Панкреатогенный сахарный диабет: взгляд эндокринолога и гастроэнтеролога

Введение и дефиниция

В соответствии с действующей классификацией сахарного диабета (СД) Всемирной организации здравоохранения 1999 г. (с дополнениями), помимо СД 1-го типа и 2-го типа различают другие специфические типы СД, к которым относят СД на фоне заболеваний экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ): панкреатит, травму или панкреатэктомию, опухоли, муковисцидоз (кистозный фиброз), гемохроматоз, фиброкалькулезную панкреатопатию [1, 2].

В консенсусе PancreasFest 2012 г. хронический панкреатит (ХП) определен как синдром воспаления ПЖ с необратимым повреждением паренхимы и функциональными изменениями, которые осложняются прогрессирующим расстройством переваривания пищи, нарушением углеводного обмена вплоть до СД и развития метаболических нарушений [3], что согласуется с отечественными консенсусными документами [4]. Таким образом, панкреатогенный сахарный диабет вторичен по отношению к основному заболеванию экзокринной части ПЖ.

В 2011 г. Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) классифицировала СД вследствие болезней экзокринной ПЖ как СД типа 3c (СД3с) [5]. В 2016 г. консорциумом по изучению ХП, диабета и рака ПЖ (Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes and Pancreatic Cancer, CPDPC) термин «СД типа 3c» был одобрен [6]. Российской ассоциацией эндокринологов данный термин не используется, однако Российской гастроэнтерологической ассоциацией рекомендуется к использованию [7]. В Международной классификации 10-го пересмотра рубрикация панкреатогенного СД отсутствует, но можно использовать рубрику Е13.

В реальной клинической практике специалисты редко диагностируют СД3с, что связано со сложностями верификации [1, 8, 9]. В настоящее время систематические исследования потенциальных генетических различий между СД 1-го, 2-го и 3с типа немногочисленны [8].

Эпидемиология

Заболеваемость СД на 1000 населения (абс.) в РФ в 2018 г. составила 31,7, при этом на более распространенный СД 2-го типа пришлось 28,8 случая, на СД 1-го типа – 1,74, на другие типы – 1,16, что в целом составило 89 870 случаев других типов СД. Закономерно предположить, что значительная часть других типов СД приходится именно на СД3с [9, 10].

По мнению экспертов CPDPC, до завершения специальных исследований рабочей оценкой распространенности СД3с может служить уровень в пределах 4–5% (от 1 до 9%) [6], что существенно выше, чем общее количество случаев других типов диабета в РФ. Вряд ли данный эпидемиологический феномен объясняется этническими отличиями. Речь скорее идет о гиподиагностике СД3с в России, маскируемой необоснованно установленным диагнозом СД 1-го или 2-го типа.

В контексте сказанного логично привести результаты крупного эпидемиологического британского исследования (n = 2 360 631, январь 2005 г. – март 2016 г.), согласно которым СД3c оказался более распространенным (2,59 случая (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,38–2,81) на 100 000 человек-лет), чем СД 1-го типа (1,64 (95% ДИ 1,47–1,82); p < 0,001). Справедливости ради следует отметить, что и в Англии 559 (87,8%) случаев СД3с были ошибочно классифицированы клиницистами как СД 2-го типа [11].

Частота выявления СД3с при диффузных заболеваниях ПЖ колеблется в пределах 25–80% [8], что обусловлено спецификой поражения ПЖ, длительностью анамнеза первичного заболевания ПЖ и т.д. Так, наиболее частыми причинами панкреатогенного СД являются (% от всех случаев СД3с) [1, 2]:

• ХП (76–79%);
• рак ПЖ (8–9%);
• наследственный гемохроматоз (7–8%);
• кистозный фиброз (муковисцидоз) (4%);
• панкреатэктомия (2–3%).

У больных ХП СД3с развивается в 10–90% случаев (в 50% случаев – инсулинозависимый). Вероятность развития СД3с выше при алкогольных и наследственных ХП в Европе, тропическом кальцифицирующем панкреатите – в тропических странах и Индии [12, 13]. Длительный анамнез ХП служит важным фактором риска развития СД3с. При хроническом рецидивирующем течении панкреатита у 25–30% пациентов через 20 лет отмечается нарушенная толерантность к глюкозе, у 40–50% развивается СД [14]. При наследственном панкреатите средний возраст манифестации СД3с меньше и колеблется в пределах 38–53 лет [2, 15]. В исследованиях без учета этиологии заболевания ПЖ средний возраст верификации СД3с составил 59 лет [11].

СД3с существенно ухудшает качество жизни и считается самостоятельным фактором риска смерти при ХП [8]. ХП, будучи самым сильным идентифицированным фактором риска развития рака ПЖ, увеличивает этот риск как минимум в 13,3 раза [16]. Однако у пациентов с ХП и СД вероятность развития рака ПЖ возрастает в 33 раза [17, 18]. В отличие от СД 1-го и 2-го типа, увеличивающего риск развития рака ПЖ, СД3с может быть его предвестником по меньшей мере у 30% пациентов [19].

Патогенез панкреатогенного сахарного диабета

Абсолютный дефицит инсулина после объемной резекции ПЖ или тотальной панкреатэктомии, коррелирующий с объемом резецированного объема бета-клеточной массы, практикующим врачам понятен. Трудностей с верификацией СД3с в подобных ситуациях обычно не возникает. Сложнее механизмы при воспалительных заболеваниях ПЖ, когда процент ошибочного типирования диабета возрастает.

Итак, патогенез СД3с неотъемлемо связан  прежде всего с прогрессированием диффузных заболеваний ПЖ и ХП, что определяется рядом анатомических и физиологических связей между экзокринной и эндокринной паренхимой ПЖ. На сегодняшний день можно считать доказанным тот факт, что снижение эндокринной секреции может ухудшать экзокринную функцию, и наоборот [20]. При тяжелых формах острого панкреатита, сопровождающихся панкреонекрозом, воспалительный и некротизирующий процесс с последующим фиброобразованием в ПЖ приводит к потере экзокринной ткани и островков Лангерганса с развитием как экзокринной, так и эндокринной недостаточности ПЖ. Однако легкие формы острого панкреатита иногда протекают субклинически и не всегда диагностируются. При ХП повреждение ткани ПЖ происходит медленнее. При этом нарушения углеводного обмена варьируются от нарушенной гликемии натощак до СД. Одновременно с прогрессированием воспалительного процесса в ПЖ ухудшаются и показатели гликемии.

В то же время пациенты с многолетним анамнезом СД 1-го или 2-го типа имеют более высокий риск развития острого или хронического панкреатита и внешнесекреторной панкреатической недостаточности (ВНПЖ). У пациентов с эпизодами панкреатита в анамнезе может развиться не только СД3с, но и СД 1-го или 2-го типа, патогенетически не связанный с возможным предшествующим заболеванием ПЖ [14]. Это лишний раз подтверждает актуальность дифференциальной диагностики типов СД у больных с возможным фоновым заболеванием экзокринной части ПЖ ввиду разных подходов к лечению и вариабельного прогноза.

Основное звено патогенеза СД3с – инсулиновая недостаточность вследствие повреждения и/или утраты паренхимы ПЖ, что закономерно сопровождается мальдигестией. Нарушение процессов переваривания в проксимальных отделах тонкой кишки способно привести к снижению секреции инкретина и, как следствие, нарушению глюкозозависимой секреции инсулина. Основными инкретиновыми гормонами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), секретируемый К-клетками в тонкой кишке, и GLP-1, секретируемый в основном L-клетками в подвздошной и толстой кишке. Оба гормона быстро инактивируются дипептидилпептидазой 4 (DPP-4) и усиливают секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Для СД 2-го типа характерны недостаточная секреция GLP-1 и устойчивость к GIP. При СД3с чувствительность к GLP-1, по-видимому, остается неизменной, в то время как реакция секреции инсулина в поздней фазе на GIP снижается так же, как и при СД 2-го типа [6].

