следствием либо избыточного поступления свободных жирных кислот, либо усиления синтеза свободных жирных кислот, пониженного уровня β окисления, снижения синтеза или секреции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). У пациентов с ожирением в ткани печени отмечено повышенное содержание свободных жирных кислот, что может быть причиной нарушения ее функции, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны (рисунки 2, 3).

Механизм фиброгенеза происходит путем прогрессирования фиброза даже в отсутствии выраженного воспаления (рисунок 3). Важное звено фиброгенеза – активация цитокинов, среди которых особое место уделяется TGFβ-1, под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито (печеночные звездчатые клетки) в фибробласты, продуцирующие коллаген. Васкуляризированные тяжи соединительной ткани (септы) могут развиваться со стороны портальных трактов или центральных вен, иметь различную протяженность и разделять паренхиму печени в различных направлениях. Как правило, септы появляются на месте массивной гибели клеток в виде ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов. Нарастание септального фиброза возможно и через окислительный стресс. Если фиброзные септы не достигают близлежащих сосудистых структур, а слепо заканчиваются в дольке, их считают неполными. Септы могут соединять между собой центральные вены (центро-центральные септы) или портальные тракты (порто-портальные септы). Переломным моментом в формировании цирроза печени является появление порто-центральных септ, непосредственно соединяющих приносящие и выносящие сосуды печени. По этим шунтам часть крови минует дольки без контакта с метаболически активной паренхимой печени, в результате чего кровоснабжение паренхимы печени уменьшается. При развитии перисинусоидального фиброза соединительная ткань развивается в пространствах Диссе, что приводит к «капилляризации синусоидов». Перисинусоидальный фиброз препятствует обмену веществ между той порцией крови и паренхимой печени, которая протекает через синусоиды, а не через порто-венозные или артериовенозные шунты. Фиброз и изменение сосудистых структур печени ответственны за механический компонент в патогенезе портальной гипертензии.

Связь между стеатозом, стеатогепатитом и развитием фиброза до сих пор не изучена. Перекисное окисление липидов может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые могут вызвать воспалительные процессы в печени (1, 3). По-видимому, самый ранний признак развития фиброза – активация липотоцитов печени (известных как жиронакапливающие звездчатые клетки, или клетки Ито) в субэпителиальном пространстве Диссе (рисунки 1, 3, 4). Это приводит к пролиферации липотоцитов и запуску каскада процессов образования фиброзной ткани в печени (1, 5).

Развитие НАСГ и связанных с ним воспалительно-некротических изменений ткани печени частично связано с выявляемой у многих больных НАЖБ инсулинорезистентностью (ИР) (7). Это недавнее открытие убедило многих специалистов в необходимости проведения диетотерапии и физических упражнений для снижения веса у подобных больных, несмотря на то, что эффективность подобной терапии требует дальнейшего подтверждения путем проведения клинических исследований.

Клиническая симптоматика НАЖБ скудна и неспецифична. Заболевание может длительно протекать бессимптомно и патологические знаки со стороны печени (увеличение и уплотнение органа, изменения биохимических показателей) часто обнаруживаются случайно при обследовании по поводу другой патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, эндокринные нарушения). Жалобы у большинства больных могут отсутствовать. У части пациентов проявляются астенический (повышенная утомляемость, слабость), диспепсический (метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье), болевой (тупые боли в правом подреберье) синдромы. По данным литературы, подобные симптомы имели место у 30% обследованных лиц с данной патологией (2).

При физикальном обследовании у части пациентов пальпируется в различной степени увеличенная печень. Размеры и плотность печени отражают степень стеатоза и определяют характер прогрессирования. Размеры селезенки на стадии НАСГ обычно не изменены. При эхографическом обследовании выявляются жировая инфильтрация печени, в семиотику которой входят компактное расположение эхосигналов, повышение эхогенности ткани печени, обеднение сосудистого рисунка («белая печень»).

