Возможности применения ингибиторов дипептидилпептидазы 4 в терапии сахарного диабета 2 типа с учетом персонализированного подхода

Рис. 1. Различия между основными представителями иДПП-4 в отношении показаний к применению

Рис. 2. Сравнение эффективности ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином и поэтапной интенсификации лечения метформином

Рекомендованное время нахождения в разных диапазонах гликемии

Сахарный диабет (СД) признан пандемией мирового масштаба XXI в. В настоящее время официально зарегистрировано 537 млн больных СД, то есть данной патологией страдает каждый десятый человек на планете. Еще большее количество взрослых имеют нарушение толерантности к глюкозе и недиагностированный СД.

К сожалению, в России также регистрируется постоянный рост заболеваемости. На 12 апреля 2024 г. в стране зафиксировано более 5 млн пациентов с СД, при этом новых больных – более 215 тыс. И это только верхушка айсберга, поскольку реальное число заболевших значительно больше [1].

Сахарный диабет 2 типа – общепризнанный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек (ХБП). С 2005 г. применяется термин «кардиоренальный синдром (континуум)», сочетающий в себе сердечно-сосудистую и почечную дисфункции при СД [2]. Замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить формирование его осложнений позволяет раннее начало терапии, направленной на максимальное количество патофизиологических мишеней.

В рекомендациях Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) 2024 г. уделяется большое внимание интенсивному гликемическому контролю уже на старте терапии СД 2 типа для значимого снижения риска развития микрососудистых осложнений. Результаты post-hoc мониторинга (до 20 лет) пациентов, включенных в исследования UKPDS, ADVANCE и ACCORD, подтвердили, что длительный интенсивный контроль гликемии снижает риск формирования сердечно-сосудистых заболеваний, особенно инфаркта миокарда [3]. Однако до сих пор эта задача остается нерешенной. Так, согласно данным Федерального регистра СД, в 2022 г. в 85 регионах России только у 42,2% пациентов уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составлял менее 7%, то есть находился в целевых значениях [4]. Причинами недостижения целевой гликемии могут быть:

• неточное соблюдение пациентами правил рационального питания и оптимальной физической нагрузки;
• высокий уровень стресса, в котором находится большинство пациентов. Не случайно в 2024 г. эксперты ADA обратили внимание на важность скрининга на стресс и тревогу в данной популяции;
• запоздалое (не на старте лечения) назначение комбинированной сахароснижающей терапии;
• несвоевременная интенсификация терапии с помощью комбинирования различных классов сахароснижающих препаратов с учетом многогранности патогенеза СД.

Профилактический контроль гликемии необходим в любом возрасте. Это важно не только для своевременной постановки диагноза СД, но и для выявления ранних нарушений углеводного обмена. Согласно рекомендациям ADA, нарушенная гликемия натощак диагностируется при уровне глюкозы в крови 5,6 ммоль/л и более. Эксперты Международной диабетической федерации в качестве критерия начальных нарушений углеводного обмена также указывают значения глюкозы в крови начиная с 5,6 ммоль/л. Уровень глюкозы от 5,6 до 6,0 ммоль/л считается промежуточной тощаковой гипергликемией, при которой риск развития СД 2 типа хотя и меньше, чем при показателях от 6,1 до 6,9 ммоль/л, но все-таки повышен. Метаанализ результатов 16 исследований с участием 44 203 пациентов продемонстрировал, что риск развития СД 2 типа в пятилетний период при уровне HbA1c от 5,0 до 6,5% примерно в 20 раз выше, чем при уровне HbA1c менее 5,0%. При значениях показателя от 5,0 до 5,5% таковой оказался в два раза выше, чем при значениях менее 5,0% [5].

Уже при начальных нарушениях углеводного обмена в реальной клинической практике широко применяется метформин. На сегодняшний день его рассматривают как болезнь-модифицирующий препарат, то есть как препарат, способный предотвратить переход предиабета в диабет и остановить формирование осложнений.