Даже при недлительном анамнезе ХП процессы воспаления и повышенная концентрация цитокинов в паренхиме ПЖ могут определять развитие дисфункции бета-клеток различной степени [21]. Так, провоспалительные цитокины, включая интерлейкин 1-бета, фактор некроза опухоли альфа и интерферон гамма, вызывают ингибирование стимулированного глюкозой высвобождения инсулина. Гиперэкспрессия генов интерлейкинов 1R и 1-бета индуцирует апоптоз бета-клеток. Повышенная экспрессия интерферона гамма приводит к нарушению транслокации транскрипционного фактора островковых клеток PDX-1 у пациентов с ХП. Локализация PDX-1 в ядре может быть изменена путем специфического ингибирования интерферона гамма. Кроме того, адреномедуллин и ванин-1, которые также экспрессируются в ответ на воспалительный процесс в паренхиме ПЖ, вероятно, играют важную роль в измененной функции островковых клеток при СД3с, вызванном как ХП, так и протоковой аденокарциномой ПЖ [6].

Печеночная инсулинорезистентность при ХП также может быть связана с активацией воспалением I-kB-киназы-бета и NF-kB в гепатоцитах, поскольку блокада активации NF-kB приводит к увеличению чувствительности печени к инсулину [22]. Этот эффект может быть достигнут за счет активации рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом. Именно такой активацией объясняется механизм действия антидиабетических препаратов класса тиазолидиндионов. Показано, что росиглитазон меняет печеночную резистентность к инсулину у крыс с ХП, но тщательно не изучен на людях [6].

Чувствительность к инсулину при СД3с может сохраняться [23] либо снижаться, особенно у лиц с ожирением и гиперлипидемией [24]. Наличие инсулинорезистентности при ХП было продемонстрировано с помощью точных методов измерения чувствительности к инсулину, включая эугликемический гиперинсулинемический клэмп [25]. В то же время у пациентов с ХП периферическая чувствительность к инсулину могла быть ниже, чем у здоровых лиц, и, напротив, выше, чем у пациентов с СД 1-го типа [26].

Особенностью СД3с является то, что потеря массы островковых клеток способствует снижению секреции не только инсулина, но также глюкагона и панкреатического полипептида (ПП), что может привести к развитию так называемой хрупкой болезни (brittle disease) с существенными колебаниями значений гликемии и риском гипогликемических состояний, которые труднее контролировать, чем при СД 1-го или 2-го типа [8]. Не исключено, что главная роль в патогенезе стойкой продукции глюкозы печенью и изолированной печеночной резистентности к инсулину при СД3с принадлежит именно ПП. В основе дифференциального диагностического критерия СД3с лежит его ответ на индуцированную инсулином гипогликемию или тест со смешанной пищей [14]. Отсутствие реакции ПП позволяет дифференцировать СД3с от дебюта СД 1-го и 2-го типа, характеризующегося повышенными уровнями ПП в крови.

Клинические особенности, диагностика и дифференциальная диагностика панкреатогенного сахарного диабета

Крупные исследования, оценивающие особенности клинической картины СД3с, до сих пор отсутствуют, что ограничивает наши представления о частоте острых метаболических осложнений, таких как гипогликемия и диабетический кетоацидоз. Поэтому сегодня судить о клиническом течении СД3с можно исходя из небольших серий наблюдений и обсервационных исследований. Так, при наблюдении 36 пациентов с СД, ассоциированным с ХП, гипогликемические состояния отмечались достаточно часто – 78% пациентов из тех, кто получал инсулинотерапию. Частота тяжелой гипогликемии достигла 17% [27]. В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании СД3с характеризовался более плохим контролем гликемии (скорректированное соотношение шансов 1,7; 95% ДИ 1,3–2,2; p < 0,001) по сравнению с СД 2-го типа [11].

Данные по осложнениям со стороны органов-мишеней при СД3с также недостаточны. В проспективном исследовании с участием 54 пациентов с СД3с в исходе ХП или после тотальной панкреатэктомии риск диабетической ретинопатии достиг 31% и коррелировал с продолжительностью СД [28]. В отдельных исследованиях у пациентов с СД3с риск диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и микроангиопатии составил 37, 29 и 26% соответственно [29, 30]. С учетом малочисленности наблюдений и давности проведенных исследований экстраполяция этих данных не представляется возможной. Предполагается, что курение, артериальная гипертония, гиперлипидемия и ожирение оказывают дополнительное влияние на риск развития осложнений со стороны органов-мишеней, что следует изучать одновременно с СД3с [6]. Что касается сочетания с ожирением, для пациентов с СД3с подобное явление не редкое, поскольку средний индекс массы тела при верификации СД3с составляет 29,2 кг/м² [11]. Данный феномен может объясняться пандемией ожирения и метаболического синдрома – состояний, не только не исключающих развитие панкреатита с панкреатической недостаточностью или рака ПЖ, но и повышающих риск их возникновения [31]. Кроме того, значительная часть больных ХП с экзокринной панкреатической и нутритивной недостаточностью характеризуются избыточным весом [32].

Для диагностики СД3с целесообразно использовать клинические диагностические критерии [14, 33], подразделяемые на основные (должны присутствовать обязательно) и дополнительные.

Основные (большие) диагностические критерии СД3с:

• наличие ВНПЖ (моноклональный тест на фекальную эластазу 1 или прямые функциональные тесты);
• патологические структурные изменения ПЖ (при ее визуализации с помощью эндоскопического, ультразвукового исследований, магнитно-резонансной или компьютерной томографии);
• отсутствие аутоиммунных маркеров СД 1-го типа.

Выявление дополнительных (малых) критериев требует специальных гормональных исследований:

• отсутствие секреции ПП;
• нарушение секреции инкретинов (например, глюканоподобный пептид 1 (ГПП-1));
• отсутствие резистентности к инсулину (например, по данным HOMA-IR);
• нарушение функции бета-клеток (например, HOMA-B, отношение C-пептид/глюкоза);
• низкий уровень жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) при их оценке.

Однако рутинное выполнение большинства из указанных тестов в повседневной практике невозможно.

При верифицированном ХП необходимо проводить скрининг для выявления СД3с, в соответствии с практическими рекомендациями, разработанными рабочей группой PancreasFest в 2017 г. [34], и отечественными согласительными документами [4, 7]. Руководствуясь данными рекомендациями, врачи любого профиля должны оценивать состояние углеводного обмена у пациентов с ХП. Первоначальная оценка включает определение глюкозы плазмы натощак и гликированного гемоглобина HbA1c не реже одного раза в год. При сомнительных результатах одного из них требуется дальнейшая оценка. Для выявления нарушенной толерантности к глюкозе, в соответствии с показаниями, дополнительно рекомендуется проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Определение уровней инсулина и/или С-пептида может быть полезно при дифференциальном диагнозе с СД 2-го типа. Для СД3с характерно отсутствие ответа ПП на прием смешанной пищи (при СД 2-го типа ответ, как правило, повышен, а при СД 1-го типа может повышаться в ответ на пищевую нагрузку).

Диагностические подходы к выявлению нарушения углеводного обмена при муковисцидозе отличаются от представленных выше. Согласно гайдлайнам ADA и Pediatric Endocrine Society (2010 г.), гипергликемия может быть интермиттирующей и HbA1c малочувствителен; диагноз устанавливается на основании результатов ПГТТ. При этом уточняется, что диагноз диабета на основании ПГТТ коррелирует с клинически значимыми особенностями муковисцидоза, включая снижение функции легких в течение последующих четырех лет, риском возникновения микроангиопатий и ранней смерти [35].