Биохимическая картина НАСГ характеризуется умеренно выраженным цитолитическим синдромом – повышением активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз в достаточно широком диапазоне, у части пациентов отмечается повышение активности маркеров холестаза – щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), обычно не превышающих верхнюю границу нормы в 2-3 раза. Более высокая активность этих ферментов, означающих наличие внутрипеченочного холестаза, при этой патологии встречается редко, и в таком случае необходимо исключить другой или смешанный генез поражения печени (алкогольный, лекарственный и др.). Уровень билирубина у больных НАСГ обычно в пределах нормальных значений, белково-синтетическая функция печени сохранена, содержание альбумина и протромбина, как правило, в пределах нормы и снижается только при развитии цирроза печени. В связи с неспецифичностью клинико-биохимической картины заболевания диагностика НАСГ должна базироваться на данных морфологического исследования гепатобиоптата.

В ткани печени этих больных выявляются:

  • жировая дистрофия печени (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная);
  • центролобулярная (реже – портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;
  • фиброз (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный) различной степени выраженности (рисунок 2).

Дифференциальную диагностику неалкогольного стеатогепатита необходимо проводить с вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным, лекарственными и токсическим гепатитами. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику стеатогепатита, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Выбор метода лечения

Оптимальные методы лечения НАЖБ до сих пор не определены. Но основными направлениями терапии являются улучшение периферической чувствительности к инсулину и ослабление воспалительно-некротической реакции ткани печени на хроническое повреждение, а также профилактика и устранение прогрессирующего фиброза.

Инсулинорезистентность

ИР – основная причина МС, одним из компонентов которого является сахарный диабет типа 2. Это патологическое состояние организма, которое может существовать в течение многих десятилетий прежде, чем диабет становится клинически очевидным из-за повышения уровня глюкозы. Стратегическим подходом в лечении диабета типа 2 является повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Подтверждена гипотеза о том, что снижение веса и изменение образа жизни также улучшают состояние НАЖБ, особенно фиброз, и предотвращают прогрессирование заболевания. Однако мы не можем недооценить трудность в поддержании измененного образа жизни из-за физических или социальных барьеров, что подтверждает необходимость поиска новых эффективных методов лечения НАЖБ.

Гиполипидемические препараты

НАЖБ в большинстве случаев коррелирует с гиперлипидемией, особенно – с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Ранее существовавший относительно неудачный подход к лечению заключался в снижении циркулирующих липидов в надежде на ответное снижение поглощения липидов печенью и, соответственно, снижение количества жира в печени. Для нормального функционирования печени необходимо наличие в крови небольшого количества циркулирующих триглицеридов, а липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) используются в качестве «топлива» для мышц или откладываются в жировой ткани. Количество циркулирующих триглицеридов уменьшается. Таким образом, попытки уменьшить уровень циркулирующих в крови ТГ могут теоретически нанести вред секреции липидов печенью. Несмотря на это, препараты для лечения гиперлипидемии не были включены в список лекарственных средств, вызывающих НАЖБ, поэтому в настоящее время разрешено их использование при НСГ. Тем не менее, необходимо подвергнуть сомнению теорию, основанную на коррекции гиперлипидемии в качестве терапии болезни печени.

Также необходимо подвергнуть сомнению связь между гиперхолестеринемией и НСГ. Большая часть циркулирующего холестерина используется печенью для секреции липопротеинов. Препараты, снижающие синтез холестерина в печени, ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) или статины, могут приводить к повышению активности ферментов печени, вне зависимости от предшествующего заболевания печени (3, 4, 13). Наиболее часто возникающая проблема, с которой обычно сталкиваются специалисты, – это необходимость использования препаратов этого класса у больных с НАСГ или НАС. Поскольку не существует доказательств ухудшения повреждения печени, вызванного НСГ, статинами, большинство гепатологов допускают применение статинов у пациентов с повышенной активностью аминотрансфераз по жизненным показаниям только под контролем биохимических показателей. А в случае возникновения отрицательной динамики со стороны показателей печеночных ферментов на фоне терапии препарат следует отменить (8).

Рациональное использование статинов в качестве терапии НАЖБ сталкивается с некоторыми проблемами вследствие снижения уровня циркулирующего холестерина. Однако статины оказывают влияние на воспаление из-за снижения количества метаболитов холестерина, которые участвуют в регуляции внутриклеточной передачи сигналов. Сигнальным молекулам необходима предварительная стабилизация мембраны для активации процесса, а она в свою очередь требует наличия метаболитов холестерина. Таким образом, влияние на метаболизм холестерина оказывает разнообразное влияние на передачу противовоспалительных сигналов, которое, в свою очередь, может препятствовать развитию воспалительно-некротической реакции на избыток жира в гепатоцитах. Адекватность этого предположения рассматривается в проводимых на настоящий момент исследованиях (2, 6, 12).