Логичным кажется подход, при котором уже при постановке диагноза СД 2 типа рассматривается вопрос об интенсификации терапии путем добавления к метформину других классов сахароснижающих препаратов. СД имеет многофакторную природу, поэтому применение комбинированной терапии на ранней стадии целесообразно. Этот подход нашел отражение в 11-й редакции Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД. Кроме того, в обновленном документе указано, что стартовая комбинированная терапия метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), глиптинами, имеет преимущества в отношении сохранения инсулин-секретирующей функции поджелудочной железы [6].

Дипептидилпептидазы – ферменты, ингибирующие инкретины, которые представляют собой пептидные гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые К- и L-клетками кишечника и влияющие на гомеостаз глюкозы. Дипептидилпептидаза 4 относится к классу сериновых протеаз с более высокой экспрессией в висцеральной жировой ткани, особенно у лиц с избыточной массой тела [7].

Инкретины – гормоны, которые играют важную роль в регуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи. Открытие и понимание их эффекта оказало значительное влияние на разработку методов лечения СД 2 типа.

История инкретинов началась в конце XIX в., когда К. Бернар обнаружил связь между поджелудочной железой и метаболизмом глюкозы. В 1902 г. У. Бейлис и Э. Старлинг открыли секретин – первый гормон кишечника, что послужило толчком для дальнейшего изучения гастроинтестинальной эндокринологии [8]. В 1932 г. Ж. Ла Барр ввел термин «инкретин» для описания веществ, стимулирующих секрецию инсулина после приема глюкозы, что подготовило почву для будущих исследований [8, 9].

Концепция эффекта инкретинов официально была принята в 1960-х гг., когда было доказано, что пероральный прием глюкозы по сравнению с внутривенным введением ассоциируется с более высоким уровнем инсулина. Это привело к идентификации в 1973 г. глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, который усиливает секрецию инсулина. Данное явление получило название «инкретиновый эффект» [10, 11]. Значительному прогрессу в области исследования инкретинов способствовало открытие в 1980-х гг. глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Было установлено, что ГПП-1 не только стимулирует секрецию инсулина, но и подавляет высвобождение глюкагона, а также способствует насыщению. Однако его клиническое применение изначально было ограничено быстрой деградацией под воздействием дипептидилпептидазы 4 [9, 10]. Проблема деградации ГПП-1 вдохновила исследователей на разработку иДПП-4 и агонистов рецепторов ГПП-1, которые стали важнейшими компонентами управления диабетом. Эти методы лечения улучшают гликемический контроль, обеспечивая дополнительные преимущества в виде снижения массы тела и защиты сердечно-сосудистой системы.

Первым препаратом из класса иДПП-4 стал ситаглиптин. В 2006 г. он был одобрен к применению экспертами Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, а в 2007 г. был включен в список рекомендуемых препаратов для лечения СД 2 типа совместным решением Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета и впервые зарегистрирован для применения в России [12]. Через один год был зарегистрирован вилдаглиптин.

Ингибиторы ДПП-4 обладают инкретиннаправленным воздействием. Они препятствуют инактивации глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Глиптины характеризуются сбалансированным снижением гликемии и протективным воздействием на β-клетки поджелудочной железы.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке иДПП-4 представлены следующими молекулами: ситаглиптином, вилдаглиптином, саксаглиптином, линаглиптином, алоглиптином, гозоглиптином и эвоглиптином. Между основными представителями данной группы существуют некоторые различия (рис. 1) [13, 14].

Длительный период монотерапии может приводить к резкому прогрессированию диабетических осложнений и активному формированию новой сопутствующей патологии.

Комбинация метформина и иДПП-4 является оптимальной уже на старте терапии. Оба активных вещества не вызывают тяжелых гипогликемических состояний, плавно снижают гликемию и, как продемонстрировано в исследовании VERIFY, в два раза более эффективны в отношении долгосрочного гликемического контроля, чем монотерапия метформином (рис. 2) [15].

