Опыт использования комплекса «антиоксидант – витамин» при постковидной астении

Таблица 1. Динамика субъективных симптомов до и после приема препарата МексиВ 6®

Таблица 2. Показатели функции эндотелия по результатам неинвазивного ангиосканирования до и после приема препарата МексиВ 6®

Таблица 3. Показатели теста шестиминутной ходьбы до и после приема препарата МексиВ 6®

Введение

Прошло более двух лет с момента первого случая заражения коронавирусом COVID-19 в Китае. Эмпирические данные показали, что особенности воздействия вируса зависят от периода заражения и штамма SARS-CoV-2. До повсеместного распространения омикрон-штамма, которое зафиксировано в мире примерно с начала 2022 г., COVID-19 оставался заболеванием, представляющим серьезную угрозу для здоровья из-за частого поражения легких и других внутренних органов. Несмотря на то что заболеваемость COVID-19 в мире снижается, а число случаев легкого течения заболевания возрастает, у большого числа пациентов, перенесших COVID-19, сохраняются симптомы перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Термин «постковидный синдром», также известный как длительный COVID-19, был введен в клиническую практику летом 2020 г. T. Greenhalgh и соавт. Постковидный синдром характеризуется сохранением симптомов более трех недель после перенесенного COVID-19 [1]. Частота постковидного синдрома у пациентов с легким и среднетяжелым течением – 10–35%, у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 может достигать 80% [2]. Симптомы постковидного синдрома варьируют в широких пределах и могут проявляться у пациентов как с тяжелой, так и с легкой формой течения. Наиболее частым и значимым симптомом является усталость – 18–72% случаев. Частота остаточной одышки составляет 10–40%. Повышенная усталость и утомляемость, боль в груди, обонятельная и вкусовая дисфункция могут затронуть до 26, 22 и 11% больных соответственно. Такие симптомы, как нарушение сна, тревога и депрессия, беспокоят около 26 и 23% пациентов соответственно, причем даже в течение шести месяцев после перенесенного заболевания [2]. Полноценную жизнь после перенесенного COVID-19 существенно ограничивают когнитивные нарушения. Их частота, по данным исследований, достигает 80% [3].

Причины более позднего выздоровления у некоторых людей пока неизвестны. Есть предположение, что это связано со стойкой виремией из-за слабого иммунного ответа, истощения организма, глюкокортикостероидной терапии, с одной стороны, и внешними факторами, изоляцией – с другой [2]. Одними из ведущих механизмов длительного восстановления после инфекции служат перенесенная дыхательная недостаточность и гипоксия, обусловленная прямым вирусным воздействием на дыхательные пути и высвобождением цитокинов.

Установлено, что мишенью для вируса SARS-CoV-2 является эндотелий сосудов, что связано с тропностью вируса к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2, который активно экспрессируется на эндотелиальных клетках [4, 5]. Течение заболевания осложняется развитием распространенного эндотелиита в сердце, легких, почках, печени и желудочно-кишечном тракте [6]. Повреждение эндотелия и возникшая дисфункция могут быть результатом прямого инфицирования вирусом SARS-CoV-2 или повреждаться опосредованно при выраженном воспалительном ответе или цитокиновом шторме [7]. Эндотелиальные клетки сосудов играют важную роль в гомеостазе и системе свертывания крови. В норме они экспрессируют факторы, которые регулируют тонус сосудов и кровоток, ингибируют агрегацию и коагуляцию тромбоцитов и способствуют балансу гемостаза. При эндотелиальной дисфункции возникает дисбаланс тонуса сосудов и нарушается гемостаз в сторону гиперкоагуляции и образования тромбов [8, 9]. С воспалением и эндотелиальной дисфункцией ассоциирован недостаток магния [10, 11]. В экспериментальных моделях на животных показано, что при гипомагниемии увеличивается уровень С-реактивного белка, лейкоцитов и происходит активация макрофагов, а также выделение воспалительных цитокинов и острофазовых белков [12]. Помимо этого при дефиците магния имеет место выброс свободных радикалов и нарушается выделение оксида азота эндотелием [13]. Ионы магния напрямую предупреждают активацию тромбоцитов за счет ингибирования тромбоксана А2 и простагландина I2 [14].

Вирус SARS-CoV-2 оказывает влияние на центральную нервную систему, вызывая нейровоспаление [15]. Выброс провоспалительных цитокинов может приводить к развитию аффективных расстройств, таких как депрессия и тревога [16].

