От исследований TECOS и ODYSSEE, систематического обзора и метаанализа к персонализированной терапии: эффективность и безопасность ситаглиптина

Ситаглиптин

Ситаглиптин – первый препарат из группы глиптинов. Он был одобрен к применению экспертами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) в октябре 2006 г. Таким образом, на данный момент времени опыт его использования насчитывает более 15 лет.

Ситаглиптин – самый изученный представитель ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4). Его эффективность и безопасность в комбинации с препаратами других групп продолжают активно исследоваться.

На сегодняшний день установлено, что ситаглиптин снижает уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), постпрандиальной глюкозы и глюкозы плазмы натощак. При этом на фоне его применения значительная доля пациентов достигает целевого уровня HbA1c [1, 2]. Ситаглиптин практически не оказывает влияния на массу тела. В исследовании TECOS подтверждена не меньшая сердечно-сосудистая безопасность ситаглиптина, чем безопасность стандартной терапии. Показатели смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми событиями, были одинаковыми у принимавших ситаглиптин и плацебо (2,3%). Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности также не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Безопасность ситаглиптина в отношении риска развития сердечной недостаточности была подтверждена в ходе дополнительного анализа данных исследования TECOS, в котором группы были стратифицированы по наличию или отсутствию патологии в анамнезе. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности оставалась одинаковой в обеих группах (отношение рисков (ОР) 1,00 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,83–1,20; p = 0,98) [3]. Низкая частота гипогликемий при монотерапии ситаглиптином как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с СД 2 типа является следствием глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина [1, 4]. Нежелательные явления (НЯ), связанные с желудочно-кишечным трактом, особенно диарея и тошнота, в группе ситаглиптина отмечались реже, чем в группе метформина (МЕТ) [1]. Однако на фоне лечения ситаглиптином наблюдалось развитие специфических НЯ, таких как назофарингит, боль в спине, остеоартрит и боль в конечностях [5].

Согласно данным исследований, ситаглиптин улучшал постпрандиальные реакции инсулина и C-пептида, соотношение проинсулина и инсулина, показатели гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOmeostasis Model Assessment β, HOMA-β) и резистентности к инсулину (HOMA-IR) [1, 5, 6]. Известно, что при СД 2 типа масса β-клеток снижается примерно на 40–60% [7]. Это связывают с апоптозом β-клеток [7], а также с их дедифференцировкой (как следствие потери идентичности снижение секреции инсулина) или неблагоприятной трансдифференцировкой в α-клетки (как следствие повышение секреции глюкагона) [8]. Указанные преобразования способны изменить соотношение β- и α-клеток в островках поджелудочной железы в сторону увеличения последних [9]. На моделях животных показано, что глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) – один из инкретинов, эффекты которого продлеваются при приеме ситаглиптина, снижал апоптоз β-клеток, стимулировал образование новых β-клеток из резидентных клеток-предшественников, дедифференцированных β-клеток или α-клеток [8, 10, 11], вследствие чего нормализовалась масса β-клеток, а также соотношение β- и α-клеток в островках поджелудочной железы [12]. Кроме того, иДПП-4 продемонстрировали ряд положительных плейотропных эффектов, в частности, на эндотелий сосудов [13], липидный обмен [14] и артериальное давление [15].

