Хроническая гипергликемия как фактор поддержания метаболического гомеостаза Helicobacter pylori при сахарном диабете

Алгоритм мониторинга и целенаправленной коррекции уровня гликированного гемоглобина А у пациентов с СД и H. pylori-ассоциированными заболеваниями

Прошло 40 лет с момента описания Helicobacter pylori в качестве патогена при развитии хронического активного и атрофического гастрита, язвенной болезни (ЯБ) и рака желудка [1–4]. Эта бактерия встречается практически у половины населения земного шара [4, 5]. В недавно опубликованном исследовании выявлено, что в России инфицировано около 40% населения, причем с возрастом распространенность H. pylori увеличивается [6]. В ряде исследований было показано, что у пациентов с сахарным диабетом (СД) H. pylori выявляется более часто, чем в общей популяции [7–9]. Это сопровождается значительным увеличением риска развития H. pylori-ассоциированных заболеваний [7, 9, 10]. Наряду с этим в научной литературе имеются работы, в которых рассмотрена обратная ситуация – частота встречаемости СД 2-го типа (СД2) у H. pylori-положительных пациентов [11, 12]. Однако связь между инфекцией H. pylori и риском развития СД2 остается спорной и неоднозначной. Так, в проспективном когортном исследовании, проведенном C.Y. Jeon и соавт., было показано, что инфекция H. pylori коррелирует с высоким риском развития СД2 [13]. Аналогично на основании проведенного метаанализа K. Mansori и соавт. высказывают предположение, что H. pylori может выступать в качестве одного из факторов риска развития СД2 [9]. Напротив, в других исследованиях сообщается, что H. pylori никак не связана ни с инсулинорезистентностью, ни с распространенностью СД2 [14, 15]. Данные Т. Tamura и соавт. свидетельствуют о том, что инфекция восточноазиатского CagA-позитивного H. pylori не является фактором риска развития СД2 [16]. При этом у пациентов с СД 1-го типа (СД1) и СД2 успешные показатели эрадикации H. pylori составляют 62 и 50% соответственно, что намного ниже, чем у лиц, не страдающих этими двумя формами заболевания [17–20]. Низкая эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у пациентов с СД представлена во многих работах [21–23].

Выявлена четкая взаимосвязь более высокой частоты выявляемости H. pylori у пациентов с СД и более низкой эффективности эрадикационной терапии у них с уровнем гипергликемии [8, 11, 23]. Неконтролируемый диабет с развитием хронической гипергликемии приводит к ряду метаболических изменений [24]. В свою очередь, хроническая гипергликемия приводит к повышенной восприимчивости пациентов с СД к инфекционным агентам [8, 24]. Точные механизмы, которые связывают хроническую гипергликемию с повышенной частотой выявляемости H. pylori, а также механизмы, которые способствуют улучшению выживаемости этой бактерии у пациентов с СД при проведении эрадикационных мероприятий, остаются неизвестными. Понимание того, как связаны хроническая гипергликемия и поддержание метаболического гомеостаза H. pylori для ее жизнедеятельности и размножения у пациентов с СД, имеет важное научное и практическое значение.

Предлагается рассмотреть один из возможных гипотетических механизмов влияния хронической гипергликемии на повышенную частоту выявляемости H. pylori; возможные метаболические изменения в бактериальной клетке в условиях хронической гипергликемии; значение контроля гипергликемии для результатов эрадикационной терапии.

Известно, что H. pylori колонизирует слизистую оболочку желудка. Чтобы установить долгосрочную колонизацию, бактерия должна адаптироваться к питательным условиям, которые существуют в месте ее обитания. Удивительно, но мало кто обращает внимание на предпочтительные источники питательных веществ и энергии для жизнедеятельности, роста и размножения H. pylori и никто не рассматривает изменения источников пищевых ингредиентов и энергии для H. pylori, которые могут возникать у пациентов с СД. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что для жизнедеятельности, роста и размножения H. pylori использует аминокислоты и карбоновые кислоты, которые в достаточном количестве образуются в желудке в результате гидролиза пищевых белков [25–27]. H. pylori катаболизирует большое количество аминокислот, наиболее существенными из которых являются аланин, аргинин, аспарагин, аспартат, глутамат, глутамин, пролин и серин [25, 28, 29]. H. pylori также может катаболизировать фумаровую, яблочную и молочную кислоты [28, 30]. Аминокислоты и карбоновые кислоты при этом выступают в качестве источников углерода, азота и энергии.

