Оценка эффективности терапии железодефицитной анемии у беременных препаратом Мальтофер

Таблица 1. Динамика гематологических и феррокинетических показателей у беременных основной группы (n = 35) (М ± m)

Таблица 2. Динамика гематологических и феррокинетических показателей у беременных группы сравнения (n = 27) (М ± m)

Динамика гематологических и феррокинетических показателей (гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, ферритина) у беременных обеих групп

Таблица 3. Гематологические показатели у пациенток обеих групп (n = 62) после родоразрешения (М ± m)

Введение

Железодефицитная анемия (ЖДА) – одно из наиболее распространенных осложнений при беременности, которое развивается вследствие нарушения равновесия между повышенным расходом железа и его поступлением в организм. ЖДА оказывает неблагоприятное влияние на состояние матери, плода и новорожденного [1, 2].

Современный образ жизни и питания предрасполагает к тому, что дефицит железа весьма распространен как в развивающихся, так и в развитых странах. В странах с высоким уровнем жизни населения и более низкой рождаемостью ЖДА диагностируют у 8–20% беременных, тогда как в экономически неблагоприятных регионах частота ЖДА у беременных достигает 80% [3].

На фоне ЖДА существенно ухудшается как течение беременности и родов, так и состояние плода. У беременных с анемией значительно выше риск самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов, хронической гипоксии и задержки внутриутробного роста плода. Роженицы чаще подвержены слабости родовой деятельности и кровотечениям, родильницы – гнойно-воспалительным процессам и другим осложнениям послеродового периода [4].

Дефицит железа во время беременности и лактации

Железо – это микроэлемент, который попадает в организм только алиментарным путем. Недостаточное поступление железа в организм возможно либо при низком его содержании в пищевом рационе, либо при общем ограничении принимаемой пищи. При сбалансированном питании в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) ежедневно с пищей поступает около 20–30 мг железа, из которого только 1–2 мг попадает в плазму крови. Место всасывания железа – тонкий кишечник. В пище железо находится в трехвалентном виде. Снижение всасывания железа – достаточно распространенная причина возникновения его дефицита, оно возможно при различных заболеваниях ЖКТ, таких как гастриты и энтериты, а также при резекции желудка и кишечника. Кроме того, всасывание двухвалентного железа, в отличие от трехвалентного, может снижаться при взаимодействии этого микроэлемента с определенными лекарственными средствами и пищевыми ингредиентами.

Недостаточное поступление железа в организм в результате определенного пищевого поведения и сниженного всасывания его в ЖКТ – это те причины развития железодефицитного состояния, которые не имеют гендерных различий. Остальные причины дефицита железа, а именно повышение потребности в нем при различных физиологических состояниях и хронической кровопотере, встречаются в основном у женщин, поэтому частота развития ЖДА у них в несколько раз выше, чем у мужчин. В первую очередь ЖДА наблюдается при беременности и лактации.

Потребность в железе во время беременности увеличивается на 1070 мг, расходование его распределяется следующим образом: 300 мг на формирование плода, 100 мг для плаценты и пуповины, 50 мг для увеличения размеров матки, 620 мг на обеспечение собственных потребностей и увеличения эритроцитарной массы [5]. Плод расходует железо не только для обеспечения собственного эритропоэза, но и для функционирования тканей своего организма, а в последние два месяца – для образования резервов в печени, селезенке и костном мозге. Для обеспечения этих процессов суточная потребность в железе в период беременности и нормально протекающих родов удваивается [6]. Часть требуемого количества микроэлемента компенсируется увеличением резорбции алиментарного железа в кишечнике, которая достигает 2,5–3,0 мг в сутки. Но, несмотря на это, расход железа превышает его поступление в среднем на 250 мг. В физиологических условиях эта недостаточность компенсируется выведением из депо запасов железа, что не отражается на общем состоянии и гематологических показателях. За период беременности депо железа уменьшается в среднем на 50%. При истощении запасов развивается ЖДА, чаще к третьему триместру беременности. Практически у 90% беременных ко второй половине гестационного периода отмечается дефицит железа [7].