Комбинация с разными сахароснижающими препаратами при сахарном диабете 2 типа

Несмотря на преимущества иДПП-4 в целом и ситаглиптина в частности, должного контроля гликемии с помощью монотерапии удается достичь не всегда. В процессе поиска способов повышения эффективности терапии СД были проанализированы данные о применении комбинации ситаглиптина с другими сахароснижающими препаратами. Так, комбинация ситаглиптина и глимепирида в дозе 0,5 мг/сут была эффективной и безопасной у пациентов с СД 2 типа, недостаточно контролируемым глимепиридом в высоких дозах [16]. При использовании комбинации пиоглитазона с ситаглиптином отмечалось значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с применением пиоглитазона и плацебо [17]. Кроме того, при лечении комбинацией пиоглитазона и ситаглиптина значительно снижался уровень проинсулина в сыворотке крови натощак и изменялось соотношение проинсулина и инсулина по сравнению с терапией пиоглитазоном и плацебо (р < 0,01). Такая терапия хорошо переносилась и не повышала риск развития гипогликемий – два случая против нуля случаев. В рандомизированном 24-недельном исследовании 40 пациентов с плохим контролем СД (HbA1c – от 7,0 до 8,5%) ситаглиптином были случайным образом разделены на две равные группы. В первой группе к ситаглиптину был добавлен репаглинид (ADD-ON, n = 20). Вторая группа была переведена с ситаглиптина на репаглинид (SWITCH, n = 20). К 24-й неделе в группе ADD-ON среднее изменение уровня HbA1c от исходного составило 0,87%, что было значительно больше, чем в группе SWITCH – 0,03% (p = 0,000). Были отмечены значительные улучшения средних изменений уровня глюкозы плазмы натощак и площади под кривой (area under curve, AUC) глюкозы в группе ADD-ON по сравнению с группой SWITCH (р = 0,007 и р = 0,001). В группе ADD-ON, с одной стороны, среднее изменение уровня инсулина натощак было значительно снижено (р = 0,026), с другой – секреция инсулина относительно повышения уровня глюкозы, определяемая как AUC инсулина : AUC глюкозы, значительно увеличилась по сравнению с группой SWITCH (р = 0,015) [18]. В другом исследовании 103 пациента с плохо контролируемым СД 2 типа, получавшие инсулин аспарт 30, были случайным образом разделены на три группы: группа А (группа лечения непрерывной подкожной инфузией инсулина – помповая инсулинотерапия), группа В (помповая инсулинотерапия в сочетании с акарбозой), группа С (помповая инсулинотерапия в сочетании с ситаглиптином). Лечение продолжалось две недели. Доза инсулина корректировалась в зависимости от уровня глюкозы. В последние три дня проводился 72-часовой непрерывный мониторинг уровня глюкозы. В группе С, которая получала комбинацию помповой инсулинотерапии с ситаглиптином, в отличие от группы А, в которой проводилась только помповая инсулинотерапия, в большей степени отмечалось снижение вариабельности уровня глюкозы в крови в течение дня, дозы инсулина, риска гипогликемий, а также улучшение функции β-клеток [19]. В другом сравнительном исследовании комбинации плацебо / ингибиторов α-глюкозидазы (иАГ) с комбинацией иДПП-4/иАГ вторая ассоциировалась с большим снижением уровня HbA1c (средневзвешенная разница 1,2% (95% ДИ 1,6– -0,8)), глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной глюкозы без увеличения массы тела [20]. Риск развития гипогликемий и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта был одинаковым в группах.

В настоящий момент времени наибольшую привлекательность представляет терапия метформином и ситаглиптином в двойной или тройной комбинации с фиксированными дозами.

Метформин признан препаратом первой линии при СД 2 типа. Он может усиливать эффект иДПП-4 за счет различных механизмов увеличения уровня ГПП-1 в крови [21].

В исследовании ODYSSEE сравнивалась продолжительность поддерживающей терапии СД 2 типа с использованием либо МЕТ и ситаглиптина, либо МЕТ и производного сульфонилмочевины (ПСМ) [22]. В нем приняли участие взрослые пациенты, которые не достигали целей на фоне монотерапии МЕТ и начали получать двойную терапию МЕТ и ситаглиптином или МЕТ и ПСМ в течение предыдущих восьми недель. Медиана продолжительности лечения МЕТ и ситаглиптином была достоверно больше (р < 0,0001), чем таковая МЕТ и ПСМ, – 43,2 и 20,2 месяца. Разница между группами сохранялась после корректировки на исходные различия и сопутствующие факторы. В обеих группах было отмечено сопоставимое снижение уровня HbA1c (-0,6%). Однако частота гипогликемий до модификации лечения была ниже при применении МЕТ и ситаглиптина – 9,7 против 21,0%. Нежелательные явления, потенциально связанные с лечением, были зарегистрированы у 2,8 и 2,7% пациентов соответственно [22].