Впервые выявленный СД представляет особый интерес для онкологии, поскольку дифференциальный диагноз «нового» диабета, обусловленного раком ПЖ, в отличие от СД 2-го типа может способствовать ранней диагностике аденокарциномы [36].

Лечение панкреатогенного сахарного диабета

В настоящее время утвержденные клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по лечению СД3с отсутствуют. С учетом вторичного характера лечение СД3с складывается из терапии ХП (или других фоновых заболеваний ПЖ), назначения антидиабетической терапии, контроля гликемии, коррекции ВНПЖ и нутритивной недостаточности. Питание рекомендуется рассматривать как одну из составляющих терапевтического плана у всех пациентов СД при любом варианте медикаментозной сахароснижающей терапии для достижения метаболических целей (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [37].

Прежде всего необходимо устранить факторы риска прогрессирования ХП. Пациентам рекомендуется изменить образ жизни, отказаться от алкоголя и табакокурения, перейти на лечебное питание, снизить массу тела [4, 7]. Алкоголь резко тормозит печеночный глюконеогенез и может провоцировать гипогликемию, особенно на фоне инсулинотерапии. Основными целями лечебного питания являются предотвращение или устранение недоедания, употребление пищи, богатой растворимой клетчаткой, с низким содержанием жира, контроль симптомов стеатореи и минимизация постпрандиальной гипергликемии [38].

Важное место занимает терапия абдоминальной боли с использованием анальгетиков, трициклических депрессантов, антиоксидантов, что подробно описано в интегральных аналитических доказательных обзорах [39–41], консенсусных документах [4, 7, 42], методических руководствах для врачей [43]. При неэффективности медикаментозной терапии применяют хирургическое лечение – декомпрессию, дренаж или резекцию [44, 45]. У многих пациентов с ХП имеется мальабсорбция жира, хотя нарушения пищеварения долгое время могут оставаться незамеченными, поскольку клинически явная стеаторея обычно не наблюдается до тех пор, пока не утрачено более 90% экзокринной функции ПЖ [7, 46]. Однако соответствующее нарушение пищеварения, имеющее место у большинства пациентов с ХП, может вызвать недостаток жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

Пациенты с любой степенью ВНПЖ должны принимать пероральные ферментные препараты [4, 7, 32, 41]. Это необходимо для переваривания жира, контроля симптомов стеатореи и защиты организма от недостатка жирорастворимых витаминов. Особенно важна коррекция витамина D, дефицит которого отмечается более чем у 90% пациентов с ХП, для предотвращения остеопении/остеопороза [38]. Лечение ферментами ПЖ также необходимо для поддержания секреции инкретинов, улучшающих толерантность к углеводам [14]. Показано, что на секрецию ГПП-1 и гастроинтестинального полипептида (ГИП) воздействуют процессы переваривания в тонкой кишке, а заместительная терапия ферментами ПЖ при ХП увеличивает секрецию инсулина после приема пищи и улучшает метаболизм глюкозы [47].

Итак, высочайший физиологический функциональный потенциал ПЖ позволяет развиться клинически значимой мальабсорбции при снижении объемной секреции ферментов в двенадцатиперстную кишку до 10%, что определяет необходимость использования в качестве заместительной ферментной терапии достаточных доз (40 000–50 000 ЕД липазы на основной прием пищи) современных микрогранулированных ферментных препаратов, характеризующихся своевременной эвакуацией частиц панкреатина из желудка вместе с пищей, значительно повышающих вероятность адекватного контакта фермента на большой площади с химусом и уберегающих панкреатин от разрушения желудочным соком (например, энтеросолюбильные микротаблетки). Ярким примером подобной лекарственной формы панкреатина является препарат Эрмиталь, отвечающий современным требованиям, предъявляемым к препаратам данной группы. За счет размера микротаблеток до 1,8 мм обеспечиваются адекватный гастродуоденальный транспорт и эффективная сегрегация частиц панкреатина с химусом в двенадцатиперстной кишке. Препарат с разными дозами липазы (формы выпуска – 10 000, 25 000 и 36 000 ЕД) удобен для персонифицированного назначения. Как известно, в большинстве случаев ХП с ВНПЖ ферментные препараты назначают пожизненно, что признано безопасной стратегией [48]. В связи с этим необходимо учитывать и фармакоэкономические аспекты терапии. Результаты клинико-экономического исследования различных стратегий фармакотерапии больных ХП с ВНПЖ продемонстрировали фармакоэкономические преимущества препарата Эрмиталь, обусловленные прежде всего меньшими затратами на фармакотерапию и более предпочтительными показателями затратной эффективности в достижении клинического результата [49].

Контроль гликемии при СД3с

Вследствие многообразия патофизиологических особенностей механизма развития СД3с назначение антидиабетической терапии требует индивидуального подхода с учетом характеристик пациента. На это указано в действующих клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по лечению СД 1-го и 2-го типа «Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (9-й выпуск, 2019 г.) [37, 50, 51].

Сравнительных исследований долгосрочной эффективности и безопасности различных антигипергликемических средств при СД3с в доступных источниках немного. Все крупные исследования, в том числе DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), специально исключали пациентов с СД3с. Несмотря на ограниченные данные, эти пациенты, по-видимому, имеют одинаковый риск для микро- и макроангиопатий, как и при СД 1-го и 2-го типа [52].

В терапии СД следует придерживаться стратегии многофакторного воздействия, которая способна не только существенно снижать вероятность микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистый риск, но и, возможно, приводить к значимому снижению смертности, по крайней мере у пациентов с СД 2-го типа (уровень убедительности рекомендаций А, уровень доказательности 2) [53].

При выборе индивидуальных целей гликемического контроля необходимо учитывать возраст пациента, ожидаемую продолжительность жизни, функциональную зависимость, наличие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, риск тяжелой гипогликемии у лиц с СД. Это может повысить безопасность терапии, обеспечить профилактику или замедление прогрессирования осложнений СД (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [50].

Теоретически данный универсальный подход может иметь место при СД3с. Так, если исходный показатель HbA1с находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1,0%, лечение можно начинать с монотерапии (приоритетным препаратом является метформин в отсутствие противопоказаний). При непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его приему назначаются другие препараты с учетом рекомендаций по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемии. При непереносимости или противопоказаниях к ним терапию можно начать с сахароснижающих препаратов альтернативных классов (производные сульфонилмочевины – ПСМ/глиниды). Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥ 0,5% за период до шести месяцев. Если исходный показатель НbA1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1,0–2,5%, следует рассмотреть в качестве стартовой терапии комбинацию двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития гипергликемии. При использовании комбинированной терапии надо принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. Темп снижения НbA1c ≥ 1,0% за период до шести месяцев считается эффективным. Ситуация, когда исходный показатель НbA1c превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2,5%, часто характеризуется наличием выраженной глюкозотоксичности. В целях ее уменьшения необходимо начать инсулинотерапию (или использование комбинации инсулина и ПССП). В дальнейшем инсулинотерапия может быть отменена. Если в дебюте заболевания исходный уровень НbA1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), лечение начинают с альтернативного варианта – комбинации двух-трех сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. ПСМ могут обеспечить быстрый сахароснижающий эффект. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) оказывают сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови. Однако эти препараты не должны использоваться при выраженной инсулиновой недостаточности. Эффективным считается темп снижения HbA ≥ 1,5% за период до шести месяцев [37].