В продолжение обсуждения результатов исследования VERIFY мы хотели бы представить собственный клинический опыт ведения пациента с впервые выявленным СД 2 типа.

Больной В. 47 лет обратился к терапевту с жалобами на сухость во рту, жажду, в том числе ночью, частое мочеиспускание, в том числе ночью, нарушающее сон, периодические головные боли, вялость, быструю утомляемость, зуд в области гениталий, зябкость стоп. Со слов больного, данная симптоматика появилась в течение года, однако к врачам не обращался. Работает учителем физкультуры в общеобразовательной школе. За последний год отметил прибавку веса на 11 кг, которую связывает со снижением физической активности из-за вялости и быстрой утомляемости. В ходе беседы установлено, что пациент не придерживается какой-либо диеты и неразборчив в еде.

Объективные данные: рост – 176 см, вес – 94 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 30,3 кг/м², артериальное давление (АД) – 150/85 мм рт. ст., окружность талии – 104 см.

Биохимический анализ крови: глюкоза – 10,1 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 32 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 28 ед/л, креатинин – 110 мкмоль/л, мочевина – 7,6 ммоль/л, мочевая кислота – 395 мкмоль/л, общий холестерин – 5,2 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – 0,85 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – 3,6 ммоль/л, триглицериды (ТГ) – 2,8 ммоль/л, калий – 4,2 ммоль/л, натрий – 142 ммоль/л, HbA1c – 8,7%, постпрандиальная глюкоза – 16,0 ммоль/л.

Диагноз: ожирение первой степени, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, артериальная гипертензия второй степени, риск высокий. Целевой показатель HbA1c – 6,5% и менее.

Больной направлен в школу диабета для обучения правильному образу жизни.

По рекомендации терапевта для контроля АД назначены телмисартан в дозе 40 мг и индапамид в дозе 1,5 мг.

Назначенная терапия: метформин в дозе 500 мг после последнего приема пищи и при хорошей переносимости с титрацией до 2000 мг в комбинации с ситаглиптином в дозе 100 мг (Асиглия®, компания «КРКА») утром, аторвастатин в дозе 20 мг. Рекомендован контроль гликемии натощак и через два часа после основных приемов пищи.

Через две недели была достигнута доза метформина 2000 мг/сут (1000 мг после завтрака и 1000 мг после ужина). Для повышения приверженности лечению пациент был переведен на фиксированную комбинацию метформина в дозе 1000 мг и ситаглиптина в дозе 50 мг (Асиглия® Мет, компания «КРКА») с двукратным приемом (после завтрака и после ужина).

Через три месяца терапии: вес – 88 кг (снижение на 6 кг), гликемия натощак – 5,5 ммоль/л, после завтрака – 6,8 ммоль/л, после обеда – 7,6 ммоль/л, после ужина – 8,0 ммоль/л, HbA1c – 7,2%, АД – 120/80 мм рт. ст.

Биохимический анализ крови: АСТ – 24 ед/л, АЛТ – 20 ед/л, креатинин – 124 мкмоль/л, мочевина – 6,8 ммоль/л, общий холестерин – 3,4 ммоль/л, ЛПВП – 1,1 ммоль/л, ЛПНП – 2,6 ммоль/л, ТГ – 1,9 ммоль/л.

Данный клинический случай демонстрирует эффективность комбинированной терапии метформином и ситаглиптином (Асиглия® Мет) у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

С возрастом течение СД приобретает свои особенности. Так, у пожилых пациентов часто отмечается бессимптомное течение не только основного заболевания, но и его осложнений.

Множественная коморбидная патология и нарушение когнитивных функций в данной когорте требуют особого подхода при выборе терапии. Например, гипогликемические состояния без предшественников, без характерных клинических проявлений нередко резко переходят в состояние гипогликемической комы или, что регистрируется чаще, к рикошетной гипергликемии, приводящей к ошибочному увеличению доз принимаемых сахароснижающих препаратов. Преобладание изолированной постпрандиальной гипергликемии требует дополнительного внимания не только к коррекции питания, но и к выбору комбинации пероральных сахароснижающих средств.