Необходимо отметить, что 16 марта 2023 г. состоялось заседание Национального совета экспертов, посвященное месту иДПП-4 в терапии СД 2 типа [23], на котором было отмечено, что стартовая комбинированная терапия MEТ и иДПП-4 способствует активации эффекта позитивной метаболической памяти, заключающегося в достижении и удержании оптимального контроля гликемии с дебюта заболевания, что снижает темпы прогрессирования СД 2 типа и потребность в интенсификации сахароснижающей терапии [24]. Это является важным отличием данной комбинации от комбинации МЕТ и ПСМ.

В исследовании долгосрочной эффективности обеих комбинаций было показано, что сочетание МЕТ и иДПП-4 обеспечивало более надежный контроль гликемии по сравнению с сочетанием ПСМ и иДПП-4 [25].

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2023 г. в разделе «Персонализация выбора сахароснижающих препаратов» комбинация МЕТ с иДПП-4 в дебюте СД 2 типа указана как имеющая преимущества в отношении долгосрочного гликемического контроля благодаря сохранению инсулин-секретирующей функции. Преимуществом использования данной комбинации в виде стартовой является универсальность с точки зрения дальнейшей интенсификации терапии. При необходимости третьим препаратом рассматриваемой комбинации могут стать натрий-глюкозный котранспортер 2, пиоглитазон, ПСМ, а также базальный инсулин [26].

Применение иДПП-4, в том числе ситаглиптина, активно изучалось у пациентов пожилого возраста. Согласно результатам одного из недавних мультицентровых рандомизированных исследований, добавление ситаглиптина позволяло достигать значения HbA1c менее 7,4% у 69,4% пациентов через шесть месяцев, что было значимо больше, чем при добавлении плацебо [27].

Выбор иДПП-4 у пациентов старше 60 лет основан на максимальной безопасности и умеренном сахароснижающем потенциале. Препараты данной группы обладают наиболее благоприятным профилем безопасности, в том числе в отношении развития гипогликемий, и могут применяться при любой стадии хронической болезни почек. Они не увеличивают массу тела, а также риск наступления сердечно-сосудистых событий. Именно поэтому они являются наиболее предпочтительными для интенсификации терапии у пожилых.

Согласно мнению экспертов Национального совета экспертов, иДПП-4 показаны молодым пациентам для ранней инициации двойной комбинированной терапии, а также коморбидным пациентам пожилого и старческого возраста.

В июне 2024 г. были представлены результаты систематического обзора литературы и сетевого метаанализа в отношении эффективности и безопасности комбинации иДПП-4 и МЕТ при СД 2 типа [28]. Данная работа была запланирована, проведена и опубликована в соответствии с диаграммой PRISMA и зарегистрирована в Международном проспективном реестре систематических обзоров PROSPERO (регистрационный номер CRD42021288932). Авторы сравнили комбинацию иДПП-4 и MEТ с другими комбинациями пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и MEТ, используемыми при лечении СД 2 типа. В анализ были включены 62 исследования фаз II и III. Первичный результат оценивали по изменению уровня HbA1c, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной глюкозы. Вторичными исходами безопасности были эпизоды гипогликемии, серьезные нежелательные явления (СНЯ), сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные события.