Во время беременности в организме женщины происходят существенные изменения во многих органах и системах, в том числе затрагивающие систему крови. Например, на 50% от исходного увеличивается объем циркулирующей крови, составляя 10% массы тела женщины, тогда как вне беременности этот показатель не превышает 0,5%. Увеличение объема циркулирующей крови происходит в основном за счет прироста на 40% объема циркулирующей плазмы, тогда как объем циркулирующих эритроцитов увеличивается всего лишь на 15%. Такие изменения активируют обменные процессы в плаценте, способствуя переходу через плаценту органических веществ, электролитов, газов и т.д., улучшают обмен веществ в материнском организме, вызывая дилюцию фетальных продуктов жизнедеятельности и облегчение их выведения, предупреждают тромбообразование. Эти транзиторные изменения крови носят название олигоцитемической гиперволемии, синонимами которой являются гиперплазмия беременных, гиперволемия, гемодилюция, гидремия, псевдоанемия [8]. Закономерным результатом вышеуказанных физиологических изменений становятся снижение среднего значения гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов приблизительно на 10%, снижение гематокрита на 5–7%, нижняя граница нормы которого устанавливается на 32–34%. Цветовой показатель при этом колеблется в пределах 0,9–1,05, а количество ретикулоцитов может повышаться.

До настоящего времени нет единого мнения о том, считать гиперплазмию беременных физиологическим или патологическим железодефицитным состоянием. Некоторые авторы рассматривают физиологическую гидремию как самую легкую форму анемии, вызванной беременностью и не существующей вне ее. Другие авторы не считают это патологическим состоянием, в пользу чего говорит отсутствие морфологических изменений эритроцитов [9].

Допустимыми пределами физиологической гемодилюции при беременности считаются снижение показателей гемоглобина до 110 г/л, эритроцитов – до 3,6 × 10¹²/л, гематокрита – до 32–34%. Эти показатели у небеременных женщин считаются нормальными при значениях гемоглобина от 120 до 140 г/л, эритроцитов – 3,7–4,7 × 10¹²/л, гематокрита – от 36 до 42%. Дальнейшее снижение показателей красной крови в условиях повышенной потребности организма беременной в железе следует расценивать как истинную анемию [10].

Экспертами Всемирной организации здравоохранения принята следующая классификация анемии у беременных:

• анемия легкой степени тяжести – концентрация гемоглобина в крови от 90 до 110 г/л;
• умеренно выраженная анемия – концентрация гемоглобина в крови от 89 до 70 г/л;
• тяжелая анемия – концентрация гемоглобина в крови менее 70 г/л.

Во время лактации суточная потребность в железе увеличивается в десять раз. Потери железа при каждой беременности, родах и за время лактации составляют 700–900 мг (до 1 г). Дефицит железа, обусловленный беременностью и лактацией, восполняется в течение двух – четырех лет [10, 11]. Если женщина повторно рожает раньше этого срока, у нее неизбежно развивается анемия.

Клиническая картина

Клинические проявления железодефицитных состояний зависят от степени дефицита железа, скорости его развития и включают симптомы анемии и тканевого дефицита железа (сидеропению). Биологическая значимость железа определяется его участием в тканевом дыхании. В связи с этим для ЖДА у беременных характерны тканевая гипоксия и связанные с этим осложнения. В легких случаях анемии общие симптомы могут отсутствовать, поскольку компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) удовлетворяют физиологическую потребность тканей в кислороде. Клиническая симптоматика наблюдается обычно при анемии средней тяжести и нарастает при тяжелой анемии. Она обусловлена неполным обеспечением кислородом и проявляется следующими жалобами:

• общая слабость, быстрая утомляемость;
• головокружение, головные боли, шум в ушах;
• сердцебиение, неприятные ощущения в области сердца;
• одышка;
• обмороки;
• бессонница;
• извращение вкусовых ощущений;
• нарушение глотания с ощущением инородного тела в горле (синдром Пламмера – Винсона).