Согласно 11-й редакции Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД, иДПП-4 также являются приоритетными препаратами у пожилых пациентов из-за более благоприятного профиля безопасности, в том числе в отношении развития гипогликемий и возможности применения на любой стадии ХБП. Ингибиторы ДПП-4 более предпочтительны, чем производные сульфонилмочевины, для интенсификации терапии у пожилых в связи с низким риском гипогликемий [6].

Согласно данным Федерального регистра СД, частота назначения производных сульфонилмочевины возрастает с увеличением количества пожилых пациентов, длительно страдающих диабетом. Добавление иДПП-4 к уже имеющейся терапии метформином и производными сульфонилмочевины может обеспечить лучший контроль с меньшими рисками [16, 17]. Доказано, что через 24 недели приема ситаглиптина совместно с низкими дозами глимепирида значительно улучшался контроль гликемии (снижение уровня HbA1c на 0,8%; p < 0,001) по сравнению с терапией высокими дозами глимепирида. Терапия ситаглиптином и глимепиридом в дозе 0,5–2,0 мг/сут также продемонстрировала преимущество с точки зрения безопасности по сравнению с терапией высокими дозами глимепирида [18].

В подтверждение сказанному ниже приведен клинический случай, свидетельствующий об эффективности добавления ситаглиптина к метформину и производным сульфонилмочевины.

Пациентка А. 68 лет, неработающая пенсионерка. Со слов больной, у нее низкая физическая активность. В течение дня длительное время проводит на диване перед телевизором. Ежедневно смотрит два-три художественных фильма. Сахарный диабет 2 типа установлен десять лет назад. Артериальной гипертензией страдает в течение 15 лет.

Рост – 164 см, вес – 96 кг, ИМТ – 35,7 кг/м².

После установления диагноза СД 2 типа был назначен метформин в дозе 850 мг два раза в сутки. Периодически пропускала прием вечерней дозы, гликемию контролировала редко.

Через три года уровень HbA1c составил 8,8%, поэтому ежедневная доза метформина была увеличена до 2000 мг и добавлен гликлазид МВ в дозе 60 мг с последующей титрацией до 120 мг. Рекомендованную диету больная не соблюдала. После добавления к терапии гликлазида МВ прибавила в весе 8 кг.

Клинических признаков сердечной недостаточности не отмечено. При проведении электрокардиографии – отклонение электрической оси влево, других изменений не обнаружено. На эхокардиограмме – фракция выброса левого желудочка 54%.

Артериальное давление – 130/85 мм рт. ст., окружность талии – 118 см.

Биохимический анализ крови: глюкоза натощак – 7,7 ммоль/л, АСТ – 32 ед/л, АЛТ – 40 ед/л, креатинин – 86 мкмоль/л, мочевина – 9,1 ммоль/л, мочевая кислота – 465 мкмоль/л, общий холестерин – 7,2 ммоль/л, ЛПВП – 0,67 ммоль/л, ЛПНП – 5,2 ммоль/л, ТГ – 3,6 ммоль/л, калий – 4,4 ммоль/л, натрий – 136 ммоль/л, HbA1c – 8,0%.

Самостоятельный суточный контроль гликемии: натощак – 9,2 ммоль/л, через два часа после завтрака – 12,3 ммоль/л, через два часа после обеда – 12,8 ммоль/л, через два часа после ужина – 13,1 ммоль/л.

Скорость клубочковой фильтрации – 64,3 мл/мин/1,73 м² (ХБП С2А).

Диагноз: ожирение второй степени, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь второй стадии, второй степени, риск высокий, хроническая болезнь почек стадии 2А, атерогенная дислипидемия. Целевой показатель HbA1c – 7,5% и менее.

