Оценка эффективности препарата Цитофлавин® у больных в онкогинекологии в раннем послеоперационном периоде и у родильниц в эклампсической коме

Таблица 1. Распределение пациентов на группы

Таблица 2. Показатели СР ПОЛ и АОЗ во II группе при поступлении

Таблица 3. Динамика показателей ПОЛ и АОЗ у родильниц II-1 группы

Таблица 4. Длительность пребывания в коме выживших пациенток в подгруппах II-1а и II-1b

К осложнениям раннего постнаркозного периода относятся позднее пробуждение, синдром озноба и мышечной дрожи (СМОД) как следствие гипоксемии, частота которых варьирует от 32,6 до 55% (42). При этом гипоксия является ключевым моментом патологической активации свободнорадикального перекисного окисления липидов (СР ПОЛ), что приводит к повреждению плазматических митохондриальных, плазменных мембран, сосудов и гистогематических барьеров (22).

В тоже время, несмотря на то, что в настоящее время имеется достаточно много исследований по изучению нарушений СР ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ) при ряде патологий, данная проблема в периоперационном периоде практически не только не изучена, но и не определены способы коррекции этих нарушений. Такая же ситуация наблюдается и в интенсивной терапии. Так, в литературе практически отсутствуют данные о динамике СР ПОЛ и АОЗ у больных в коматозном состоянии. Что касается динамики этих процессов у родильниц в эклампсической коме, то данный вопрос вообще не обсуждается. Тем не менее, хорошо известно, что большинство механизмов развития комы связаны с гипоксической или травматической деструкцией нейронов, и, в конечном итоге, с недостаточностью снабжения кислородом клеток. Учитывая, что основным пусковым механизмом оксидантного стресса в любых ситуациях является гипоксия (12), наряду с профилактикой гипоксемии, включение в комплекс терапии препаратов, нормализующих нарушение СР ПОЛ и АОЗ, является обязательным. В этом отношении внимания заслуживают препараты на основе янтарной кислоты, одним из которых является Цитофлавин®.

В состав препарата входят рибофлавин, никотинамид, рибок­синянтарная кислота. Рибофлавин способен оказывать как антиоксидантное действие (за счет поддержания системы глютатиона), так и противогипоксическое (за счет флавиновых ферментов) (2, 27, 34, 44). Включение в Цитофлавин® никотинамида соответствует концепции противогипоксического «коктейля», компоненты которого способны усиливать действие друг друга (2). Благодаря многочисленным свойствам рибоксина вызываются системные эффекты Цитофлавина, которые проявляются в индуцировании гиперполяризации мембран клеток, неконкурентном антагонизме к NMDA-рецепторам, вазо-коронародилятирующем, седативном, анксиолитическим действиями и метаболотропными эффектами (2). Таким образом, Цитофлавин® – комплексный препарат с нейропротекторным действием, обладает антиоксидантным (5) и антигипоксическим эффектом, стимулируя энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов АО защиты, улучшает коронарный и мозговой кровоток, улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание (9, 12, 21). Являясь мощным антигипоксантом, антиоксидантом и универсальным клеточным метаболитом, Цитофлавин® находит применение в неврологии (10), в анестезиологии-реаниматологии (21), токсикологии (12, 18), кардиологии (16). Есть данные, объективно свидетельствующие о восстановлении иммунитета при коррекции метаболических нарушений путем использования Цитофлавина (4). Однако целесо­образность использования Цитофлавина в раннем постнаркозном периоде с целью благополучного выхода из наркоза, а также у родильниц, находящихся в эклампсической коме, до настоящего времени не изучена.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния Цитофлавина на динамику постнаркозного восстановления больных с онкогинекологией в периоперационном периоде и динамику восстановления сознания у родильниц в эклампсической коме.