При наличии ожирения и инсулинорезистентности в отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта обосновано назначение метформина как препарата первого выбора при СД3с (уровень убедительности рекомендаций В, уровень доказательности 1) [23, 54, 55]. Обратите внимание: имеются убедительные экспериментальные данные о противоопухолевой активности метформина. Метаанализ 12 обсервационных исследований связи терапии метформином при СД 2-го типа и риска развития рака ПЖ показал его снижение (отношение риска (ОР) 0,73; 95% ДИ 0,56–0,96; p = 0,023) у пациентов, принимавших метформин [56]. В других когортных исследованиях получены аналогичные результаты. Между тем в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) эти данные не подтверждены, что требует проведения специально спланированных исследований [6, 36, 57–59].

Кроме того, метформин способствует улучшению выживаемости пациентов с резекцией ПЖ. На основе анализа большой базы данных выявлено значительное улучшение выживаемости (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76–0,97; p < 0,05) в группе метформина по сравнению с контрольной группой. При этом метформин улучшал выживаемость пациентов с резекцией ПЖ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69–0,91; p < 0,05) и локальными опухолями (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,84; p < 0,05), но не при метастатическом процессе, что отражает корреляцию влияния метформина со стадией опухоли [59, 60].

Отмечено модулирующие влияние метформина на кишечную микробиоту с увеличением численности Akkermansia muciniphila и продолжительности жизни Caenorhabditis elegans, что может оказывать регулирующее воздействие на Т-клеточный и цитокиновый механизмы субклинического воспаления, тесно связанного с инсулинорезистентностью [61]. Исходя из сказанного можно предположить, что метформин снижает смертность в том числе через механизм нормализации микробиоты [59].

При наличии противопоказаний к приему метформина при СД3с возможно назначение терапии секретагогами (ПСМ и глиниды) (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [23]. С учетом возможных проблем с нормальным приемом пищи и риском гипогликемии, повышения массы тела, реже тошноты [62], предпочтительны препараты короткого действия [52]. При этом важно помнить, что непосредственное влияние ПСМ на бета-клетки приводит к их прогрессирующей дисфункции и ухудшению секреции инсулина (так называемая вторичная неудача) [63]. D. Sola и соавт. (2015 г.) предлагают использовать ПСМ для быстрого достижения контроля в течение короткого периода (3–6 месяцев) [62]. Кроме того, продолжается дискуссия о возможном повышении онкологического риска на фоне терапии препаратами СМ [52].

У пациентов с ХП и СД3с, не требующим инсулинотерапии, в связи с дефектом инкретинов может быть полезной антидиабетическая терапия с использованием агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [64]. Эти препараты усиливают секрецию инсулина, но их применение у пациентов с СД3с может иметь ограничения [23]. Аналоги ГПП-1 ассоциируются с высокой частотой желудочно-кишечных побочных эффектов. Тошнота, задержка опорожнения желудка, потеря веса – симптомы, которые нередко наблюдаются у пациентов с ХП. Широко обсуждалась возможность индукции панкреатита препаратами этой группы, как и риска развития рака ПЖ [65]. В 2014 г. эксперты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA) заявили, что текущие научные данные не подтверждают причинно-следственную связь между этими препаратами с панкреатитом или раком ПЖ, что требует дальнейшего изучения [66]. Однако многие считают, что при СД3с следует воздержаться от применения препаратов этой группы [23, 52], поскольку лучшим и более безопасным способом коррекции системы инкретинов в данном случае может быть использование адекватных доз панкреатина [14].

В настоящее время информация об использовании иНГЛТ-2 у пациентов с СД3с отсутствует. Хотя эти препараты эффективны в управлении СД 2-го и имеют низкий риск развития гипогликемии, их основным побочным эффектом является потеря веса, которая нежелательна при заболеваниях ПЖ [35, 52]. Потенциальной терапевтической нишей могут быть ситуации сочетания ХП, СД и ожирения, когда снижение веса становится одной из целей [14]. Поэтому следует рассматривать возможность и безопасность применения иНГЛТ-2 при СД на фоне ХП с учетом фенотипа пациента (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5).

Тиазолидиндионы улучшают чувствительность к инсулину, но ассоциируются с повышенным риском задержки жидкости, застойной сердечной недостаточности и переломов. Последнее вызывает особую озабоченность, поскольку у пациентов с ХП повышен риск развития остеопороза [6, 52].

Инсулинотерапия у пациентов с абсолютной недостаточностью инсулина используется в качестве терапии первого выбора. Согласно результатам недавнего крупного британского исследования, до 20,9% пациентов после перенесенного острого панкреатита и более 45,8% пациентов с хроническими заболеваниями ПЖ нуждались в инсулинотерапии, что отмечалось значительно чаще, чем при СД 2-го типа, – 4,1% [11].

Результаты специально спланированных РКИ показывают, что при муковисцидозе инсулинотерапия не только приводит к улучшению контроля гликемии и стабилизации HbA1c, но также способствует улучшению функции легких, нормализации нутритивного статуса и снижению смертности в отличие от эффектов ПСМ, метформина, глинидов и глитазонов (уровень убедительности рекомендаций А, уровень доказательности 1) [35].

Сохраненная на определенном этапе секреция инсулина при более высокой чувствительности периферических тканей к инсулину объясняет невысокую частоту кетоацидоза и более низкие дозы инсулина для достижения удовлетворительного контроля гипергликемии. Из-за риска развития гипогликемических состояний активное снижение гипергликемии, предрасполагающее к гипогликемиям, противопоказано [42]. При назначении инсулинотерапии необходимо пациентов и их родственников информировать об особенностях симптомов гипер- и гипогликемии, основах рационального питания, самоконтроле гликемии, купировании гипогликемических состояний (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [39]. Инсулинотерапию следует проводить пациентам с упорной хронической панкреатической болью и в случаях госпитализации [3, 52]. При ХП у пациентов с дефицитным калоражем рациона питания важны анаболические эффекты инсулина [3, 31, 52]. Здесь следует уточнить, что даже при инсулинопотребности метформин и другие пероральные гипогликемические средства могут быть использованы для снижения дозы инсулина. Что касается ПСМ, пациенты с предыдущими более высокими дозами (глимепирид ≥ 4 мг/сут) и более длительным течением диабета (свыше десяти лет) демонстрируют худший ответ на инсулин после изменения терапии (в исследовании применяли аналоговые препараты инсулина) [63]. Последнее обстоятельство представляется особенно важным в терапии СД3с, поскольку при его длительном течении заместительная терапия инсулином – единственная эффективная альтернатива, которая должна проводиться по общим рекомендациям для СД [51].

С учетом высокого риска гипогликемии вследствие поврежденного ответа глюкагона на гипогликемию, а также мальабсорбции углеводов, несогласованных схем питания, болевого синдрома и/или тошноты во всех схемах инсулинотерапии предпочтительны аналоговые препараты. Помповая инсулинотерапия также может быть рассмотрена у мотивированных пациентов, у которых на иных режимах сохраняется высокая вариабельность гликемии [3, 23]. Планируя долгосрочное использование инсулинотерапии, следует помнить, что инсулин увеличивает риск развития злокачественных новообразований [29].

Заключение

СД3с представляет самостоятельную группу заболеваний с различной этиологией, встречается чаще, чем диагностируется, что отчасти определяется отсутствием надежных диагностических критериев данного типа СД.

Согласно основным положениям существующих консенсусов, все пациенты с ХП или иной патологией ПЖ должны быть обязательно обследованы на наличие СД3с. Но группу наиболее высокого риска составляют пациенты с длительным течением ХП, предшествующей резекцией ПЖ и больные с ранним формированием кальцифицирующего панкреатита [67].

Механизм развития эндокринной дисфункции при СД3с тесно связан с патологией экзокринной части ПЖ. Развитие СД отягощает течение ХП.

Диагностика СД3с имеет клинико-лабораторные особенности.

Лечение СД3с проводят исходя из комплексной оценки состояния пациента, его нутритивного статуса и секреции инсулина, опираясь на эмпирические подходы ввиду отсутствия доказательной базы для выбора того или иного метода. 