Бактерия H. pylori практически не зависит от сахаров, таких как глюкоза [25–27]. Однако известно, что глюкоза является одним из важнейших углеводов, который используется для жизнедеятельности многими микроорганизмами, в том числе и обитающими в пищеварительной системе. Более того, А. Wang и соавт. [31] считают, что глюкоза играет ключевую роль в исходе бактериальной инфекции у человека. Встает вопрос: а может ли H. pylori использовать глюкозу в качестве пластического и энергетического материала? Исследования, проведенные в 90-е гг. прошлого столетия и позже, указывают на то, что H. pylori имеет ферментные системы, способные утилизировать углеводы, в частности D-глюкозу [32, 33]. Эти данные свидетельствуют о том, что бактерия H. pylori в своем эволюционном, филогенетическом развитии и приспособлении к жизнедеятельности и размножению в желудке не только приобрела возможность перестроить свой метаболизм для использования аминокислот в качестве пластического и энергетического материала, но и, вероятнее всего, сохранила возможность использовать для своей жизнедеятельности и углеводы (как многие бактерии микробиома человека). Имеются экспериментальные данные, показывающие, что добавление глюкозы в питательную среду при выращивании H. pylori усиливает ее рост [23].

Хроническая гипергликемия у пациентов с СД включает компенсаторные механизмы, направленные на нормализацию уровня глюкозы крови. Для выведения избытка глюкозы у пациентов с СД и хронической гипергликемией, вероятнее всего, включается не пищеварительная (выделительная) функция слизистой оболочки желудка. Это приводит к тому, что у пациентов с СД и хронической гипергликемией H. pylori получает преимущества для своего роста, размножения и выживания, так как может использовать для своей жизнедеятельности не только аминокислоты, но и имеющуюся в избытке у пациентов с СД глюкозу. Высказанное предположение позволяет объяснить более частое, чем в общей популяции, выявление H. pylori у пациентов с СД.

Исходя из этого предположения (гипотезы), можно объяснить и данные по более низкой эффективности эрадикационной терапии у пациентов с СД. Схемы эрадикации H. pylori содержат антибактериальные препараты (кларитромицин, метронидазол, препараты висмута и др.) и препараты, снижающие выработку соляной кислоты. Применение антисекреторных препаратов направлено на создание оптимальных условий для кислотозависимых антибактериальных средств [34, 35]. Данные, представленные в недавних работах, свидетельствуют о том, что определение рН желудочного сока чрезвычайно важно при проведении эрадикации H. pylori [34, 35]. При этом антисекреторные препараты оказывают на H. pylori двойное воздействие с противоположным эффектом. Повышение рН в желудке является благоприятным фактором для жизнедеятельности H. pylori. Но при этом они лишают H. pylori питательных веществ. В желудке под воздействием соляной кислоты происходит денатурация пищевых белков и начинается их гидролиз ферментами желудочного сока пепсином и гастриксином. В результате образуются олигопептиды различной длины и определенное количество аминокислот, которые H. pylori и использует для своей жизнедеятельности. Прием ингибиторов протонной помпы приводит к резкому снижению денатурации пищевых белков. Как следствие, значительно снижается скорость гидролиза белков. В результате в желудке прак­тически не образуются аминокислоты, необходимые для поддержания жизнедеятельности H. pylori. Отсутствие питательных веществ и прием пациентами антибактериальных препаратов приводят либо к гибели микроорганизма, либо к переходу его в покоящуюся (дормантную) форму [36]. Второе при мощной антибактериальной терапии встречается редко.

Хроническая гипергликемия при СД и развивающийся дефицит аминокислот при проведении эрадикационной терапии приводят к тому, что H. pylori может и начинает использовать в качестве энергетического и пластического материала глюкозу. Вероятно, такой механизм и позволяет этому микроорганизму успешно переживать экстремальные условия эрадикации. Но происходить это может только при наличии хронической гипергликемии. То есть выживаемость H. pylori в экстремальных условиях эрадикации должна зависеть от уровня и длительности гипергликемии. Чем дольше период гипергликемии с высоким ее уровнем, тем больше вероятность у H. pylori пережить экстремальные условия эрадикации.