Материал и методы

Указанная цель решалась путем комплексного обследования двух групп больных. В I группу входили 40 женщин в возрасте от 30 до 65 лет с онкогинекологическими заболеваниями (Iа подгруппа – 20 больных с использованием Цитофлавина, Ib подгруппа – контрольная, 20 больных). Во II группу входили 38 родильниц (II-1 группа – 26 родильниц в эклампсической коме, экстренно родоразрешенных путем абдоминального кесарева сечения, II-2 группа – 12 родильниц, планово родоразрешенных путем абдоминального кесарева сечения). В II-1 группе были выделены подгруппы по 13 родильниц для оценки эффективности Цитофлавина в нивелировании оксидантного стресса: II-1а подгруппа (13 родильниц без применения Цитофлавина – контрольная) и II-1b подгруппа (13 родильниц с применением Цитофлавина) (таблица 1). Распределение больных на подгруппы проводилось методом случайной выборки.

Премедикация при операциях у больных была стандартной. В I группе использована стандартная анестезия с применением нейролептаналгезии и атаралгезии. Цитофлавин вводили в конце операции однократно внутривенно в дозе 10-20,0 мл в смеси равным объемом 0,9% раствором хлорида натрия в течение 2-3 минут. Во II группе после извлечения плода использовалась анестезия, идентичная I группе, а Цитофлавин® вводили в дозе 20-40,0 мл в сутки после определения состояния СР ПОЛ и АОЗ.

С целью объективной оценки эффективности Цитофлавина в оптимизации раннего постнаркозного периода изучены в сравнении с данными контрольной группы больных динамика восстановления адекватного дыхания, восстановления сознания, мышечного тонуса, частота возникновения СОМД, стрессовая гипергликемия, антиоксидантные свойства препарата. Для сравнения результатов восстановления сознания, дыхания, мышечного тонуса использовали шкалу Aldret. Также сознание еще оценивалось по 5-балльному тесту Bidway (36). С целью оценки интенсивности мышечной дрожи воспользовались классификацией мышечной гиперактивности, предложенной Светловым В.А. (19).

Состояние СР ПОЛ оценивалось путем определения малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах по способу С.Н. Суплатова и Э.Н. Барковой, перекисная резистентность эритроцитов (ПРЭ) – по методу А.А. Покровского и А.А. Абрарова, диеновые конъюгаты эритроцитов (ДKэр.) – спектрофотометрическим методом по В.Н. Ушакову и Г.Д. Ладышниковой, активность антиокислительного фермента супероксиддисмутазы (СОД) – по R. Fried, каталазу – по методу J. Gonen et.al., витамин Е – по методу  D.E. Diddan.

Исследования у родильниц в эклампсической коме проводили в динамике: при поступлении (1-2 сутки после первого судорожного приступа) – 1 этап; через 2-3 суток после поступления – 2 этап; при выходе из коматозного состояния – 3 этап; перед переводом из реанимационного отделения – 4 этап. Глубину коматозного состояния определяли по шкале Глазго-Питтсбурга.

Результаты

Согласно данным шкалы Aldret, благоприятное действие Цитофлавина на ранний постнаркозный период проявлялось в быстром восстановлении сознания за время менее 20 минут у 87,5% больных. Это подтверждено результатами теста Bidway: в течение 20 минут после операции в Iа подгруппе у 83,9% больных определялась 0-1 степень восстановления сознания, означающая, что больной отвечает на все формы стимуляции, хорошо ориентируется в пространстве и во времени, без особой сонливости. Эти данные достоверно отличаются от результатов, полученных в подгруппе сравнения, где полноценное восстановление сознания (1-0 баллов по тесту Bidway) наблюдалось у 44,4% больных.

В связи с более быстрым восстановлением уровня сознания в Iа подгруппе прослеживалось и раннее восстановление адекватного самостоятельного дыхания, что отмечено у 80,3% больных в течение 20 минут после операции. Это позволило успешно экстубировать больных в ранние сроки. Так, в Iа подгруппе больные экстубированы в среднем через 18,8 ± 12,4 минуты, в то же время в контрольной подгруппе экстубацию производили через 31,8 ± 25,5 минут.

Помимо снижения депрессии сознания Цитофлавин® оказался и эффективным в профилактике СМОД. Это осложнение наиболее часто возникает в процессе пробуждения. Согласно нашим наблюдениям, в период раннего постнаркозного восстановления Цитофлавин® позволяет снизить частоту развития СОМД с 31,48% в контрольной Ib подгруппе до 10,71% в Iа подгруппе. Интенсивность синдрома озноба и мышечной дрожи в баллах выше в Ib подгруппе, чем в Iа подгруппе. Следовательно, при необходимости снятия депрессии сознания после анестезии это свойство Цитофлавина может стать полезным, в плане профилактики СОМД.

