От стремления изменить внешность до паратгормон-независимой гиперкальциемии: осложнения косметологических инъекций

Введение

Актуальность проблемы синдрома гиперкальциемии в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями. В большинстве случаев незначительное повышение уровня кальция в крови протекает бессимптомно или малосимптомно и не несет опасности для жизни. Значительное повышение кальциемии нарушает работу жизненно важных органов и систем, в первую очередь центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и почек.

Гиперкальциемия – патологическое состояние, при котором концентрация кальция в крови превышает референсный диапазон. Уровень общего кальция более 2,6 ммоль/л, а ионизированного – более 1,3 ммоль/л [1]. Необходимо отметить, что референсные значения могут различаться в разных лабораториях.

К основным механизмам повышения концентрации кальция в крови относятся увеличение его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, резорбции костной ткани и снижение почечной экскреции кальция.

Распространенность гиперкальциемии среди населения составляет до 1 случая на 1000 населения [1]. При этом на нее приходится примерно 0,6% всех случаев острых состояний.

У врачей термин «гиперкальциемия» чаще ассоциируется с первичным гиперпаратиреозом. При подтвержденной гиперкальциемии с целью диагностики первичного гиперпаратиреоза показано определение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Первичный гиперпаратиреоз может быть как спорадическим заболеванием, так и заболеванием в рамках наследственных синдромов [2]. Наряду с гиперпаратиреозом среди причин гиперкальциемии доминирует паранеопластический процесс (до 90%) [3]. Распространенность гиперкальциемии при паранеопластических процессах до широкого применения препаратов, ингибирующих резорбцию костной ткани, составляла от 5 до 30%. Согласно результатам исследования, недавно проведенного в США, частота встречаемости гиперкальциемии составила 2,0–2,8%. При этом она варьировалась от 1,4–2,1% при раке предстательной железы до 7,5–10,2% при множественной миеломе [4–7]. Важно подчеркнуть, что в данном исследовании оценивалась гиперкальциемия у пациентов с онкологическими заболеваниями, а не гиперкальциемия в исходе онкологического процесса, поэтому распространенность истинной гиперкальциемии, обусловленной паранеопластическим процессом, вероятно, будет ниже. Анализ причин развития гиперкальциемии у 642 пациентов с онкопатологией показал, что в одной трети случаев она не была вызвана паранеопластическим процессом [8].

К паратгормон-независимым причинам гиперкальциемии также относят метафизарную хондродисплазию Янсена, гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез и др.), синдром Вильямса, применение рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона, интоксикацию витаминами А и D, препаратами алюминия при хронической почечной недостаточности, прием тиазидных диуретиков, эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность), низкообменную почечную остеодистрофию при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность в полиурическую фазу, иммобилизацию, молочно-щелочной синдром, врожденный дефицит лактазы [2].

На сегодняшний день установлена еще одна причина паратгормон-независимой гиперкальциемии – косметические процедуры. Обнаружено, что одним из отсроченных осложнений инъекций силикона, парафинового масла, полиметиметакрилата является гиперкальциемия.

Эпидемия косметических процедур

Во всем мире в геометрической прогрессии увеличивается количество проводимых пластических операций и косметических процедур. Так, в 2013 г. было проведено более чем 11 млн косметических вмешательств. Порядка 1,4 млн из них – на территории США [9]. В настоящее время все большую популярность приобретают дермальные филлеры из-за низкой цены и небольшого восстановительного периода после процедуры по сравнению с инвазивной хирургией [10]. Такие филлеры, как коллаген, гиалуроновая кислота и полиметиметакрилат, утверждены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, ветеринарии, а также косметическими, табачными и иными изделиями на территории США (Food and Drug Administration – FDA) только для увеличения частей лица и задней поверхности рук. Использование бионедеградируемого силикона независимо от области введения эксперты FDA не одобрили [11]. Несмотря на отсутствие одобрения со стороны FDA, указанные филлеры часто применяют для увеличения груди и ягодиц. Так, в 2013 г. в США было проведено около 313 тыс. процедур по увеличению груди и 12 тыс. процедур по увеличению ягодиц, в том числе с использованием инкапсулированных филлеров [9].

В настоящее время на рынке представлено более 50 марок, выпускающих свыше 160 инъекционных косметических составов для контурной пластики [10].

Осложнения

Косметические инъекции могут стать причиной различных осложнений, включая постинъекционные аллергические реакции, абсцесс, гематомы, некроз тканей, миграцию имплантов и гранулематозное воспаление. Бесконтрольное использование инъекционных средств вне общепринятых медицинских рекомендаций еще больше увеличивает потенциальный риск развития осложнений.