Роль антиоксидантных препаратов в терапии постковидной астении переоценить трудно. Эти препараты влияют на несколько звеньев патогенеза постковидной астении: гипоксическое поражение, оксидативный стресс и нейровоспаление. Препарат МексиВ 6® представляет собой уникальное сочетание веществ. В качестве антигипоксанта в составе присутствует этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), усиленный пиридоксином (витамин В6) и магнием. Данная комбинация способствует увеличению синтеза эндогенных биологически активных веществ, а именно нейромедиаторов, гамма-аминомасляной кислоты, глицина и серотонина, что увеличивает резистентность тканей к гипоксии [15].

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность комбинированного препарата МексиВ 6® у пациентов с астеническими нарушениями и тревожно-депрессивными расстройствами, перенесших COVID-19.

Материал и методы

Проведено обсервационное проспективное исследование на базе клинико-диагностического центра Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта, период включения пациентов в исследование –  апрель – май 2022 г. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями, изложенными в Хельсинкской декларации, и было одобрено независимым этическим комитетом ЦКИ Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта.

Критерии включения:

• возраст старше 18 лет;
• COVID-19, перенесенный в течение последних 1–6 месяцев;
• жалобы на чрезмерную утомляемость;
• снижение толерантности к физическим нагрузкам;
• нарушение когнитивных функций;
• эмоциональные расстройства.

Предварительно участники подписали информированное согласие на обработку персональных данных и участие в клиническом исследовании. Дизайн исследования предусматривал два очных визита и два телефонных контакта с пациентами.

В настоящее исследование были включены 33 пациента (27 (82%) женщин, 6 (18%) мужчин) в возрасте 22–68 лет (средний возраст – 47 (37; 57) лет). Преобладание среди участников исследования женщин, вероятно, обусловлено их более высокой приверженностью лечению и готовностью к участию в медицинских взаимодействиях. Давность перенесенной коронавирусной инфекции составляла 52–173 дня (в среднем – 95 (70; 121) дней). Все участники исследования перенесли COVID-19 амбулаторно.

Всем обследуемым проведены сбор жалоб и анамнеза, антропометрия, выполнены тест с шестиминутной ходьбой (Т6МХ), неинвазивное ангиосканирование. Для оценки уровня астении, тревоги и депрессии пациенты заполняли опросник FSS и госпитальную шкалу HADS.

Жалобы пациентов оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ): больным предлагалось обозначить интенсивность каждой жалобы в баллах от 1 до 10. Антропометрические показатели включали измерение роста и массы тела с расчетом индекса массы тела, измерение окружности талии. Т6МХ выполняли по методике Американским торакальным обществом [18]. Перед каждым пациентом ставили задачу пройти как можно более длинную дистанцию за шесть минут по 30-метровому коридору, размеченному через каждые 1,5 метра, после чего регистрировали пройденное расстояние. Неинвазивное ангиосканирование проводили с использованием прибора «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан Электроникс»). При этом определяли показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и индекс жесткости пульсовой волны (SI).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью редактора электронных таблиц Microsoft Excel. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильных интервалов (Ме, 25%; 75%), достоверность различий оценивали по U-критерию Манна – Уитни. За критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали значение 0,05. При р < 0,05 различия считали статистически значимыми. Корреляционный анализ проводили по Спирмену. Силу связи считали слабой при r < 0,25, умеренной при 0,25 < r < 0,75.

Результаты

При оценке жалоб обследованных выявлено, что самыми частыми были снижение памяти – 20 (61%) случаев, нарушение сна – 15 (45%), повышенная утомляемость при нормальной физической и эмоциональной нагрузке, которую пациенты описывали как усталость, утомляемость и слабость, – 33 (100%). Жалобы на тревожность, сонливость, снижение зрительной концентрации и обоняния предъявляли по 5 (15%) пациентов. Редкими жалобами были снижение настроения, боль в костях (по 3 (9%) человека), раздражительность, головная боль, парестезии (по 2 (6%) пациента), шум в голове, одышка, боль в области сердца, перебои в работе сердца, нарушения вкуса беспокоили по 1 (3%) пациенту.

Умеренная и высокая интенсивность жалоб по ВАШ (> 5 баллов) установлена в отношении снижения памяти – 13 (40%) человек, нарушения сна – 10 (30%), быстрой утомляемости – 7 (21%), усталости – 7 (21%) и слабости – 5 (15%) обследованных. Умеренная и высокая степень тревожности, снижения зрительной концентрации и обоняния, боли в костях наблюдалась в 9% случаев (по 3 человека).