Помимо всего этого, выявлены удовлетворительные показатели сатурации кислорода в Iа подгруппе.
К 30 минуте после операции у 62,5% больных уровень SpO2 был в пределах 95-99%. Нормальный уровень сатурации в Ib подгруппе отмечен только у 31,4% больных. Кроме того, согласно нашим данным, Цитофлавин® не оказывает какого-либо действия на показатели гемодинамики: АД, ЧСС после его введения оставались стабильными.

Известно, что анестезия и операция вызывают стрессорную реакцию, которая запускает каскад метаболических реакций, приводящих в итоге к гипергликемии у больных любого возраста (41). Мы рассчитывали также получить гипогликемию после введения Цитофлавина, так его гипогликемическое действие широко описано. Этот эффект Цитофлавина мог быть полезным для снижения уровня стрессорной гипергликемии, характерной для раннего постнаркозного периода. Однако, по нашим данным, Цитофлавин® не оказывал существенного влияния на уровень гликемии. Так, в Ib подгруппе во время наркоза уровень гликемии находился в пределах 6,1±0,9 ммоль/л, а после наркоза – 6,6 ± 1,0 ммоль/л. Эти данные практически не отличаются от данных Iа подгруппы, где уровень гликемии во время наркоза находился в пределах 6,1 ± 1,4 ммоль/л, а после наркоза – 6,3 ± 1,3 ммоль/л.

Сравнительный анализ II группы показывает (таблица 2), что после родоразрешения реакции перекисного окисления в группе родильниц в эклампсической коме, экстренно родоразрешенных путем абдоминального кесарева сечения, были почти в 2 раза выше, чем в группе родильниц, планово родоразрешенных путем абдоминального кесарева сечения.

Содержание МДА (таблица 2) в II-1 группе в те же сроки родоразрешения составлял 6,92 ± 0,35 мкмоль/л в эритроцитах, в II-2 – всего 4,90 ± 0,48 мкмоль/л в эритроцитах, ПРЭ и ДKэр. в II-2 соответственно 1,69 ± 0,10 усл. ед. и 2,68 ± 0,90 ед. опт. пл./мл эритромассы, а в II-1 группе соответственно – 3,82 ± 0,49 усл. ед. и 3,87 ± 0,13 ед. опт. пл./мл эритромассы, СОД – в II-2 группе 380,36 ± 17,40 и 206,9 ± 22,7 ед. акт./мл плазмы в II-1 группе, каталаза – 5,81 ± 0,29 в II-2 и 3,98 ± 0,18 мкЕ/л в II-1 группе, витамин Е соответственно 11,88 ± 1,19 и 5,86 ± 1,85 усл. ед.

Таким образом, сравнение результатов, которые получены во II группе, свидетельствует о наличии некомпенсированного окислительного стресса у родильниц в эклампсической коме с выраженным повышением перекисей липидов на фоне истощения АОЗ, что предопределило целесообразность выделения во II-1 группе дополнительной подгруппы II-1b для оценки эффективности Цитофлавина в нивелировании оксидантного стресса у родильниц в эклампсической коме в динамике (таблица 3).

Анализируя течение эклампсической комы трудно предположить, что имеющийся системный сосудистый эндотелиоз при тяжелых формах гестоза не сохраняется в первые сутки после родоразрешения, хотя основной фактор вызывающий данное осложнение после родоразрешения  ликвидирован. В то же время известно, что активация СР ПОЛ и  снижение АОЗ являются факторами стимулирующими эндотелиоз, и эти изменения всегда имеются у беременных с тяжелыми формами гестоза (23). Действительно, изучение состояния СР ПОЛ и АОЗ показало сохранение у родильниц в коме активации СР ПОЛ и снижение АОЗ (таблица 3).