Изменение уровня HbA1c относительно исходного. Проанализированы 45 статей. Комбинация иДПП-4 и MEТ продемонстрировала сопоставимое среднее снижение уровня HbA1c с комбинацией глинидов (ГЛН) и MEТ. Средняя разница (СР) – -0,03 (95% ДИ 0,69– -0,65). Кроме того, на фоне применения иДПП-4 и MEТ отмечено большее среднее снижение значений HbA1c, чем на фоне приема комбинации ПСМ и MEТ (СР 0,05 (95% ДИ -0,30–0,40)), тиазолидиндионов (ТЗД) и MEТ (СР 0,69 (95% ДИ -0,016–1,400)), ПСМ и ТЗД (СР 0,21 (95% ДИ -1,30–1,71)) и монотерапии MEТ (СР 0,33 (95% ДИ -0,12–0,78)), иАГ (СР 1,21 (95% ДИ -0,40–2,85) и ПСМ (СР 0,79 (95% ДИ -0,75–2,35)).

Среднее снижение уровня глюкозы плазмы натощак. В 41 статье были доступны доказательства средних изменений глюкозы плазмы натощак.

При приеме иДПП-4 с MEТ и ГЛН с MEТ снижение уровня глюкозы плазмы натощак было сопоставимым (СР -1,09 (95% ДИ -9,31–11,77)). Однако комбинация иДПП-4 и MEТ оказалась более эффективной по сравнению с комбинацией иАГ и MEТ (СР 8,82 (95% ДИ -4,97–22,25)) и монотерапией MEТ (СР 16,47 (95% ДИ 8,24–24,91)) и иАГ (СР 38,48 (95% ДИ 8,62–67,98)).

Изменение уровня постпрандиальной глюкозы. Проанализированы 12 статей. Парные сравнения показали, что иДПП-4 в комбинации с MEТ способствовали большему среднему снижению уровня постпрандиальной глюкозы, чем комбинация ПСМ с MEТ (СР 10,1 (95% ДИ -5,55–27,66)), по сравнению с MEТ (СР 23,84 (95% ДИ 10,34–40,39)) и иАГ (СР 33,79 (95% ДИ -8,62–73,86)). Комбинации иАГ и MEТ (СР -7,97 (95% ДИ -33,17–15,64)) и ГЛН и MEТ (СР -7,02 (95% ДИ -32,26–20,55)) способствовали лучшему снижению значений глюкозы плазмы натощак по сравнению с комбинацией иДПП-4 и MEТ. Эти различия были незначительными.

Серьезные нежелательные явления. Сеть была построена из 47 статей. Частота СНЯ при использовании иДПП-4 и MEТ была ниже или сопоставима с таковой при применении ТЗД и MEТ (ОР 1,02 (95% ДИ 0,72–1,36)), а также ПСМ и MEТ (ОР 1,02 (95% ДИ 0,87–1,16)). Частота СНЯ была ниже на фоне терапии ПСМ и ТЗД (ОР 0,69 (95% ДИ 0,36–1,29)), МЕТ (ОР 0,81 (95% ДИ 0,55–1,16)), иАГ и МЕТ (ОР 0,78 (95% ДИ 0,35–1,70)), ГЛН и MEТ (ОР 0,83 (95% ДИ 0,54–1,26)), иАГ (ОР 1,11 (95% ДИ 0,20, 6,91)), хотя эти различия не были статистически значимыми.

Гипогликемия. В анализ были включены 46 статей. Риск гипогликемий был меньше при использовании иДПП-4 с MEТ по сравнению с применением ГЛН (ОР 1,47 (95% ДИ 0,03–30,00)) и ПСМ (ОР 2,54 (95% ДИ 0,41–15,31)) и статистически значимо меньше при терапии ГЛН с MEТ (ОР 3,61 (95% ДИ 1,73–7,20)), ПСМ с MEТ (ОР 6,21 (95% ДИ 4,13–9,37)), а также ПСМ с ТЗД (ОР 8,29 (95% ДИ 1,70–40,64)). При этом комбинация иДПП-4 и MEТ в отношении риска развития гипогликемий была сопоставима с комбинацией иАГ и МЕТ (ОР 0,99 (95% ДИ 0,27–3,42)) и монотерапией MEТ (ОР 0,99 (95% ДИ 0,53–1,733)).