Рекомендованы: низкокалорийная диета, с которой больная была детально ознакомлена, метформин в дозе 1000 мг после завтрака и после ужина, снижение дозы гликлазида МВ на 50% (60 мг), прием утром, ситаглиптин (Асиглия®) в дозе 100 мг утром, розувастатин в дозе 20 мг с эзетимибом в дозе 10 мг перед сном, повышение физической активности (скандинавская ходьба 25–30 минут ежедневно), контроль гликемии натощак и через два часа после основных приемов пищи.

Через три месяца: вес – 89 кг (снижение на 7 кг), глюкоза натощак – 5,7 ммоль/л, глюкоза после завтрака – 7,0 ммоль/л, глюкоза после обеда – 7,9 ммоль/л, глюкоза после ужина – 8,1 ммоль/л, HbA1c – 7,3%.

Биохимический анализ крови: АСТ – 25 ед/л, АЛТ – 20 ед/л, креатинин – 90 мкмоль/л, мочевина – 8,8 ммоль/л, общий холестерин – 4,2 ммоль/л, ЛПВП – 0,8 ммоль/л, ЛПНП – 2,5 ммоль/л, ТГ – 2,0 ммоль/л.

Таким образом, добавление ситаглиптина в схему лечения, включавшую метформин и производное сульфонилмочевины, может быть эффективным для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа, которые не достигают адекватного контроля на предшествующей терапии.

Согласно данным Федерального регистра СД, комбинация метформина и ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 является одним из распространенных вариантов лечения больных СД 2 типа. Однако интенсификация терапии с помощью добавления иДПП-4 способствует улучшению гликемического контроля благодаря взаимодополняющим механизмам действия, которые приводят к большему снижению уровней HbA1c и глюкозы в плазме натощак. Кроме того, такая комбинация поддерживает контроль веса и характеризуется более благоприятным профилем безопасности вследствие снижения частоты развития инфекции мочеполовой системы как у мужчин, так и у женщин [19–21].

С 2017 г. контроль гликемии подразумевает измерение не только показателей углеводного обмена, но и времени нахождения в целевом диапазоне, который устанавливается врачом с учетом различных параметров пациента. Для пожилых, хрупких пациентов установлены более строгие рекомендации по времени нахождения ниже целевого диапазона (таблица) [22].

Влияние иДПП-4 на суточную вариабельность гликемии стало предметом исследования R. Brazg и соавт. (2007 г.) [23]. Так, добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином улучшило 24-часовой контроль гликемии.

Совместное применение иДПП-4 и инсулина – хорошо изученная стратегия лечения СД 2 типа у пациентов, которым необходим усиленный гликемический контроль. Основные преимущества такой терапии заключаются в лучшем гликемическом контроле (снижение уровня HbA1c на 0,6–0,8%), отсутствии увеличения веса или риска гипогликемий, высоком профиле безопасности [24].

В исследовании S. Shimoda и соавт. (2013 г.) добавление ситаглиптина к ежедневным инъекциям инсулина значительно улучшило гликемический контроль и снизило суточные колебания глюкозы у пациентов с СД 2 типа, недостаточно контролируемым с помощью инсулинотерапии, без увеличения риска набора веса или частоты гипогликемий [25].

В подтверждение вышесказанному приведем еще один клинический случай, демонстрирующий эффективность добавления комбинации ситаглиптина и метформина к базис-болюсному режиму инсулинотерапии.

Пациент А. 71 года обратился с жалобами на сухость во рту в течение дня, частое мочеиспускание, прибавку веса на 5 кг за полгода, периодически возникающие потливость, дрожь, одышку при физической нагрузке.