Хроническую гипергликемию можно оценить с помощью уровня гликированного гемоглобина А (HbA1c) в крови. Уровень HbA1c является результатом неферментативного гликозилирования гемоглобина с образованием связи между глюкозой и свободной N-концевой аминогруппой пролина в β-цепи гемоглобина. Показатель играет важную роль в мониторинге динамики уровня глюкозы в крови у пациентов с СД и для оценки эффективности приема гипогликемических препаратов [37]. В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения официально рекомендовала значения HbA1c ≥ 6,5% в качестве диагностической пороговой точки для СД [38]. Этот показатель отражает интегрированный уровень глюкозы в крови за последние три-четыре месяца [39]. Связь между инфекцией H. pylori и HbA1c у пациентов с СД была подтверждена во многих исследованиях [37, 40]. Уровни гликированного гемоглобина А были у пациентов с СД и инфекцией H. pylori достоверно выше, чем у пациентов с СД и без инфекции H. pylori (WMD = 0,50, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,28–0,72; p < 0,001) [37]. При анализе подгрупп по подтипу СД была выявлена корреляция между инфекцией H. pylori и повышенным уровнем HbA1c при СД1 (I2 = 74%, p < 0,001; WMD = 0,46; 95% ДИ 0,12–0,80) и при СД2 (I2 = 90%, p < 0,001; WMD = 0,59; 95% ДИ 0,28–0,90; p < 0,001) [37].

В диссертационной работе Л.Г. Бектемировой, выполненной под руководством академика РАН И.В. Маева и профессора А.М. Мкртумяна, уровень HbA1c использовали для оценки эффективности приема гипогликемических препаратов у 83 пациентов с СД2 и H. pylori-ассоциированными заболеваниями на фоне проведения эрадикационной терапии [41]. Было показано, что у 62 пациентов из 83 обследованных уровень HbA1c достиг целевого (< 6,5%), в то время как у 21 больного оставался повышенным. Это означает, что, несмотря на прием гипогликемических препаратов, уровень гипергликемии сохранялся у этих пациентов как минимум два-три месяца. Именно у этих пациентов, не достигших целевого уровня HbA1c, отмечалась достоверно (p < 0,017) более низкая эффективность эрадикационной терапии по сравнению с группой пациентов, у которых был достигнут целевой уровень гликированного гемоглобина А. Полученные Л.Г. Бектемировой данные косвенным образом указывают на то, что бактерия H. pylori, вероятнее всего, «воспользовалась» хронической гипергликемией для своего выживания в экстремальных условиях эрадикации.

По данным C.H. Tseng, использование инсулина для нормализации уровня глюкозы в крови у пациентов с СД2 значительно повышает частоту эрадикации H. pylori по сравнению с больными СД без инсулина [20]. Более высокая эффективность эрадикации H. pylori у пациентов с СД2 при использовании инсулина предполагает, что у этих пациентов на фоне инсулинотерапии, вероятнее всего, происходила нормализация уровня глюкозы в крови, что скорее всего и приводило к повышению эффективности эрадикации H. pylori.

Заключение

Имеющиеся литературные данные позволяют высказать следующую гипотезу: у пациентов с СД бактерия H. pylori, вероятнее всего, использует для своей жизнедеятельности как аминокислоты, так и глюкозу. Гипотеза позволяет объяснить высокую частоту выявляемости H. pylori у пациентов с СД, а также более низкую эффективность у них эрадикационной терапии. Безусловно, эта гипотеза требует дальнейших подтверждений с использованием биохимических, микробиологических, молекулярно-генетических и других методов исследования. Необходимо проведение дальнейших многоцентровых исследований, направленное на подтверждение высказанной гипотезы. Но если эта гипотеза верна, то, прежде чем проводить эрадикацию H. pylori у пациентов с СД, необходимы обязательное мониторирование и целенаправленная коррекция уровня глюкозы крови и HbA1c по алгоритму, представленному на схеме (рисунок). Следование данному алгоритму имеет важное практическое значение как для контроля гликемии, так и для достижения успеха эрадикационной терапии.  

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.