Как видно из таблицы 3, на 1 этапе исследования имеется резкое повышение СР ПОЛ на фоне снижения АОЗ, при этом в обеих подгруппах независимо от применения Цитофлавина имеется повышение СР ПОЛ и снижение АОЗ. Однако во II-1b подгруппе ко 2 этапу исследования СОД достоверно повышается, а к 3 этапу исследования в данной подгруппе родильниц достоверно снижалось СР ПОЛ и повышалась АОЗ. К 4 этапу все показатели во II-1b подгруппе практически соответствовали норме.

При сравнительной оценке подгрупп II-1а и II-1b установлено, что включение Цитофлавина в комплексную терапию родильниц снижает длительность коматозного состояния (таблица 4).

Как видно в таблице, в подгруппе II-1b длительность коматозного состояния у родильниц не превышала 20 суток, тогда как при исключении из комплексной терапии Цитофлавина (II-1a подгруппа) у 11,9% родильниц длительность коматозного состояния превышала 20 суток.

Обсуждение

Для лабораторной диагностики выраженности процессов ПОЛ и определении показания для использования препаратов с антиоксидантными свойствами у онкологических больных целесообразно оценить состояние антиоксидантной системы, так как образование свободных радикалов высокоактивных окислителей – основной механизм большинства консервативных методов противоопухолевого лечения: лучевой, химиотерапии (32).

Известно, что активность свободнорадикальных реакций регулируется существующей в организме антиоксидантной системой, которая поддерживает постоянство гомеостаза (3, 6, 17, 28, 40). В связи с этим состояние антиоксидантной системы оценивалось нами по уровню общей антиоксидантной активности (АОА) плазмы (20). В ходе исследования в динамике уровней МДА и общей АОА в плазме выявлено, что с введением Цитофлавина намечена тенденция к снижению МДА 76,7% больных) и к повышению общей АОА плазмы (83,9% случаев). Данная тенденция указывает на снижение скорости процессов ПОЛ, связанную с введением Цитофлавина. Также выявлено, что оперативное вмешательство сопровождается усилением свободно-радикальных процессов, приводящим к избыточному накоплению МДА и снижению общей АОА плазмы, продолжающееся и в раннем постнаркозном периоде. Следует отметить, что сбалансированная многокомпонентная анестезия с препаратами для атаралгезии и нейролептаналгезии не способна ограничить все стресс-реализующие системы организма во время операции, которые способствуют развитию окислительного стресса, продолжающегося и в раннем постнаркозном периоде, что указывает на необходимость лечебных мероприятий по повышению антиоксидантной защиты организма. Это подтвердили И.Д. Медвединский и соавт. (14), Е.Б. Харитонова (25), Г.Г. Жданов (7) и др., которые установили выраженную дисфункцию систем ПОЛ и АОЗ. Избыток продуктов ПОЛ угнетает антиоксидантную систему, что усугубляет гипоксию и таким образом возникает очередной порочный круг, ликвидация которого требует достаточных усилий. Поэтому вполне понятно, что метаболические нарушения у рожениц в эклампсической коме во многом обусловлены мембрано-деструктивными процессами, в развитии которых существенный вклад принадлежит свободно радикальным процессам и накоплению продуктов распада липидов, обладающих выраженной цитотоксичностью, и имеются основания предполагать, что свободнорадикальные процессы при гестозе – одна из причин артериолоспазма, гиповолемии и формирования энцефалопатии (1, 24, 33, 39).

При определении тактики лечения эклампсической  комы необходимо учитывать, что причиной перфузионно-метаболических нарушений головного мозга при эклампсической коме, в первую очередь, является резкое снижение СИ, как следствие гиповолемии и возможно дистрофических процессов в миокарде, возникающих на фоне длительно текущего гестоза, сопровождающегося уменьшением мозгового кровотока, в первую очередь, за счет кровоснабжения корковых структур мозга на фоне снижения потребления кислорода мозгом (23).