Из анамнеза: СД 2 типа выявлен в 2010 г. На тот момент времени уровень глюкозы в крови составлял 10–12 ммоль/л, поэтому была назначена комбинированная сахароснижающая терапия, включавшая метформин и глимепирид. Пациент стал соблюдать рекомендованную диету, на фоне которой часто отмечал приступы голода, сердцебиение и тремор пальцев, которые компенсировал приемом конфет или меда. За последние четыре года прибавил в весе 17 кг, при этом 5 кг – за последние полгода. За время лечения дозы метформина и глимепирида были повышены до максимальных, однако компенсации углеводного обмена достичь не удалось (уровень HbA1c в пределах 8–10%). В 2021 г. пероральную сахароснижающую терапию отменили, пациент был переведен на инсулинотерапию в базал-болюсном режиме. Инсулинотерапия включала инсулин гларгин 100 – 30 Ед, инсулин короткого действия – 22 Ед/сут. Уровень глюкозы в крови снизился и в течение дня колебался от 3,9 до 14,6 ммоль/л.

С 2010 г. пациент страдает артериальной гипертензией с максимальным подъемом АД до 185/105 мм рт. ст., в связи с чем терапевтом подобрана гипотензивная терапия, на фоне которой АД поддерживается в пределах 130/75–140/80 мм рт. ст. С 2015 г. по поводу дислипидемии IIb типа получает розувастатин в дозе 10 мг.

Рост – 180 см, вес – 114 кг, ИМТ – 35,2 кг/м². Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, с преимущественным распределением в области живота.

Биохимический анализ крови: гликемия натощак – 9,6 ммоль/л, общий холестерин – 5,8 ммоль/л, ЛПНП – 2,8 ммоль/л, ЛПВП – 0,8 ммоль/л, HbA1c – до 8,0%. Остальные показатели без изменений.

Диагноз: сахарный диабет 2 типа, ожирение второй степени, дислипидемия IIb типа, гипертоническая болезнь второй стадии, третьей степени, риск высокий.

Самоконтроль с частотой восемь раз в сутки выявил частые гипогликемии днем с уровнем 3,2 ммоль/л, легкими клиническими признаками, купирующимися приемом углеводов.

Пациенту отменили инсулин короткого действия перед основными приемами пищи, снизили дозу инсулина гларгин 100 на 10 Ед, оставив на ночь 20 Ед. К терапии добавили фиксированную комбинацию ситаглиптина и метформина (Асиглия® Мет) в дозах 50 и 1000 мг соответственно два раза в сутки.

На фоне назначенного лечения общее состояние больного значительно улучшилось, исчезли внезапные приступы голода.

Через пять дней уровень глюкозы натощак достиг 6,1 ммоль/л, постпрандиальные показатели глюкозы после завтрака – 6,8 ммоль/л, после обеда – 7,9 ммоль/л, после ужина – 7,2 ммоль/л.

Через три месяца лечения инсулином гларгин в дозе 20 Ед (на ночь) и препаратом Асиглия® Мет два раза в сутки вес больного снизился на 5 кг, уровень HbA1c – на 0,5%, составив 7,5%. Липидограмма больного не изменилась.

Таким образом, через три месяца лечения состояние пациента значительно улучшилось. Компенсация углеводного обмена достигнута без гипогликемических эпизодов невзирая на деинтенсификацию терапии с помощью фиксированной комбинации иДПП-4 и метформина. Применение препарата инкретинового ряда – ситаглиптина в комбинации с метформином позволило отказаться от инсулина короткого действия и за три месяца снизить вес на 5 кг.

В заключение следует отметить, что глиптины, в частности глиптины компании «КРКА» (Асиглия® и Асиглия® Мет), эффективны и безопасны у различных категорий пациентов с СД 2 типа. Они имеют преимущества в отношении сохранения инсулин-секретирующей функции поджелудочной железы и рекомендованы для инициации терапии СД 2 типа [6]. По сравнению с традиционными методами лечения иДПП-4 значительно снижают уровень HbA1c с меньшим риском развития гипогликемий, что делает их особенно перспективными у уязвимых групп, таких как пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью и пациенты, которым необходима интенсификация терапии. 

Конфликт интересов
Статья подготовлена при поддержке компании «КРКА».
Конфликт интересов отсутствует.