Введение и дефиниция

В соответствии с действующей классификацией сахарного диабета (СД) Всемирной организации здравоохранения 1999 г. (с дополнениями), помимо СД 1-го типа и 2-го типа различают другие специфические типы СД, к которым относят СД на фоне заболеваний экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ): панкреатит, травму или панкреатэктомию, опухоли, муковисцидоз (кистозный фиброз), гемохроматоз, фиброкалькулезную панкреатопатию [1, 2].

В консенсусе PancreasFest 2012 г. хронический панкреатит (ХП) определен как синдром воспаления ПЖ с необратимым повреждением паренхимы и функциональными изменениями, которые осложняются прогрессирующим расстройством переваривания пищи, нарушением углеводного обмена вплоть до СД и развития метаболических нарушений [3], что согласуется с отечественными консенсусными документами [4]. Таким образом, панкреатогенный сахарный диабет вторичен по отношению к основному заболеванию экзокринной части ПЖ.

В 2011 г. Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) классифицировала СД вследствие болезней экзокринной ПЖ как СД типа 3c (СД3с) [5]. В 2016 г. консорциумом по изучению ХП, диабета и рака ПЖ (Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes and Pancreatic Cancer, CPDPC) термин «СД типа 3c» был одобрен [6]. Российской ассоциацией эндокринологов данный термин не используется, однако Российской гастроэнтерологической ассоциацией рекомендуется к использованию [7]. В Международной классификации 10-го пересмотра рубрикация панкреатогенного СД отсутствует, но можно использовать рубрику Е13.

В реальной клинической практике специалисты редко диагностируют СД3с, что связано со сложностями верификации [1, 8, 9]. В настоящее время систематические исследования потенциальных генетических различий между СД 1-го, 2-го и 3с типа немногочисленны [8].

Эпидемиология

Заболеваемость СД на 1000 населения (абс.) в РФ в 2018 г. составила 31,7, при этом на более распространенный СД 2-го типа пришлось 28,8 случая, на СД 1-го типа – 1,74, на другие типы – 1,16, что в целом составило 89 870 случаев других типов СД. Закономерно предположить, что значительная часть других типов СД приходится именно на СД3с [9, 10].

По мнению экспертов CPDPC, до завершения специальных исследований рабочей оценкой распространенности СД3с может служить уровень в пределах 4–5% (от 1 до 9%) [6], что существенно выше, чем общее количество случаев других типов диабета в РФ. Вряд ли данный эпидемиологический феномен объясняется этническими отличиями. Речь скорее идет о гиподиагностике СД3с в России, маскируемой необоснованно установленным диагнозом СД 1-го или 2-го типа.

В контексте сказанного логично привести результаты крупного эпидемиологического британского исследования (n = 2 360 631, январь 2005 г. – март 2016 г.), согласно которым СД3c оказался более распространенным (2,59 случая (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,38–2,81) на 100 000 человек-лет), чем СД 1-го типа (1,64 (95% ДИ 1,47–1,82); p < 0,001). Справедливости ради следует отметить, что и в Англии 559 (87,8%) случаев СД3с были ошибочно классифицированы клиницистами как СД 2-го типа [11].

Частота выявления СД3с при диффузных заболеваниях ПЖ колеблется в пределах 25–80% [8], что обусловлено спецификой поражения ПЖ, длительностью анамнеза первичного заболевания ПЖ и т.д. Так, наиболее частыми причинами панкреатогенного СД являются (% от всех случаев СД3с) [1, 2]:

• ХП (76–79%);
• рак ПЖ (8–9%);
• наследственный гемохроматоз (7–8%);
• кистозный фиброз (муковисцидоз) (4%);
• панкреатэктомия (2–3%).

У больных ХП СД3с развивается в 10–90% случаев (в 50% случаев – инсулинозависимый). Вероятность развития СД3с выше при алкогольных и наследственных ХП в Европе, тропическом кальцифицирующем панкреатите – в тропических странах и Индии [12, 13]. Длительный анамнез ХП служит важным фактором риска развития СД3с. При хроническом рецидивирующем течении панкреатита у 25–30% пациентов через 20 лет отмечается нарушенная толерантность к глюкозе, у 40–50% развивается СД [14]. При наследственном панкреатите средний возраст манифестации СД3с меньше и колеблется в пределах 38–53 лет [2, 15]. В исследованиях без учета этиологии заболевания ПЖ средний возраст верификации СД3с составил 59 лет [11].

СД3с существенно ухудшает качество жизни и считается самостоятельным фактором риска смерти при ХП [8]. ХП, будучи самым сильным идентифицированным фактором риска развития рака ПЖ, увеличивает этот риск как минимум в 13,3 раза [16]. Однако у пациентов с ХП и СД вероятность развития рака ПЖ возрастает в 33 раза [17, 18]. В отличие от СД 1-го и 2-го типа, увеличивающего риск развития рака ПЖ, СД3с может быть его предвестником по меньшей мере у 30% пациентов [19].

Патогенез панкреатогенного сахарного диабета

Абсолютный дефицит инсулина после объемной резекции ПЖ или тотальной панкреатэктомии, коррелирующий с объемом резецированного объема бета-клеточной массы, практикующим врачам понятен. Трудностей с верификацией СД3с в подобных ситуациях обычно не возникает. Сложнее механизмы при воспалительных заболеваниях ПЖ, когда процент ошибочного типирования диабета возрастает.

Итак, патогенез СД3с неотъемлемо связан  прежде всего с прогрессированием диффузных заболеваний ПЖ и ХП, что определяется рядом анатомических и физиологических связей между экзокринной и эндокринной паренхимой ПЖ. На сегодняшний день можно считать доказанным тот факт, что снижение эндокринной секреции может ухудшать экзокринную функцию, и наоборот [20]. При тяжелых формах острого панкреатита, сопровождающихся панкреонекрозом, воспалительный и некротизирующий процесс с последующим фиброобразованием в ПЖ приводит к потере экзокринной ткани и островков Лангерганса с развитием как экзокринной, так и эндокринной недостаточности ПЖ. Однако легкие формы острого панкреатита иногда протекают субклинически и не всегда диагностируются. При ХП повреждение ткани ПЖ происходит медленнее. При этом нарушения углеводного обмена варьируются от нарушенной гликемии натощак до СД. Одновременно с прогрессированием воспалительного процесса в ПЖ ухудшаются и показатели гликемии.

В то же время пациенты с многолетним анамнезом СД 1-го или 2-го типа имеют более высокий риск развития острого или хронического панкреатита и внешнесекреторной панкреатической недостаточности (ВНПЖ). У пациентов с эпизодами панкреатита в анамнезе может развиться не только СД3с, но и СД 1-го или 2-го типа, патогенетически не связанный с возможным предшествующим заболеванием ПЖ [14]. Это лишний раз подтверждает актуальность дифференциальной диагностики типов СД у больных с возможным фоновым заболеванием экзокринной части ПЖ ввиду разных подходов к лечению и вариабельного прогноза.

Основное звено патогенеза СД3с – инсулиновая недостаточность вследствие повреждения и/или утраты паренхимы ПЖ, что закономерно сопровождается мальдигестией. Нарушение процессов переваривания в проксимальных отделах тонкой кишки способно привести к снижению секреции инкретина и, как следствие, нарушению глюкозозависимой секреции инсулина. Основными инкретиновыми гормонами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), секретируемый К-клетками в тонкой кишке, и GLP-1, секретируемый в основном L-клетками в подвздошной и толстой кишке. Оба гормона быстро инактивируются дипептидилпептидазой 4 (DPP-4) и усиливают секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Для СД 2-го типа характерны недостаточная секреция GLP-1 и устойчивость к GIP. При СД3с чувствительность к GLP-1, по-видимому, остается неизменной, в то время как реакция секреции инсулина в поздней фазе на GIP снижается так же, как и при СД 2-го типа [6].