В 1948 г. E. Frisch и соавт. описали силикон как инертный материал [12]. С тех пор интерес к силикону и его использованию в косметических целях только возрастал. Однако до сих пор неизвестны его долгосрочные побочные эффекты. Применение жидкого инъекционного силикона было запрещено FDA еще в 1991 г. Несмотря на это, его использование продолжается. Впервые об образовании гранулемы при использовании силикона сообщили в 1964 г. L.H. Winer и соавт. [13]. Они описали три доказанных результатами биопсии случая образования гранулемы после инъекции силикона и назвали их силикономами.

Инъекционно-индуцированное кальцитриол-опосредованное гранулематозное воспаление инородного тела после косметических инъекций отмечается в 0,02–1,00% случаев. Формирование постинъекционных гранулем объясняется наличием примесей, неравномерностью и объемом вводимых филлеров [14]. Первый случай гранулем-индуцированной гиперкальциемии при введении силикона описан в 1984 г. R.M. Pearl и соавт. [15]. Это был транссексуал, которому выполнялись множественные инъекции филлера, содержащего силикон и стероиды, для контурной пластики тела. В 2014 г. A.L. Negri и соавт. впервые описали случай индуцированной полиметиметакрилатом гиперкальциемии [16].

Полагают, что в основе гранулематозного воспаления лежит аутоиммунная реакция на силикон, вызывающая активацию макрофагов и высвобождение цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкины 1 и 6. Механизм подобен образованию гранулемы при саркоидозе. Кроме того, отмечается схожая гистологическая морфология. Гиперактивность экстраренального CYP27B1, известного как 1-α-гидроксилаза, в активированных макрофагах гранулем приводит к патологической продукции кальцитриола и последующей гиперкальциемии [17, 18]. Тем не менее уровень кальцитриола может не повышаться, в отличие от увеличения активности фермента, особенно при дефиците 25-гидроксихолекальциферола [19]. Эти данные свидетельствуют о кальцитриол-опосредованном паратгормон-независимом механизме развития гиперкальциемии, которая характерна для любой типичной гранулематозной реакции [20]. В этом случае крайне важно исключить связанное с саркоидозом, бериллиозом избыточное образование кальцитриола.

Гиперкальциемия часто проявляется спустя годы после косметических инъекций и может иметь достаточно тяжелое течение с развитием почечной недостаточности, гиперкальциемического криза, а также стать причиной летального исхода.

Гиперкальциемия: лечебно-диагностический подход

На сегодняшний день рекомендации по ведению пациентов с выраженной и рефрактерной гиперкальциемией отсутствуют.

Тем не менее получены данные об эффективности некоторых вмешательств. B.J. Edwards и соавт. сообщили об успешном лечении гиперкальциемии, рефрактерной к медикаментозному лечению, с помощью хирургической резекции гранулем [21]. Однако резекция часто не представляется возможной или объем операции бывает неполным из-за диффузной инфильтративной природы гранулем.

В 2018 г. N. Tachamo и соавт. опубликовали систематический обзор по косметической постинъекционной гиперкальциемии [22]. Он включал данные 23 пациентов в возрасте 49,0 ± 14,7 года. 18 (78,26%) из них женщины, включая шесть трансгендерных. Преимущественно использовались силикон, полиметиметакрилат, минеральное и парафиновое масло (43,48, 30,43, 8,7 и 8,7% соответственно). Чаще всего импланты вводились в ягодицы и грудь (69,57 и 39,13% соответственно). Девяти (39,13%) пациентам препарат вводили внутримышечно, восьми (34,78%) – подкожно, шестерым (26,09%) – обоими способами. Гиперкальциемия развивалась в среднем через 7,96 ± 7,19 года (от нескольких месяцев до 28 лет) после первых процедур. Средний уровень ионизированного кальция составил 2,19 ± 0,61 ммоль/л, уровень скорректированного на альбумин общего кальция – 3,43 ± 0,31 ммоль/л. В девяти случаях рассчитать скорректированный кальций не представлялось возможным, поэтому авторы исследования установили средний уровень общего кальция, который составил 3,39 ± 0,34 ммоль/л. Не во всех статьях, вошедших в обзор, были указаны уровни витаминов D. Концентрация 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) была как в пределах референсных значений (у семи пациентов из 20), так и выше нормы (у 13 пациентов из 20). Уровень 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола) был низким у 13 пациентов и нормальным у шести из 19. Уровень паратиреоидного гормона представлен в 22 случаях. В 18 из них отмечена супрессия, в четырех – норма. Описано также развитие гиперкальциемии у одного пациента, получавшего золедроновую кислоту для лечения остеопороза.