Мальтофер в лечении железодефицитной анемии

При выявлении причины развития ЖДА (энтерит, алиментарная недостаточность и др.) основное лечение должно быть направлено на ее устранение. В коррекции дефицита железа и уровня гемоглобина у больных ЖДА предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, а не продуктам питания, содержащим железо.

В большинстве случаев для коррекции дефицита железа в отсутствие специальных показаний препараты железа назначают внутрь. Парентеральный путь введения препаратов железа у большинства беременных без специальных показаний считается нецелесообразным [11, 12].

Одним из наиболее эффективных препаратов для лечения ЖДА является Мальтофер (VIFOR (International) Inc., Швейцария). Препарат Мальтофер содержит железо в виде полимальтозного комплекса гидроокиси железа (III). Железо в гидроксид-полимальтозном комплексе находится в связанном виде, подобном состоянию железа в ферритине. Комплекс стабилен и не расщепляется в обычных физиологических условиях, не выделяет железо в виде свободных ионов, по структуре сходен с естественными соединениями железа. Его молекула имеет большую молекулярную массу – 50 кД, которая настолько велика, что ее диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника приблизительно в 40 раз меньше, чем у гексагидрата железа (II). Комплекс состоит из центральной решетки, образованной ядрами трехвалентного железа, окруженной массой молекул полимальтозы. Он не обладает прооксидантными свойствами, которые могут приводить к окислению липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Кроме того, препарат не содержит декстранов, повышающих вероятность развития анафилактических реакций [2, 5, 7, 12].

Структура Мальтофера сходна с естественным соединением железа ферритином. Благодаря такому сходству железо (III) поступает из кишечника в кровь путем активного транспорта. Всосавшееся железо связывается с ферритином и хранится в организме, преимущественно в печени. Затем в костном мозге оно включается в состав гемоглобина. Существует корреляция между выраженностью дефицита железа и уровнем его всасывания (чем больше выраженность дефицита железа, тем лучше всасывание).

В связи с вышеизложенным после приема Мальтофера внутрь железо комплекса активно абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке посредством обмена с железосвязывающими белками, находящимися в гастроинтестинальной жидкости и эпителии слизистой оболочки ЖКТ. Необходимо подчеркнуть, что из кишечника железо поступает в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки препарата и интоксикации в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Степень абсорбции зависит не только от выраженности дефицита железа, но и от дозы препарата (чем выше доза, тем хуже абсорбция). Невсосавшаяся часть железа выводится из организма с калом [13].

Экспериментальное изучение влияния Мальтофера на репродукцию у животных не выявило какого-либо риска для плода. Результаты контролируемых исследований с участием беременных не продемонстрировали вредных воздействий препарата на мать и плод в первом триместре беременности. Не обнаружено доказательств тератогенного воздействия Мальтофера во время первого триместра, то есть возможность его отрицательного влияния на плод маловероятна [13].

Клинический опыт показывает, что пероральные препараты железа, особенно его простые соли, вызывают неприятные побочные явления, включающие тошноту, боли в животе, диарею и запор. Индивидуальная чувствительность к терапии железом варьируется.

Фармакокинетические и клинические исследования, проведенные с применением препарата Мальтофер, показали, что компоненты пищи и другие лекарства не снижают биодоступность железа [13]. Мальтофер может приниматься во время еды и одновременно с другими препаратами в отличие от простых солей железа, которые рекомендуется принимать минимум за час до приема пищи.

В настоящее время Мальтофер включен в протокол ведения больных ЖДА, утвержденный Минздравом России. Согласно указанному документу, продолжительность лечения клинически выраженного дефицита железа (ЖДА) составляет три – пять месяцев до нормализации уровня гемоглобина. После этого прием препарата следует продолжить в дозировке для лечения латентного дефицита железа в течение еще нескольких месяцев, а для беременных – минимум до родов для восстановления запасов железа. Продолжительность терапии латентного дефицита железа составляет один-два месяца.