Все жалобы, предъявляемые пациентом до лечения, беспокоили каждого в среднем на 20 (13; 25) баллов по ВАШ. Выраженность астении до лечения по опроснику FSS составила в среднем 38 (25; 48) баллов. Оценка тревоги и депрессии по опроснику HADS показала, что средний уровень тревоги до лечения составлял 6,5 (4; 9) балла, средний уровень депрессии до лечения – 5,7 (4; 8) балла (табл. 1).

После приема препарата МексиВ 6® отмечалась положительная динамика в отношении всех субъективных симптомов. Так, у 7 (35%) пациентов наблюдалось улучшение памяти, у 6 (40%) купировались симптомы нарушения сна. В 42% случаев имело место снижение жалоб на повышенную утомляемость при нормальной физической и эмоциональной нагрузке. В 9% случаев зафиксировано снижение тревожности, сонливости и увеличение концентрации зрительного внимания. У большинства пациентов наблюдалась регрессия болевого синдрома, в частности головной и суставной боли.  В 100% случаев пациенты отмечали регрессию вегетативной симптоматики, которая выражалась в боли в области сердца и перебоях в работе сердца. Кроме того, полностью исчезли жалобы на нарушение вкуса. Отсутствовала положительная динамика в отношении парестезий (6%). Жалобы на раздражительность, шум в голове, нарушение обоняния и одышку сохранились у 3% пациентов.

Наилучшие результаты отмечались в отношении жалобы на снижение памяти: умеренная и высокая интенсивность подобной жалобы снизилась до слабой у 12 из 13 пациентов. Выраженность нарушений сна снизилась у 9 из 10, выраженная усталость купировалась у всех 6 пациентов, выраженность быстрой утомляемости снизилась у 5 из 7 пациентов, слабость уменьшилась до неинтенсивной у 3 из 5 пациентов.

Динамика суммы жалоб по ВАШ у каждого пациента, результаты оценки астении, тревоги и депрессии по опросникам FSS и HADS до и после лечения препаратом МексиВ 6® представлены в табл. 1.

Оценка результатов неинвазивного ангиосканирования показала, что в целом функция эндотелия у обследованных пациентов была снижена, о чем свидетельствовал средний показатель ЭЗВД ниже нормального ≥ 2,0. При этом до приема препарата МексиВ 6® показатель ЭЗВД был нормальным у 7 человек. Несмотря на то что прирост показателя ЭЗВД в целом по группе был незначительным и не достиг статистической значимости (табл. 2), количество пациентов с нормальным уровнем ЭЗВД после приема препарата МексиВ 6® увеличилось до 11.

Показатель жесткости сосудистой стенки SI по результатам неинвазивного ангиосканирования соответствовал среднему возрасту обследованных и после приема препарата МексиВ 6® статистически не изменился (табл. 2).

Следует отметить, что при проведении корреляционного анализа в обследованной популяции выявлены статистически значимые связи показателей неинвазивного ангиосканирования с возрастом пациентов: умеренная негативная связь ЭЗВД с возрастом (r = -0,33; р < 0,05) и умеренная положительная связь индекса жесткости SI с возрастом (r = 0,5; р < 0,05).

При оценке дистанции в Т6МХ установлено статистически значимое повышение этого показателя после применения препарата МексиВ 6®, что указывало на улучшение переносимости физической нагрузки в динамике (табл. 3).

Обсуждение

Проведенное исследование подтвердило высокую распространенность в постковидном периоде таких жалоб, как снижение памяти, нарушение сна, повышенная утомляемость при нормальной физической и эмоциональной нагрузке. Жалобы пациентов оценивались в среднем спустя 3,1 месяца после перенесенной коронавирусной инфекции, что позволяет судить о стойкости и затяжном характере течения постковидного синдрома.

В 2020 г. французские исследователи наблюдали за 63 пациентами с нетяжелой формой COVID-19. Через шесть месяцев 70% пациентов все еще испытывали симптомы, наиболее распространенными жалобами были утомляемость/миалгия и одышка [18]. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что астенизация, развившаяся в первые дни заболевания, сохраняется длительное время и является одним из патогномоничных признаков COVID-19.

На текущий момент результатов амбулаторного наблюдения за пациентами недостаточно, чтобы иметь представление о необходимости коррекции симптомов постковидного синдрома. Очевидно, общее число лиц с астенией возрастет, что потребует активного поиска препаратов для ее лечения.