Клиническая картина была характерной для повышенного уровня кальция в сыворотке крови: усталость, слабость, обезвоживание, тошнота, боли в животе, запор, полиурия, никтурия, снижение когнитивной функции и потеря веса (у 73,91%). Только у двух (8,70%) пациентов появились постинъекционные местные реакции. В пяти случаях сообщалось о проведении сканирования с использованием галлия. В местах инъекций наблюдалось повышенное поглощение препарата. В восьми случаях использовали позитронно-эмиссионную компьютерную томографию. В семи (87,5%) выявлена повышенная метаболическая активность в местах инъекций. Биопсия пораженной кожи или лимфатического узла выполнена в 20 случаях. Гранулематозное воспаление обнаружено у 19 (95%) пациентов. У одного больного результат был неинформативным. В трех случаях проводилось иммунохимическое окрашивание, по результатам которого выявлена выраженная экспрессия CYP27B1.

Для лечения гиперкальциемии использовали регидратацию и глюкокортикостероиды (86,96%), бисфосфонаты (памидроновая или золедроновая кислота) (52,17%) и деносумаб (4,35%). Два пациента получали кальцитонин, один – кетоконазол в дополнение к глюкокортикостероидам. Необходимо отметить, что были случаи резистентной гиперкальциемии, несмотря на применение стероидов и кальцитонина. У одного пациента удалось снизить уровень кальция только после присоединения кетоконазола в дозе 200 мг каждые восемь часов. Хирургическое удаление гранулем проведено только в двух случаях. Однако объем операции был неполным из-за фрагментации и инкапсулирования материала в одном случае и большой гранулематозной инфильтрации в другом. Рецидивирующая гиперкальциемия наблюдалась в десяти (45,45%) из 22 случаев. Почечная недостаточность признана наиболее частым осложнением – зарегистрирована у 14 (82,35%) пациентов из 17. Кроме того, она была связана с двумя летальными исходами [22].

Согласно данным литературы, применение компьютерной или магнитно-резонансной томографии не всегда позволяет выявить гранулему в отличие от использования позитронно-эмиссионной томографии. Для установления диагноза может потребоваться гистологическое исследование, которое, как ожидается, выявит кистозную и макрофагальную гранулему с образованием микроцист с вакуолями в дерме, что придает ей вид швейцарского сыра [23].

Для коррекции гиперкальциемии проводится стандартная регидратационная терапия, применяются глюкокортикостероиды, которые снижают уровень кальция за счет уменьшения образования кальцитриола активированными мононуклеарными клетками [24]. При необходимости используют бисфосфонаты и деносумаб. Роль кальцимиметиков сомнительна, поскольку они воздействуют на кальций-чувствительный рецептор околощитовидных желез и одновременно снижают уровень паратиреоидного гормона, который и так низкий, кальция и фосфора. Учитывая антагонистические к паратгормону эффекты кальцитонина, он также считается недостаточно эффективным при гиперкальциемии такого генеза [25]. Кетоконазол обладает ингибирующим эффектом в отношении 1-α-гидроксилазы и имеет некоторое преимущество при лечении гиперкальциемии при саркоидозе, следовательно, и при силиконовой гранулеме [26]. F.R. Pasternack и соавт. описали успешное применение этанерцепта, моноклонального антитела, для лечения двух пациентов с рефрактерной гиперкальциемией вследствие инъекций силикона [27]. Попытки хирургической резекции были безуспешны ввиду возможной миграции препарата.

Редкие причины развития гиперкальциемии

Y. Niharika и соавт. определили редкие причины развития гиперкальциемии, связанные с повышенным уровнем 1,25-дигидроксихолекальциферола [25]:

• гранулематоз Вегенера;
• болезнь кошачьих царапин;
• болезнь Крона;
• острая гранулематозная пневмония;
• печеночный гранулематоз при хроническом диализе;
• тальк-ассоциированный гранулематоз;
• силикон- и парафин-ассоциированный гранулематоз;
• саркоидоз;
• бериллиоз;
• липоидная пневмония;
• подкожный жировой некроз новорожденного;
• терапия бациллой Кальметта – Герена;
• терапия 8-Cl-цАМФ.

Заключение

Учитывая увеличивающееся во всем мире количество проводимых косметических инъекционных процедур, при обнаружении паратгормон-независимой гиперкальциемии в сочетании с повышенным или нормальным уровнем кальцитриола и в отсутствие паранеопластического процесса следует тщательно собирать косметологический анамнез пациента. Необходимо помнить, что тяжелая и жизнеугрожающая гиперкальциемия может развиться через несколько лет после проведения процедуры. Основным осложнением гиперкальциемии является почечная недостаточность. Часто лечение силикон-индуцированной гиперкальциемии неэффективно, поскольку хирургическое удаление силикона не приносит желаемого результата из-за его миграции в соседние области, а консервативное лечение направлено только на контроль гиперкальциурии и гиперкальциемии. 

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.