Доза препарата рассчитывается индивидуально и адаптируется в соответствии с общим дефицитом железа по следующей формуле: общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × (нормальный уровень гемоглобина – уровень гемоглобина больного) (г/л) × 0,24 + железо запасов (мг).

Данные по безопасности, полученные во время клинических исследований препарата Мальтофер, свидетельствуют о низкой частоте побочных эффектов, что обеспечило большую комплаентность лечения по сравнению с препаратами простых солей железа, особенно при применении препарата у беременных, младенцев и детей. Только в редких случаях наблюдались симптомы раздражения ЖКТ, такие как чувство переполнения желудка, давление в области эпигастрия, тошнота, запор или диарея.

После нормализации уровня гемоглобина рекомендуется продолжить прием антианемических препаратов внутрь в профилактических дозах в течение шести месяцев [4, 6]. Лечение ЖДА всегда длительно, а эффективность напрямую зависит от переносимости препарата пациентом: хорошая переносимость обеспечивает высокую приверженность к лечению и, таким образом, увеличивает вероятность успеха терапии. Современные пероральные препараты железа редко вызывают значительные побочные явления, требующие отмены приема и перехода на парентеральный путь введения. Нежелательные явления на фоне применения пероральных препаратов железа обычно возникают со стороны ЖКТ: тошнота, металлический привкус во рту, запор (что, возможно, объясняется связыванием в кишечнике сероводорода, стимулирующего перистальтику), реже – диарея, анорексия.

Цель исследования

Изучение эффективности терапии железодефицитной анемии у беременных препаратом Мальтофер.

Материал и методы

Под наблюдением в течение 2016–2017 гг. находилось 62 беременных с одноплодной беременностью и ЖДА легкой степени тяжести. Критерии включения в исследование: концентрация гемоглобина от 90 до 110 г/л, сывороточного железа 12,5 мкмоль/л и ниже, ферритина ≤ 20 мкг/л, гестационный срок 28 недель и более.

Основную группу составили 35 беременных, получавших препараты железа, группу сравнения – 27 беременных, не получавших препараты железа. Для терапии ЖДА в основной группе использовали препарат Мальтофер (железа (III) гидроксид полимальтозат, эквивалентно 100 мг железа) в дозе по одной жевательной таблетке два раза в день. Средняя продолжительность лечения составила 43,6 ± 2,4 дня. Эффективность терапии оценивали по динамике гематологических показателей и показателей обмена железа.

Всем беременным была рекомендована лечебная диета  № 11, подразумевающий употребление повышенного количества белковой пищи, которая в свою очередь улучшает усвояемость железа организмом и необходима для построения гемоглобина. Кроме того, в меню беременных включались продукты, богатые микроэлементами, участвующими в кроветворении (железо, кобальт, цинк, марганец). Перечисленные микроэлементы содержатся во многих крупах, мясных продуктах, овощах и зелени. Кроме того, рекомендовалось употреблять продукты, ускоряющие всасывание железа: овощи и фрукты, богатые аскорбиновой кислотой (цитрусовые, киви, кисло-сладкие ягоды, сладкий перец, бобовые).

Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту и паритету. Возраст беременных колебался от 20 до 37 лет и в среднем составил 26,4 ± 1,6 года для пациенток основной группы и 25,4 ± 2,1 года – для группы сравнения. Исходное значение гемоглобина в основной группе колебалось от 90 до 110 г/л и в среднем составило 100,3 ± 2,0 г/л, в группе сравнения – 104,2 ± 1,3 г/л.

У всех беременных до и через шесть недель после начала исследования измерялись гематологические и феррокинетические параметры: гемоглобин, гематокрит, эритроциты, сывороточное железо, сывороточный ферритин, трансферрин, а также определялся коэффициент насыщения трансферрина железом. После родов, на третьи сутки, определяли уровень гемоглобина, гематокрита, эритроцитов.

Количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина в периферической крови, гематокрит определяли на приборе Micros 60 (Франция), концентрацию железа, ферритина и трансферрина в сыворотке – на биохимическом анализаторе Коnе Ultra (Финляндия) с использованием стандартных реактивов. Коэффициент насыщения трансферрина железом, отражающий процент насыщения трансферрина железом, определяли по стандартной формуле. Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием прикладных программ для статистической обработки Excel версия 7.0, раздел программы «Анализ данных». Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При анализе осложнений беременности в первом и втором триместрах пациентки обеих групп были сопоставимы. Через естественные родовые пути произошли роды у 25 (71,4%) беременных основной группы и у 17 (63%) – группы сравнения. У всех женщин родились живые дети, из них 33 (97,1%) доношенных в основной группе и 26 (96,1%) – в группе сравнения. Средняя масса тела новорожденных составила 3420 ± 68 г в основной группе и 3359 ± 68 г в группе сравнения.

Объем кровопотери в среднем составил в основной группе 545 ± 52 мл, в группе сравнения – 558 ± 51 мл.

Кроме того, анализировался характер жалоб при беременности и после родоразрешения. Основные жалобы: слабость, шум в ушах, повышенная утомляемость, головокружение, одышка при физической нагрузке. После проведенного курса лечения препаратом Мальтофер количество жалоб у больных уменьшилось, одышка и мышечная слабость исчезли у всех пациенток основной группы. У пациенток, не принимавших препараты железа, характер жалоб не изменился. Клинический и гематологический эффекты были получены через четыре-пять недель приема препарата у 80% больных.

Количество эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрита, железа, трансферрина, ферритина в сыворотке крови у обследованных женщин обеих групп приведены в табл. 1 и 2, а также на рис.

Как видно из таблиц 1 и 2, у беременных, получавших терапию анемии препаратом Мальтофер, были достоверно выше как гематологические показатели (гемоглобин и количество эритроцитов, гематокрит), так и показатели обмена железа в сыворотке (уровень сывороточного железа, сывороточного ферритина, коэффициент насыщения трансферрина железом) по сравнению с пациентками, не получавшими терапии. Для объективной оценки эффективности лечения в основной группе был подсчитан рост каждого показателя по отношению к исходному уровню, выраженный в процентах. Прирост средних значений гематологических показателей на фоне лечения составил для гемоглобина – 8,5%, для гематокрита – 9,1%, для эритроцитов – 8,6%, что соответствует удовлетворительному результату лечения.

Стоит отметить, что, по данным анализа гематологических показателей после родоразрешения, у пациенток группы сравнения были достоверно снижены все гематологические показатели (табл. 3).

Таким образом, у беременных с анемией на фоне лечения препаратом Мальтофер происходит достоверная нормализация феррокинетических показателей, что приводит к улучшению оксигенации тканей и благоприятным изменениям в организме и, как следствие, положительному клиническому эффекту.

Заключение

На основании анализа данных литературы можно сделать вывод о том, что при ЖДА неионные препараты железа, например Мальтофер, обладают выраженной терапевтической эффективностью и высокой безопасностью. Они характеризуются хорошей переносимостью со стороны ЖКТ, не взаимодействуют с компонентами пищи и применяемыми одновременно хелатными лекарственными средствами.

Эффект от лечения препаратами железа наступает постепенно, в связи с чем терапия должна быть длительной. Повышение уровня ретикулоцитов (ретикулоцитарный криз) отмечается на 8–12-й день при адекватном назначении препаратов железа в достаточной дозе, концентрации гемоглобина – к концу третьей недели. Нормализация показателей красной крови наступает только через пять – восемь недель лечения. Однако общее состояние больных улучшается гораздо раньше.

Таким образом, терапия ЖДА у беременных и родильниц препаратом Мальтофер является высокоэффективной, приводит к нормализации показателей гемограммы, улучшению общего состояния пациенток, снижению акушерских и неонатальных осложнений.