Даже при недлительном анамнезе ХП процессы воспаления и повышенная концентрация цитокинов в паренхиме ПЖ могут определять развитие дисфункции бета-клеток различной степени [21]. Так, провоспалительные цитокины, включая интерлейкин 1-бета, фактор некроза опухоли альфа и интерферон гамма, вызывают ингибирование стимулированного глюкозой высвобождения инсулина. Гиперэкспрессия генов интерлейкинов 1R и 1-бета индуцирует апоптоз бета-клеток. Повышенная экспрессия интерферона гамма приводит к нарушению транслокации транскрипционного фактора островковых клеток PDX-1 у пациентов с ХП. Локализация PDX-1 в ядре может быть изменена путем специфического ингибирования интерферона гамма. Кроме того, адреномедуллин и ванин-1, которые также экспрессируются в ответ на воспалительный процесс в паренхиме ПЖ, вероятно, играют важную роль в измененной функции островковых клеток при СД3с, вызванном как ХП, так и протоковой аденокарциномой ПЖ [6].

Печеночная инсулинорезистентность при ХП также может быть связана с активацией воспалением I-kB-киназы-бета и NF-kB в гепатоцитах, поскольку блокада активации NF-kB приводит к увеличению чувствительности печени к инсулину [22]. Этот эффект может быть достигнут за счет активации рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом. Именно такой активацией объясняется механизм действия антидиабетических препаратов класса тиазолидиндионов. Показано, что росиглитазон меняет печеночную резистентность к инсулину у крыс с ХП, но тщательно не изучен на людях [6].

Чувствительность к инсулину при СД3с может сохраняться [23] либо снижаться, особенно у лиц с ожирением и гиперлипидемией [24]. Наличие инсулинорезистентности при ХП было продемонстрировано с помощью точных методов измерения чувствительности к инсулину, включая эугликемический гиперинсулинемический клэмп [25]. В то же время у пациентов с ХП периферическая чувствительность к инсулину могла быть ниже, чем у здоровых лиц, и, напротив, выше, чем у пациентов с СД 1-го типа [26].

Особенностью СД3с является то, что потеря массы островковых клеток способствует снижению секреции не только инсулина, но также глюкагона и панкреатического полипептида (ПП), что может привести к развитию так называемой хрупкой болезни (brittle disease) с существенными колебаниями значений гликемии и риском гипогликемических состояний, которые труднее контролировать, чем при СД 1-го или 2-го типа [8]. Не исключено, что главная роль в патогенезе стойкой продукции глюкозы печенью и изолированной печеночной резистентности к инсулину при СД3с принадлежит именно ПП. В основе дифференциального диагностического критерия СД3с лежит его ответ на индуцированную инсулином гипогликемию или тест со смешанной пищей [14]. Отсутствие реакции ПП позволяет дифференцировать СД3с от дебюта СД 1-го и 2-го типа, характеризующегося повышенными уровнями ПП в крови.

Клинические особенности, диагностика и дифференциальная диагностика панкреатогенного сахарного диабета

Крупные исследования, оценивающие особенности клинической картины СД3с, до сих пор отсутствуют, что ограничивает наши представления о частоте острых метаболических осложнений, таких как гипогликемия и диабетический кетоацидоз. Поэтому сегодня судить о клиническом течении СД3с можно исходя из небольших серий наблюдений и обсервационных исследований. Так, при наблюдении 36 пациентов с СД, ассоциированным с ХП, гипогликемические состояния отмечались достаточно часто – 78% пациентов из тех, кто получал инсулинотерапию. Частота тяжелой гипогликемии достигла 17% [27]. В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании СД3с характеризовался более плохим контролем гликемии (скорректированное соотношение шансов 1,7; 95% ДИ 1,3–2,2; p < 0,001) по сравнению с СД 2-го типа [11].

Данные по осложнениям со стороны органов-мишеней при СД3с также недостаточны. В проспективном исследовании с участием 54 пациентов с СД3с в исходе ХП или после тотальной панкреатэктомии риск диабетической ретинопатии достиг 31% и коррелировал с продолжительностью СД [28]. В отдельных исследованиях у пациентов с СД3с риск диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и микроангиопатии составил 37, 29 и 26% соответственно [29, 30]. С учетом малочисленности наблюдений и давности проведенных исследований экстраполяция этих данных не представляется возможной. Предполагается, что курение, артериальная гипертония, гиперлипидемия и ожирение оказывают дополнительное влияние на риск развития осложнений со стороны органов-мишеней, что следует изучать одновременно с СД3с [6]. Что касается сочетания с ожирением, для пациентов с СД3с подобное явление не редкое, поскольку средний индекс массы тела при верификации СД3с составляет 29,2 кг/м² [11]. Данный феномен может объясняться пандемией ожирения и метаболического синдрома – состояний, не только не исключающих развитие панкреатита с панкреатической недостаточностью или рака ПЖ, но и повышающих риск их возникновения [31]. Кроме того, значительная часть больных ХП с экзокринной панкреатической и нутритивной недостаточностью характеризуются избыточным весом [32].

Для диагностики СД3с целесообразно использовать клинические диагностические критерии [14, 33], подразделяемые на основные (должны присутствовать обязательно) и дополнительные.

Основные (большие) диагностические критерии СД3с:

• наличие ВНПЖ (моноклональный тест на фекальную эластазу 1 или прямые функциональные тесты);
• патологические структурные изменения ПЖ (при ее визуализации с помощью эндоскопического, ультразвукового исследований, магнитно-резонансной или компьютерной томографии);
• отсутствие аутоиммунных маркеров СД 1-го типа.

Выявление дополнительных (малых) критериев требует специальных гормональных исследований:

• отсутствие секреции ПП;
• нарушение секреции инкретинов (например, глюканоподобный пептид 1 (ГПП-1));
• отсутствие резистентности к инсулину (например, по данным HOMA-IR);
• нарушение функции бета-клеток (например, HOMA-B, отношение C-пептид/глюкоза);
• низкий уровень жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) при их оценке.

Однако рутинное выполнение большинства из указанных тестов в повседневной практике невозможно.

При верифицированном ХП необходимо проводить скрининг для выявления СД3с, в соответствии с практическими рекомендациями, разработанными рабочей группой PancreasFest в 2017 г. [34], и отечественными согласительными документами [4, 7]. Руководствуясь данными рекомендациями, врачи любого профиля должны оценивать состояние углеводного обмена у пациентов с ХП. Первоначальная оценка включает определение глюкозы плазмы натощак и гликированного гемоглобина HbA1c не реже одного раза в год. При сомнительных результатах одного из них требуется дальнейшая оценка. Для выявления нарушенной толерантности к глюкозе, в соответствии с показаниями, дополнительно рекомендуется проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Определение уровней инсулина и/или С-пептида может быть полезно при дифференциальном диагнозе с СД 2-го типа. Для СД3с характерно отсутствие ответа ПП на прием смешанной пищи (при СД 2-го типа ответ, как правило, повышен, а при СД 1-го типа может повышаться в ответ на пищевую нагрузку).

Диагностические подходы к выявлению нарушения углеводного обмена при муковисцидозе отличаются от представленных выше. Согласно гайдлайнам ADA и Pediatric Endocrine Society (2010 г.), гипергликемия может быть интермиттирующей и HbA1c малочувствителен; диагноз устанавливается на основании результатов ПГТТ. При этом уточняется, что диагноз диабета на основании ПГТТ коррелирует с клинически значимыми особенностями муковисцидоза, включая снижение функции легких в течение последующих четырех лет, риском возникновения микроангиопатий и ранней смерти [35].