Желудочно-кишечные события. Сеть была построена из 33 статей. Частота желудочно-кишечных событий оказалась ниже для комбинации ТЗД и MEТ и ПСМ, чем для комбинации иДПП-4 и MEТ, – ОР 0,76 (95% ДИ 0,40–1,41) и ОР 0,59 (95% ДИ 0,17–1,92) соответственно. Количество желудочно-кишечных событий при использовании иДПП-4 с MEТ было сопоставимым с количеством событий при применении ПСМ с MEТ (ОР 1,03 (95% ДИ 0,72–1,46)), ГЛН с MEТ (ОР 1,04 (95% ДИ 0,53–2,00)) и MEТ (ОР 1,08 (95% ДИ 0,71–1,65)), хотя ниже по сравнению с использованием ПСМ с ТЗД (ОР 2,00 (95% ДИ 0,66–6,00)), иАГ с МЕТ (ОР 2,04 (95% ДИ 1,06–4,33)), иАГ (ОР 1,64 (95% ДИ 0,47–6,29)) и ГЛН (ОР 2,06 (95% ДИ 0,51–8,49)).

Сердечно-сосудистые события. Для анализа отобрано восемь статей. Частота сердечно-сосудистых событий была ниже при использовании ПСМ в комбинации с ТЗД (ОР 0,82 (95% ДИ 0,23–3,03)) и иАГ в комбинации с МЕТ (ОР 0,01 (95% ДИ 5,80–3,57 × 10⁻¹²)), хотя эта разница не была статистически значимой. Комбинация иДПП-4 и MEТ характеризовалась меньшей частотой сердечно-сосудистых событий, чем комбинации ТЗД и MEТ (ОР 1,01 (95% ДИ 0,46–2,45)), ПСМ с МЕТ (ОР 1,06 (95% ДИ 0,61–2,06)) и монотерапия MEТ (ОР 1,23 (95% ДИ 0,52–3,69)), хотя эти различия не были значимыми.

Авторы работы сделали вывод, что в отношении среднего снижения уровня HbA1c комбинация иДПП-4 с MEТ сопоставима с комбинациями ГЛН с MEТ, ПСМ с MEТ, ТЗД с MEТ, а также ПСМ с ТЗД. Данная комбинация оказалась сопоставимой с комбинациями с ТЗД и MEТ, а также ПСМ и MEТ в снижении частоты сердечно-сосудистых событий. Комбинация иДПП-4 с MEТ продемонстрировала не только хорошую эффективность, но и хороший профиль безопасности по сравнению с другими традиционными ПССП.

Терапия HNF1A-MODY

В литературе описаны случаи применения иДПП-4 при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY). MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе развития которых лежат патогенные варианты в генах, приводящие к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. На сегодняшний день зарегистрировано как минимум 14 различных типов MODY [29]. Каждый тип требует разных стратегий лечения. Ключом к оптимальной терапии наследственных типов СД является генетическая диагностика. Она обеспечивает правильную интерпретацию, а также оценку известных и новых вариантов в ассоциированных генах.

Один из самых распространенных типов MODY – HNF1A-MODY связан с патогенными вариантами в гене, кодирующем ядерный фактор гепатоцитов 1-α (HNF1A). У таких больных наблюдаются врожденные дефекты β-клеток. Нормогликемия обычно сохраняется до подросткового возраста, гипергликемия возникает из-за прогрессирующей потери функции β-клеток и секреции инсулина [30–32]. У 63% больных диабет развивается к 25 годам, у 94% – к 50 годам [33]. Данный феномен можно объяснить тем, что HNF1A также регулирует транскрипционную активность гена SLC5A2, кодирующего натрий-глюкозный котранспортер 2 и контролирующего порог почечной глюкозурии. При этом глюкозурия имеет место еще до нарушения углеводного обмена, что связано со снижением реабсорбции глюкозы в почках [30]. В дальнейшем появляется постпрандиальная гипергликемия. У лиц с HNF1A-MODY также наблюдаются постпрандиальная гиперглюкагонемия и повышенная выработка эндогенной глюкозы. При HNF1A-MODY после перорального введения глюкозы отмечается снижение инкретинового эффекта [34]. Помимо нарушения функции β-клеток и проксимальных канальцев почек, варианты HNF1A могут изменять другие типы клеток, в частности α- и L-клетки, хотя это еще предстоит выяснить. Дефектная передача сигналов рецептора ГПП-1, вызванная вариантами HNF1A, может быть вовлечена в эти клеточные нарушения.