Перфузионно-метаболические нарушения мозга возникают на фоне резкого повышения уровня СР ПОЛ со снижением антиоксидантной системы, которые развиваются еще до родоразрешения при тяжелых формах гестоза. «Капиллярная утечка» на фоне эндотелиоза, повышение уровня ионов кальция в нейронах способствуют активации кальций-зависимой фосфолипазы А₂, в результате чего из мембранных фосфолипидов освобождаются глутаматы, арахидоновая кислота, окисление которых приводит к накоплению простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов (этот процесс идет у беременных с гестозом с постепенным нарастанием их уровня по мере его прогрессирования), что увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера для макромолекул воды с развитием отека мозга (23).

Первостепенной задачей при эклампсической коме должна быть профилактика нарастания глубины комы, ибо головной мозг в иерархии функциональных систем занимает центральное место и, регулируя работу всех функциональных систем, обеспечивает целостность всего организма, и любые нарушения функции головного мозга требуют немедленного лечения. Именно это положение должно определять приоритетные направления при назначении компонентов базисной терапии, которая должна обеспечить восстановление нормальной функциональной деятельности ЦНС.

При этом необходимо учитывать, что в коматозном состоянии происходит разобщение организма на отдельные автономно функционирующие системы и утрачивается способность к поддержанию гомеокинеза организма.

В коматозном состоянии регулирующие функции выполняют местные гуморальные факторы, которые «не работают» в интересах целостного организма, вследствие чего для сохранения каждой функциональной системы и органа в тканях лавинообразно накапливаются биологически активные вещества, которые усугубляют имеющиеся повреждения мозга, других органов и функциональных систем (13, 31, 43).

Более того, кома является признаком церебральной недостаточности, свидетельствует о тяжелой дисфункции головного мозга и требует немедленного врачебного вмешательства, ибо функции мозга обратимы лишь в определенных пределах структурных и метаболических повреждений (29, 30, 35) и время для выбора адекватного лечения ограничено (8, 26, 38). Поэтому нейронально-глиальная реабилитация, т.е. обеспечение должной направленности обменных процессов с восстановлением специфических клеточных функций, должна быть приоритетной задачей интенсивной терапии.

При эклампсической коме подобная возможность теоретически существует, и реализация ее определяется как ранним началом, так и адекватностью интенсивной терапии. Как указывалось выше, большинство механизмов развития комы связаны в конечном итоге с недостаточностью снабжения кислородом клеток, а основной причиной развития эклампсической комы является именно ишемия мозга, обусловленная нарушением перфузионного баланса мозга.

Тем не менее, ключевое значение имеют все патогенетические факторы, связанные со всеми видами гипоксии, которые в последующем приводят к нарушениям перекисного окисления липидов, формированию СПОН и т.д. (7, 15, 37, 45), с дальнейшим прогрессированием отека мозга.

При этом все нарушения метаболизма при гипоксии ведут к повышению уровня свободных радикалов, которые инициируют накопление веществ, катализирующих ПОЛ, что ускоряет СР реакции, способствующие нарастанию отека мозга.

В настоящее время в интенсивной терапии поражений головного мозга при коме имеются два разнополярных подхода:

• создание вегетативного комфорта для восстановления сознания путем снижения мозгового метаболизма, поддержки и коррекции функций органов и функциональных систем организма;
• коррекция метаболических нарушений мозга путем нейростимуляции (11).

По нашему мнению, при лечении эклампсической комы наиболее приемлем первый подход, ибо, как показывают выше приведенные исследования, в основе развития эклампсической комы лежат перфузионно-метаболические нарушения мозга на фоне резкого снижения СИ и попытки коррекции метаболических нарушений мозга путем нейростимуляции в этих условиях патогенетически трудно обосновать. И в этих условиях включение в комплексную терапию Цитофлавина с учетом механизмов его действия при коматозных состояниях не вызывает никаких сомнений.

Использование Цитофлавина, способствует активации антиоксидантной защиты организма, снижению интенсивности окислительных процессов во время операции у онкологических больных и у родильниц в эклампсической коме.

Таким образом, применение Цитофлавина, обладающего антиоксидантным, антигипоксантным, седативным, аксиолитическим и другими эффектами приводит к снижению степени выраженности побочных реакций сбалансированной, многокомпонентной общей анестезии, а также  нормализации реакций перекисного окисления и повышению антиоксидантной защиты у родильниц в коматозном состоянии, что способствует более раннему выходу из коматозного состояния.