Впервые выявленный СД представляет особый интерес для онкологии, поскольку дифференциальный диагноз «нового» диабета, обусловленного раком ПЖ, в отличие от СД 2-го типа может способствовать ранней диагностике аденокарциномы [36].

Лечение панкреатогенного сахарного диабета

В настоящее время утвержденные клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по лечению СД3с отсутствуют. С учетом вторичного характера лечение СД3с складывается из терапии ХП (или других фоновых заболеваний ПЖ), назначения антидиабетической терапии, контроля гликемии, коррекции ВНПЖ и нутритивной недостаточности. Питание рекомендуется рассматривать как одну из составляющих терапевтического плана у всех пациентов СД при любом варианте медикаментозной сахароснижающей терапии для достижения метаболических целей (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [37].

Прежде всего необходимо устранить факторы риска прогрессирования ХП. Пациентам рекомендуется изменить образ жизни, отказаться от алкоголя и табакокурения, перейти на лечебное питание, снизить массу тела [4, 7]. Алкоголь резко тормозит печеночный глюконеогенез и может провоцировать гипогликемию, особенно на фоне инсулинотерапии. Основными целями лечебного питания являются предотвращение или устранение недоедания, употребление пищи, богатой растворимой клетчаткой, с низким содержанием жира, контроль симптомов стеатореи и минимизация постпрандиальной гипергликемии [38].

Важное место занимает терапия абдоминальной боли с использованием анальгетиков, трициклических депрессантов, антиоксидантов, что подробно описано в интегральных аналитических доказательных обзорах [39–41], консенсусных документах [4, 7, 42], методических руководствах для врачей [43]. При неэффективности медикаментозной терапии применяют хирургическое лечение – декомпрессию, дренаж или резекцию [44, 45]. У многих пациентов с ХП имеется мальабсорбция жира, хотя нарушения пищеварения долгое время могут оставаться незамеченными, поскольку клинически явная стеаторея обычно не наблюдается до тех пор, пока не утрачено более 90% экзокринной функции ПЖ [7, 46]. Однако соответствующее нарушение пищеварения, имеющее место у большинства пациентов с ХП, может вызвать недостаток жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

Пациенты с любой степенью ВНПЖ должны принимать пероральные ферментные препараты [4, 7, 32, 41]. Это необходимо для переваривания жира, контроля симптомов стеатореи и защиты организма от недостатка жирорастворимых витаминов. Особенно важна коррекция витамина D, дефицит которого отмечается более чем у 90% пациентов с ХП, для предотвращения остеопении/остеопороза [38]. Лечение ферментами ПЖ также необходимо для поддержания секреции инкретинов, улучшающих толерантность к углеводам [14]. Показано, что на секрецию ГПП-1 и гастроинтестинального полипептида (ГИП) воздействуют процессы переваривания в тонкой кишке, а заместительная терапия ферментами ПЖ при ХП увеличивает секрецию инсулина после приема пищи и улучшает метаболизм глюкозы [47].

Итак, высочайший физиологический функциональный потенциал ПЖ позволяет развиться клинически значимой мальабсорбции при снижении объемной секреции ферментов в двенадцатиперстную кишку до 10%, что определяет необходимость использования в качестве заместительной ферментной терапии достаточных доз (40 000–50 000 ЕД липазы на основной прием пищи) современных микрогранулированных ферментных препаратов, характеризующихся своевременной эвакуацией частиц панкреатина из желудка вместе с пищей, значительно повышающих вероятность адекватного контакта фермента на большой площади с химусом и уберегающих панкреатин от разрушения желудочным соком (например, энтеросолюбильные микротаблетки). Ярким примером подобной лекарственной формы панкреатина является препарат Эрмиталь, отвечающий современным требованиям, предъявляемым к препаратам данной группы. За счет размера микротаблеток до 1,8 мм обеспечиваются адекватный гастродуоденальный транспорт и эффективная сегрегация частиц панкреатина с химусом в двенадцатиперстной кишке. Препарат с разными дозами липазы (формы выпуска – 10 000, 25 000 и 36 000 ЕД) удобен для персонифицированного назначения. Как известно, в большинстве случаев ХП с ВНПЖ ферментные препараты назначают пожизненно, что признано безопасной стратегией [48]. В связи с этим необходимо учитывать и фармакоэкономические аспекты терапии. Результаты клинико-экономического исследования различных стратегий фармакотерапии больных ХП с ВНПЖ продемонстрировали фармакоэкономические преимущества препарата Эрмиталь, обусловленные прежде всего меньшими затратами на фармакотерапию и более предпочтительными показателями затратной эффективности в достижении клинического результата [49].

Контроль гликемии при СД3с

Вследствие многообразия патофизиологических особенностей механизма развития СД3с назначение антидиабетической терапии требует индивидуального подхода с учетом характеристик пациента. На это указано в действующих клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по лечению СД 1-го и 2-го типа «Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (9-й выпуск, 2019 г.) [37, 50, 51].

Сравнительных исследований долгосрочной эффективности и безопасности различных антигипергликемических средств при СД3с в доступных источниках немного. Все крупные исследования, в том числе DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), специально исключали пациентов с СД3с. Несмотря на ограниченные данные, эти пациенты, по-видимому, имеют одинаковый риск для микро- и макроангиопатий, как и при СД 1-го и 2-го типа [52].

В терапии СД следует придерживаться стратегии многофакторного воздействия, которая способна не только существенно снижать вероятность микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистый риск, но и, возможно, приводить к значимому снижению смертности, по крайней мере у пациентов с СД 2-го типа (уровень убедительности рекомендаций А, уровень доказательности 2) [53].

При выборе индивидуальных целей гликемического контроля необходимо учитывать возраст пациента, ожидаемую продолжительность жизни, функциональную зависимость, наличие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, риск тяжелой гипогликемии у лиц с СД. Это может повысить безопасность терапии, обеспечить профилактику или замедление прогрессирования осложнений СД (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [50].

Теоретически данный универсальный подход может иметь место при СД3с. Так, если исходный показатель HbA1с находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1,0%, лечение можно начинать с монотерапии (приоритетным препаратом является метформин в отсутствие противопоказаний). При непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его приему назначаются другие препараты с учетом рекомендаций по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемии. При непереносимости или противопоказаниях к ним терапию можно начать с сахароснижающих препаратов альтернативных классов (производные сульфонилмочевины – ПСМ/глиниды). Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥ 0,5% за период до шести месяцев. Если исходный показатель НbA1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1,0–2,5%, следует рассмотреть в качестве стартовой терапии комбинацию двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития гипергликемии. При использовании комбинированной терапии надо принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. Темп снижения НbA1c ≥ 1,0% за период до шести месяцев считается эффективным. Ситуация, когда исходный показатель НbA1c превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2,5%, часто характеризуется наличием выраженной глюкозотоксичности. В целях ее уменьшения необходимо начать инсулинотерапию (или использование комбинации инсулина и ПССП). В дальнейшем инсулинотерапия может быть отменена. Если в дебюте заболевания исходный уровень НbA1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), лечение начинают с альтернативного варианта – комбинации двух-трех сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. ПСМ могут обеспечить быстрый сахароснижающий эффект. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) оказывают сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови. Однако эти препараты не должны использоваться при выраженной инсулиновой недостаточности. Эффективным считается темп снижения HbA ≥ 1,5% за период до шести месяцев [37].

При наличии ожирения и инсулинорезистентности в отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта обосновано назначение метформина как препарата первого выбора при СД3с (уровень убедительности рекомендаций В, уровень доказательности 1) [23, 54, 55]. Обратите внимание: имеются убедительные экспериментальные данные о противоопухолевой активности метформина. Метаанализ 12 обсервационных исследований связи терапии метформином при СД 2-го типа и риска развития рака ПЖ показал его снижение (отношение риска (ОР) 0,73; 95% ДИ 0,56–0,96; p = 0,023) у пациентов, принимавших метформин [56]. В других когортных исследованиях получены аналогичные результаты. Между тем в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) эти данные не подтверждены, что требует проведения специально спланированных исследований [6, 36, 57–59].