В отечественном исследовании с участием 129 больных с симптомами постковидной астении в течение месяца назначали препарат, содержащий антигипоксант ЭМГПС. По окончании терапии у пациентов снизилась выраженность симптомов астении, а также стабилизировался вегетативный статус [19].

В нашем исследовании препарата МексиВ 6® также отмечалось улучшение всех субъективных симптомов астении. При этом наиболее положительная динамика наблюдалась в отношении самых выраженных и частых жалоб: нарушения памяти, нарушения сна, повышенной утомляемости при нормальной физической и эмоциональной нагрузке. Эти данные подтверждаются и результатами опросника FSS: в динамике имело место статистически значимое снижение количества баллов.

Выраженность симптомов депрессии и тревоги по шкале HADS на фоне приема препарата МексиВ 6® в динамике также статистически значимо снизилась. Аналогичные результаты продемонстрировали и коллеги из Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова в своей работе о возможных подходах к терапии астенических и когнитивных нарушений при постковидном синдроме [15].

МексиВ 6® – препарат с уникальной синергичной комбинацией действующих веществ в одной таблетке. В состав препарата МексиВ 6® входит не только ЭМГПС, но и витамин В6, а также магний в качестве дополнительного компонента. Препараты магния успешно применяются в терапии депрессивных состояний. Клиническое плацебо-контролируемое исследование, проведенное Афсане Раджизаде и соавт., подтвердило влияние приема препаратов, содержащих магний, на выраженность депрессии. После приема препарата, содержащего оксид магния, у 88,5% пациентов нормализовался уровень магния и значительно снизился уровень депрессии, оцениваемый по шкале Бека [20]. Как известно, витамин В6 усиливает перенос и накопление магния в клетках, действуя синергично с магнием [21].

Уникальной комбинацией в одной таблетке антигипоксанта и витамина В6 с магнием объясняется положительное влияние препарата МексиВ 6® на симптомы депрессии и тревоги. Можно также предположить, что его благотворное влияние на динамику астенических симптомов более существенно, чем монотерапия ЭМГПС.

Переносимость физической нагрузки – важный показатель качества жизни. Т6МХ позволяет объективно оценить уровень физического функционирования. Антигипоксант ЭМГПС, входящий в состав препарата МексиВ 6®, положительно влияет не только на когнитивные функции, но и на переносимость физической нагрузки. У пациентов с хронической церебральной ишемией, получавших наряду с базисной терапией препарат ЭМГПС, отмечалось уменьшение статико-моторных нарушений и субъективных неврологических симптомов [22]. В нашем исследовании препарата МексиВ 6® зарегистрировано статистически значимое улучшение результатов в Т6МХ, что позволяет рекомендовать препарат пациентам и для улучшения переносимости физической нагрузки.

В настоящем наблюдении была изучена функция эндотелия с помощью неинвазивного ангиосканирования. В целом уровень эндотелиальной дисфункции соответствовал возрасту обследованных. При этом после приема препарата МексиВ 6® отмечалось увеличение числа лиц с нормализацией функции эндотелия, хотя статистически значимые различия не были достигнуты. Однако с учетом известных данных о положительном влиянии магния на функцию эндотелия необходимо продолжить подобные исследования с участием большего количества пациентов. Кроме того, следует увеличить сроки наблюдения, тем более что инструкцией производителя рекомендован курс приема препарата до восьми недель.

Заключение

Результаты, полученные в ходе данного исследования, свидетельствуют о высокой распространенности в рамках постковидного синдрома таких жалоб, как снижение памяти, нарушение сна, повышенная утомляемость при нормальной физической и эмоциональной нагрузке. Зафиксирована статистически значимая положительная динамика всех субъективных симптомов на фоне применения препарата МексиВ 6® в течение четырех недель. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась в отношении снижения памяти и нарушения сна. После приема препарата МексиВ 6® наблюдалось улучшение переносимости физической нагрузки в динамике по результатам Т6МХ, что позволяет рекомендовать препарат как дополнительное средство физической реабилитации. Для закрепления положительных результатов целесообразно следовать инструкции производителя и продолжать прием препарата до восьми недель.

Для оценки влияния препарата МексиВ 6® на функцию эндотелия у больных, перенесших COVID-19, необходимы более продолжительные исследования с участием большего количества пациентов.

Финансирование.
Авторы заявляют об отсутствии финансирования исследования.
Конфликт интересов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.