У пациентов с HNF1A-MODY терапией первой линии являются ПСМ [35]. Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина β-клетками путем связывания с рецептором сульфонилмочевины 1. Препараты данной группы связываются с мембранным белком, тесно связанным с аденозинтрифосфат-чувствительным K⁺-каналом в β-клетке, что приводит к закрытию канала. В результате развивающейся деполяризации мембраны кальциевые каналы открываются, внутриклеточная концентрация Ca увеличивается, что и вызывает секрецию инсулина. Следовательно, применение ПСМ у пациентов с HNF1A-MODY позволяет стимулировать секрецию инсулина, несмотря на сниженную концентрацию аденозинтрифосфата в β-клетках [36].

Возможен безопасный перевод пациентов с инсулина на ПСМ.

Следует отметить, что вследствие высокой чувствительности к сульфонилмочевине в сочетании с нормальной или даже повышенной чувствительностью к инсулину терапия ПСМ эффективна для снижения гипергликемии, однако из-за глюкозонезависимого механизма действия она нередко ассоциируется с гипогликемией даже при использовании относительно низких доз, в связи с чем рекомендовано инициировать терапию ПСМ с минимальных доз [37]. Однако только более короткая продолжительность диабета, более низкие показатели HbA1c и индекса массы тела на момент постановки диагноза прогностически значимы в отношении успеха применения ПСМ. Пациенты, которые не соответствуют этим критериям при постановке диагноза, редко достигают оптимального контроля глюкозы в крови только с помощью ПСМ [35]. Кроме того, в доклинических исследованиях показано, что постоянное использование ПСМ нарушает функцию β-клеток, что, возможно, объясняет неэффективность лечения. При этом неизвестно, влияет ли оно на функцию α-клеток.

Через 25–35 лет от манифестации заболевания большинство пациентов вынуждены переходить на инсулинотерапию в связи с прогрессирующей недостаточностью β-клеток. Как следствие, возникал вопрос о необходимости адаптировать терапию без ПСМ на разных стадиях HNF1A-MODY. Именно поэтому были протестированы альтернативные методы фармакотерапии [38].

В небольших клинических исследованиях продемонстрирована эффективность агонистов рецепторов ГПП-1 для подавления гиперглюкагонемии [39] или иДПП-4 в качестве дополнения к ПСМ [40, 41].

Представленные в литературе клинические случаи HNF1А-MODY подтверждают необходимость персонализированного подхода к терапии гипергликемии в данной популяции и потенциальную эффективность иДПП-4, в том числе ситаглиптина, в составе комбинированной терапии, в частности, для улучшения функции β-клеток [42].

Заключение

Ситаглиптин является самым изученным представителем иДПП-4. В то же время интерес исследователей и врачей к данному препарату не снижается.

Применение ситаглиптина (препарата Кселевия) приводит к достоверному повышению контроля метаболизма глюкозы.

Представленные данные также свидетельствуют о высокой безопасности ситаглиптина, отсутствии влияния на массу тела и возможности его комбинирования с другими сахароснижающими препаратами.

Результаты исследований заставляют задуматься о ранней инициации лечения пациентов с СД 2 типа фиксированной комбинацией ситаглиптина с метформином (препаратом Велметия). Фиксированная комбинация обеспечивает лучшее соблюдение режима лечения.

Комбинацию ситаглиптина и метформина можно рассматривать в качестве оптимального варианта у молодых и пожилых пациентов с СД 2 типа, а также у лиц с редкими формами диабета. 

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование. Статья подготовлена в рамках бюджетной темы FWNR-2023-0004.