Кроме того, метформин способствует улучшению выживаемости пациентов с резекцией ПЖ. На основе анализа большой базы данных выявлено значительное улучшение выживаемости (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76–0,97; p < 0,05) в группе метформина по сравнению с контрольной группой. При этом метформин улучшал выживаемость пациентов с резекцией ПЖ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69–0,91; p < 0,05) и локальными опухолями (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,84; p < 0,05), но не при метастатическом процессе, что отражает корреляцию влияния метформина со стадией опухоли [59, 60].

Отмечено модулирующие влияние метформина на кишечную микробиоту с увеличением численности Akkermansia muciniphila и продолжительности жизни Caenorhabditis elegans, что может оказывать регулирующее воздействие на Т-клеточный и цитокиновый механизмы субклинического воспаления, тесно связанного с инсулинорезистентностью [61]. Исходя из сказанного можно предположить, что метформин снижает смертность в том числе через механизм нормализации микробиоты [59].

При наличии противопоказаний к приему метформина при СД3с возможно назначение терапии секретагогами (ПСМ и глиниды) (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [23]. С учетом возможных проблем с нормальным приемом пищи и риском гипогликемии, повышения массы тела, реже тошноты [62], предпочтительны препараты короткого действия [52]. При этом важно помнить, что непосредственное влияние ПСМ на бета-клетки приводит к их прогрессирующей дисфункции и ухудшению секреции инсулина (так называемая вторичная неудача) [63]. D. Sola и соавт. (2015 г.) предлагают использовать ПСМ для быстрого достижения контроля в течение короткого периода (3–6 месяцев) [62]. Кроме того, продолжается дискуссия о возможном повышении онкологического риска на фоне терапии препаратами СМ [52].

У пациентов с ХП и СД3с, не требующим инсулинотерапии, в связи с дефектом инкретинов может быть полезной антидиабетическая терапия с использованием агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [64]. Эти препараты усиливают секрецию инсулина, но их применение у пациентов с СД3с может иметь ограничения [23]. Аналоги ГПП-1 ассоциируются с высокой частотой желудочно-кишечных побочных эффектов. Тошнота, задержка опорожнения желудка, потеря веса – симптомы, которые нередко наблюдаются у пациентов с ХП. Широко обсуждалась возможность индукции панкреатита препаратами этой группы, как и риска развития рака ПЖ [65]. В 2014 г. эксперты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA) заявили, что текущие научные данные не подтверждают причинно-следственную связь между этими препаратами с панкреатитом или раком ПЖ, что требует дальнейшего изучения [66]. Однако многие считают, что при СД3с следует воздержаться от применения препаратов этой группы [23, 52], поскольку лучшим и более безопасным способом коррекции системы инкретинов в данном случае может быть использование адекватных доз панкреатина [14].

В настоящее время информация об использовании иНГЛТ-2 у пациентов с СД3с отсутствует. Хотя эти препараты эффективны в управлении СД 2-го и имеют низкий риск развития гипогликемии, их основным побочным эффектом является потеря веса, которая нежелательна при заболеваниях ПЖ [35, 52]. Потенциальной терапевтической нишей могут быть ситуации сочетания ХП, СД и ожирения, когда снижение веса становится одной из целей [14]. Поэтому следует рассматривать возможность и безопасность применения иНГЛТ-2 при СД на фоне ХП с учетом фенотипа пациента (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5).

Тиазолидиндионы улучшают чувствительность к инсулину, но ассоциируются с повышенным риском задержки жидкости, застойной сердечной недостаточности и переломов. Последнее вызывает особую озабоченность, поскольку у пациентов с ХП повышен риск развития остеопороза [6, 52].

Инсулинотерапия у пациентов с абсолютной недостаточностью инсулина используется в качестве терапии первого выбора. Согласно результатам недавнего крупного британского исследования, до 20,9% пациентов после перенесенного острого панкреатита и более 45,8% пациентов с хроническими заболеваниями ПЖ нуждались в инсулинотерапии, что отмечалось значительно чаще, чем при СД 2-го типа, – 4,1% [11].

Результаты специально спланированных РКИ показывают, что при муковисцидозе инсулинотерапия не только приводит к улучшению контроля гликемии и стабилизации HbA1c, но также способствует улучшению функции легких, нормализации нутритивного статуса и снижению смертности в отличие от эффектов ПСМ, метформина, глинидов и глитазонов (уровень убедительности рекомендаций А, уровень доказательности 1) [35].

Сохраненная на определенном этапе секреция инсулина при более высокой чувствительности периферических тканей к инсулину объясняет невысокую частоту кетоацидоза и более низкие дозы инсулина для достижения удовлетворительного контроля гипергликемии. Из-за риска развития гипогликемических состояний активное снижение гипергликемии, предрасполагающее к гипогликемиям, противопоказано [42]. При назначении инсулинотерапии необходимо пациентов и их родственников информировать об особенностях симптомов гипер- и гипогликемии, основах рационального питания, самоконтроле гликемии, купировании гипогликемических состояний (уровень убедительности рекомендаций С, уровень доказательности 5) [39]. Инсулинотерапию следует проводить пациентам с упорной хронической панкреатической болью и в случаях госпитализации [3, 52]. При ХП у пациентов с дефицитным калоражем рациона питания важны анаболические эффекты инсулина [3, 31, 52]. Здесь следует уточнить, что даже при инсулинопотребности метформин и другие пероральные гипогликемические средства могут быть использованы для снижения дозы инсулина. Что касается ПСМ, пациенты с предыдущими более высокими дозами (глимепирид ≥ 4 мг/сут) и более длительным течением диабета (свыше десяти лет) демонстрируют худший ответ на инсулин после изменения терапии (в исследовании применяли аналоговые препараты инсулина) [63]. Последнее обстоятельство представляется особенно важным в терапии СД3с, поскольку при его длительном течении заместительная терапия инсулином – единственная эффективная альтернатива, которая должна проводиться по общим рекомендациям для СД [51].

С учетом высокого риска гипогликемии вследствие поврежденного ответа глюкагона на гипогликемию, а также мальабсорбции углеводов, несогласованных схем питания, болевого синдрома и/или тошноты во всех схемах инсулинотерапии предпочтительны аналоговые препараты. Помповая инсулинотерапия также может быть рассмотрена у мотивированных пациентов, у которых на иных режимах сохраняется высокая вариабельность гликемии [3, 23]. Планируя долгосрочное использование инсулинотерапии, следует помнить, что инсулин увеличивает риск развития злокачественных новообразований [29].

Заключение

СД3с представляет самостоятельную группу заболеваний с различной этиологией, встречается чаще, чем диагностируется, что отчасти определяется отсутствием надежных диагностических критериев данного типа СД.

Согласно основным положениям существующих консенсусов, все пациенты с ХП или иной патологией ПЖ должны быть обязательно обследованы на наличие СД3с. Но группу наиболее высокого риска составляют пациенты с длительным течением ХП, предшествующей резекцией ПЖ и больные с ранним формированием кальцифицирующего панкреатита [67].

Механизм развития эндокринной дисфункции при СД3с тесно связан с патологией экзокринной части ПЖ. Развитие СД отягощает течение ХП.

Диагностика СД3с имеет клинико-лабораторные особенности.

Лечение СД3с проводят исходя из комплексной оценки состояния пациента, его нутритивного статуса и секреции инсулина, опираясь на эмпирические подходы ввиду отсутствия доказательной базы для выбора того или иного метода.