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)

При наличии клинико-биохимических признаков повреждения гепатоцитов (увеличение и уплотнение печени, цитолитический синдром) больным с НАСГ назначают лекарственную терапию. Размеры и консистенция паренхимы печени коррелируют со степенью стеатоза, а цитолиз – с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), что является отражением повреждений клетки и, прежде всего, мембран, нарушения их проницаемости и целостности, сопровождающихся выходом ферментов в кровяное русло. Степень повышения активности трансаминаз коррелирует со степенью повреждения мембран гепатоцитов. Поскольку главная функция ЭФЛ – формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток, путем введения ЭФЛ извне можно воздействовать на нарушенную функцию мембраны при повреждении гепатоцита и способствовать ее восстановлению. Молекулы ЭФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы клетки. Ненасыщенные жирные кислоты, ЭФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность и нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов.

ЭФЛ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки и органелл гепатоцитов, оказывают регулирующее действие на проницаемость биомембран, нормализуют функционирование липидзависимых ферментных транспортных систем печеночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные звенья патогенеза НАСГ, ЭФЛ способствуют нормализации важнейших функций гепатоцита и печени в целом.

Среди имеющихся на отечественном рынке лекарственных препаратов, содержащих ЭФЛ, заслуживает внимание Эссенциале Н, широко и длительно применяемый в России в качестве базисного препарата при лечении НАСГ, представленный в виде как раствора для внутривенного введения, так и капсул. В состав Эссенциале входят эссенциальные фосфолипиды – фосфатидилхолин 250 мг, дезоксихолевая кислота 115 мг, рибофлавина 0,5 мг, альфа-токоферол 0,75 мг и др. Причем его активная фракция (OLPC) содержится в наибольшем процентном соотношении по сравнению с другими гепатопротекторами на основе фосфолипидов. Использование дезоксисихолиевой кислоты способствует улучшению биохимических показателей, обратному развитию имевшихся ранее клинических проявлений и улучшению морфологической картины (5).

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что изменение образа жизни со снижением массы тела в комплексе с проведением медикаментозной терапии является современной лечебной тактикой у пациентов с НАЖБ.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стеатоз, интернист, диетотерапия, дистрофия, диабет, гипертензия, цирроз, Эссенциале

1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей / Под общей редакцией В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003. С. 419.
2. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В. Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов / Consilium medicum. 2007; Т. 9, № 7.
3. Исаков В.А. Статины и печень: друзья или враги / Клиническая гастроэнтрология и гепатология. Русское издание. Т. 1, № 5: 372-374.
4. Angulo P., Lindor K.D. Treatment of nonalcoholic fatty liver: present and emerging therapies. Semin Liver Dis. 2001; 21:.81-8.
5. Diehl A. M. NASH: bench to bedside – lessons from animal models. Presentation at the Session 1. Falk Symposium 157, 2006.
6. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.
7. Lavine J.E. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr. 2000; 136: 734-8.
8. Levis J.H., Mortenson M.E., Zweig S. et al. Effectly and safety of high dose pravastatin in hycholesterolemic patients with well-compensated liver disease. Results of prospective, randodomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trial. Hepatology. 2007; 46 (5): 1453-1463.
9. Lindor K.D., on behalf of the UDCA/NASH Study Group. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2003; 124 (Suppl): A-708.
10. Luyckx F.H., Scheen A.J., Desaive C. et al. Parallel reversibility of biological markers of the metabolic syndrome and liver steatosis after gastroplasty-induced weight loss in severe obesity. J Clin Endo Metab. 1999; 84: 4293.
11. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003; 37: 917-23.
12. Gomez-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Montegudo J.A. et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dysliped non-alcoholic fatty liver patient, Aliment Pharmacol Ther. 2006: 23911: 1643-1647.
13. Rockey D.C., Bissell D.M. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology. 2006; Vol.43, S1, p. s113-s120.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео