Патофизиологические механизмы влияния антифосфолипидного синдрома на течение беременности

Клинические особенности «катастрофического» АФС

1983 году G. Нughes (2) и его группа описали клинический синдром, характеризующийся венозными и артериальными тромбозами, привычной потерей беременности, неврологическими нарушениями и наличием антител к кардиолипину. Этот синдром связан не только с антикардиолипиновыми антителами, но и с антителами к другим фосфолипидам. В 1987 Е. Наrris и соавт. (3) предложили термин «антифосфолипидный синдром» (АФС).

В последние годы было установлено, что АФС представлен сложным комплексом, включающим помимо фосфолипидов и некоторые протеины, кофакторы. Наиболее значимым из них является β₂-гликопротеин-1 и, возможно, протромбин и другие протеины. В связи с этим был предложен термин «антифосфолипидный кофакторный синдром».

Причина развития этого синдрома остается неясной. Полагают, что играют определенную роль вирусные инфекции. Некоторые исследователи изучают генетические маркеры развития этого состояния. По данным А. Веег (4), у 86,4% больных с АФС определяется связь с антигенами гистосовместимости – НLA DR4. Экспрессия НLA DR7 обнаружена у 40% женщин с привычной потерей беременности с АФС против 8,3% женщин, не имеющих антифосфолипидных антител.

Антифосфолипидный синдром является наиболее частой причиной тромбофилических осложнений, в особенности при беременности. Различают первичный антифосфолипидный синдром и вторичный – при наличии аутоиммунного заболевания. Выделяют также «катастрофический АФС».

Патогенез АФС связан с тем, что аутоантитела с гетерогенной специфичностью направлены против отрицательно заряженных фосфолипидов или фосфолипид-связывающих протеинов.

Патогенетические механизмы, участвующие в реализации тромботических осложнений, при АФС разнообразны. Среди них выделяют воздействие на эндотелий, мембраны клеток крови (эритроцитов, тромбоцитов, лимфоцитов), трофобласт, активацию системы комплемента, цитокинового каскада, системы простациклин-тромбоксан, а также на естественные антикоагулянты и фибринолиз. В то же время существует и прямое повреждающее воздействие аутоантител на клетки трофобласта, что доказано на экспериментальных моделях для антител к аннексину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, β₂-гликопротеину.

Воздействие АФА на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз выражается в активации синтеза тромбоксана, снижении активности простациклина, что ведет к вазоконстрикции и повышению прокоагулянтной активности, а также в воздействии на эндотелиальные клетки с их последующей активацией или повреждением. АФА взаимодействуют с эндотелиальными клетками только при участии β₂-гликопротеина-1 (β₂-ГП-1). В свою очередь β₂-ГП-1 связывается с эндотелием посредством аннексина V, который является рецептором эндотелия для тканевого активатора плазминогена (5). В экспериментах in vivo и in vitro показано, что β₂-ГП-1 зависимое связывание АФА с эндотелием вызывает изменения свойств эндотелиальной клетки, которые можно охарактеризовать как «проадгезивные», «провоспалительные» и «прокоагулянтные».

В 2000 году на симпозиуме во Франции были приняты следующие критерии АФС.

Клинические критерии:

1. Сосудистые – один или более клинических эпизодов артериальных, венозных тромбозов в любой ткани или органе.
2. При  беременности:

• одна или более неясная смерть морфологически нормального плода старше 10 недель беременности;
• одни или более преждевременные роды морфологически нормальным новорожденным или родоразрешение до 34 недель гестации из-за преэклампсии или  эклампсии, тяжелой плацентарной недостаточности;
• три и более спонтанных выкидыша до 10 недель беременности неясной причины  после исключения анатомических, гормональных и генетических причин прерывания.

Лабораторные критерии:

1. Антикардиолипиновые антитела IgG и /или IgM изотипов в крови, в среднем или высоком титре 2 или более раз подряд с интервалом 6 недель, исследованные стандартным иммуноферментным методом для β₂-гликопротеин I – зависимых антикардиолипиновых антител.
2. Волчаночный антикоагулянт, присутствующий в плазме 2 или более раз подряд, при исследовании с интервалом в 6 недель, исследованный согласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза следующим путем:

• удлинение фосфолипид-зависимой коагуляции в тестах коагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); время свертывания с коалином; исследование со змеиным ядом; удлинение протромбинового времени, текстарин-время;
• невозможность скоррегировать время свертывания в скрининговом тесте в смеси с  нормальной обедненной тромбоцитами плазмой;
• укорочение или коррекция удлиненного времени коагуляции добавлением в скрининговый тест избытка фосфолипидов;
• исключение других коагулопатий, т.е. ингибитор VIII фактора, гепарин и др.

На конгрессе в Сиднее в 2004 г. антитела к β₂-ГП-1 внесены наряду с волчаночным антикоагулянтом (ВА) и АКЛ в диагностические критерии АФС.

В настоящее время установлено, что антитела к β₂-ГП-1 обладают высокой тромбогенной активностью за счет следующих механизмов:

• ингибируют естественные антикоагулянтные свойства β₂-ГП-1, являющегося протективным мембранным гликопротеином;
• увеличивают продукцию тромбоксана А2, воздействуя на тромбоциты;
• воздействуют на фибринолиз, частично ингибируя преобразование плазминогена в плазмин;
• снижают образование ХIа фактора из ХI;
• вызывают активацию системы комплемента;
• снижают активность естественных антикоагулянтов протеина С, протеина S, аннексина-V;
• индуцируют экспрессию тканевого фактора, особенно моноцитами и эндотелиальными клетками;
• оказывают прямое повреждающее воздействие на клетки трофобласта и децидуальной  ткани с активацией прокоагулянтных эффектов (6).

Важнейший механизм «прокоагулянтной» активности АФА, имеющий особое значение в реализации акушерской патологии, связан с повреждением так называемого защитного «аннексинового щита». Аннексин – V белок, обладающий мощной антикоагулянтной активностью за счет высокого сродства с анионными фосфолипидами и способности вытеснять факторы свертывания крови с поверхности фосфолипидных клеточных мембран. Именно аннексином-V богаты ворсины трофобласта с самых ранних этапов физиологической беременности, образуя своеобразный «антикоагулянтный щит».

Доказан высокий тропизм АФА к плацентарной ткани, который выражается в способности связываться с микроворсинчатой поверхностью трофобласта и периваскулярными участками. Одним из антигенов – мишеней является отрицательно заряженный фосфолипид – фосфатидилсерин, который экспрессируется на трофобласте в период инвазии и дифференцировки. При этом β₂-ГП-1, связываясь с фосфатидилсерином, формирует эпитоп, с которым взаимодействуют АФА (7). Также было показано, что антикардиолипиновые антитела IgG, связываясь с клетками трофобласта, снижают выработку ХГЧ с ранних сроков беременности.

Еще одним фосфолипидсвязывающим кофакторным белком является протромбин. Установлено, что существуют как антитела к протромбину, так и антитела к комплексу протромбин-фосфатидилсерин, причем для обеих форм доказана связь с развитием АФС.

Согласно литературным данным частота встречаемости АФС среди пациенток с привычной потерей беременности составляет 27–42%.

Популяционная частота этого состояния среди населения США составляет 5%.

Различают два класса АФА, образующихся под влиянием эндогенных стимулов:

• АФА, удлиняющие in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, воздействуя на Са2+ зависимое связывание протромбина и факторов Ха, Va в процессе сборки протромбин-активаторного комплекса (протромбиназы) –ВА;
• АФА, которые определяются иммунологическими тестами на основе кардиолипина – антикардиолипиновые антитела (АКА).

Аутоантитела к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзогенных и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекционными антигенами, что ведет к образованию транзиторных антител, которые не вызывают тромботических нарушений. Примером таких экзогенных АФА являются антитела, выявляемые при реакции Вассермана.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с нарушением эндотелиального гемостаза. Эти антифосфолипидные антитела (АФА) вызывают тромботические нарушения, проявляющиеся инсультами, инфарктами у молодых людей, другими тромбозами и тромбоэмболиями, развитием синдрома Снедона.

В настоящее время наряду с первичным и вторичным АФС выделяют и серологические варианты АФС (Asherman R.A, 1992):

• «Катастрофический» АФС.
• Другие микроангиопатические синдромы:
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; гемолитикоуремический синдром;
• НЕLLР-синдром (гемолиз, повышение печеночных ферментов, тромбоцитопения).
• Синдром гипотромбинемии.
• Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
• АФС в сочетании с васкулитом.

«Катастрофический» АФС – термин предложен R.A Asherman в 1992 г. – характеризуется развитием полиорганной недостаточности вследствие рецидивирующих тромбозов в мелких сосудах различных органов в течение короткого периода времени.

Генез «катастрофического» АФС более сложен по сравнению с тем, что имеет место при других формах АФС. Полагают, что в его развитии принимают участие различные клеточные медиаторы (цитокины), ответственные за взрыв клинически проявившегося воспалительного ответа с развитием полиорганной недостаточности (8).

«Катастрофический» АФС развивается менее чем у 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом. Симптоматика этого варианта АФС чрезвычайно разнообразна, в процесс вовлекаются практически все органы (полиорганная недостаточность) в очень короткий период времени. Антифосфолипидные антитела определяются в высоком титре.

В настоящее время не существует единой точки зрения о способах коррекции АФС. Предлагается использование глюкокортикоидов, противотромботических средств, иммуноглобулинотерапии, плазмафереза.

На XII Международном конгрессе по антифосфолипидному синдрому (2007) рекомендовалось применение глюкокортикоидов  при наличии у беременных тромбоцитопении,  обусловленной АФС, – дозы преднизолона определяются уровнем тромбоцитопении от 5 до 15 мг в сутки; во всех случаях вторичного АФС – дозы глюкокортикоидов  определяются тяжестью основного  заболевания; глюкокортикоиды используются также в случаях потери предшествующей беременности, во время которой применялись низкомолекулярные гепарины и аспирин. При этой традиционной для АФС терапии успешное сохранение беременности наблюдается только у 70% беременных, а при включении Преднизолона в дозе 5–15 мг с учетом тяжести аутоиммунных проявлений успешная терапия наблюдается у 90–95% беременных. Было отмечено, что низкие дозы глюкокортикоидов, не вызывая серьезных побочных эффектов, оказывают оптимальный иммуномодулирующий эффект (9,10).

Имеются данные об отсутствии неблагоприятного влияния глюкокортикоидов на состояние новорожденного при использовании малых доз (5–10 мг) преднизолона (11).

Противотромботическая терапия при АФС представлена препаратами гепаринового ряда (преимущественно – низкомолекулярными, НМГ) и антиагрегантами. Так, по данным H. Shehata et al. (12), основной вид терапии АФС – аспирин и НМГ. При этом частота преэклампсии составляла 18%, задержка внутриутробного развития плода – 31%, преждевременные роды – 43%, перинатальная смертность – 7%. По данным М.Г. Гениевской и А.Д. Макацария (13), в группе женщин с АФС, получавших с I триместра НМГ в виде монотерапии, частота преждевременных родов – 7,6%, гипотрофии плода – 7,6% и токсикоза второй половины беременности – 19,2%, а при лечении НМГ со II триместра частота преждевременных родов составила 17,3%, гипотрофии плода – 7,6%, токсикоза второй половины беременности легкой и средней тяжести – 27,6%, причем тяжелая форма токсикоза была довольно часто и составила 19,2%. Несмотря на указанные осложнения, беременность завершилась рождением жизнеспособного потомства у 98,8% женщин.

Еще один дискутабельный вопрос – о применении иммуноглобулина в лечении беременных с АФС для подавления продукции аутоантител. Есть данные о том, что большие дозы иммуноглобулина подавляют продукцию аутоантител и можно использовать этот метод вместо глюкокортикоидной терапии. Так, по данным А.L. Clark et al. (14), сочетание применения малых доз аспирина, гепарина и внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 1 г/1 кг веса в течение 2 дней каждого месяца беременности до 36 недель способствовало рождению жизнеспособного потомства. В последние годы  много дебатов по применению разных доз иммуноглобулинов, времени введения, длительности терапии. Большинство исследователей считают, что начинать терапию иммуноглобулином надо в цикле зачатия за 1–2 недели до зачатия (15). Другие полагают, что начинать нужно в первые 5–8 недель беременности и продолжать до 16–34 недель беременности (16).

Рекомендуются различные дозы иммуноглобулина – от 200 мг/кг до 1000 мг/кг на курс лечения, и интервал между курсами определяется периодом, который равен 3–4 недели. Эффективность применения иммуноглобулина расценивается как от отрицания  эффективности иммуноглобулина (17) до практически 95–100%-ной эффективности (18).

В связи с тем, что антитромботическая терапия, иммуноглобулин и глюкокортикоиды воздействуют на разные звенья патогенеза АФС, мы рекомендуем проводить сочетанную терапию и полагаем, что совместное использование обосновано особенно в I триместре беременности в периоде формирования трофобласта и плаценты. Такая сочетанная терапия  показана в циклах зачатия в программах ЭКО, в особенности у женщин с антифосфолипидным антителами.

По данным Y. Sherer et al. (19) применение антитромботической терапии при АФС направлено в основном на профилактику и коррекцию тромботических осложнений. Применение же иммуноглобулина и глюкокортикоидов в малых дозах снижает  продукцию антител, блокируя их синтез В-клетками и ингибирует действие самих аутоантител. Существует точка зрения, что в препаратах иммуноглобулинов содержатся антиидиотипические антитела к АФА, направленные на их ингибирование, а также на инактивацию клона В-клеток с последующим снижением  продукции АФА; снижение активности и цитотоксичности NK клеток в крови, в эндометрии и в децидуальной ткани, снижении  уровня провоспалительных цитокинов (4).

По данным D. Clark et al. (20) супрессия  иммуноглобулином NK клеток осуществляется  через CD200-зависимый и CD-200-независимый путь супрессии и антиген CD200  в ассоциации с иммуноглобулином являются важным компонентом супрессии NK-клеток, существенно активированных при АФС.

Несмотря на большой интерес и эффективность использования иммуноглобулинов, в акушерской практике есть много противников их использования, основные положения которых состоят в следующем:

• иммуноглобулин – дорогой препарат, а необходимо использовать большие дозы, и стоимость лечения составляет от 7000 до 14 000 долл. США;
• имеется возможность передачи вирусной инфекции;
• возможны осложнения в виде головной боли, тошноты, гипотензии, аллергические реакции.

Из немедикоментозных методов коррекции нарушений при АФС, в особенности при плохой переносимости лекарственных препаратов или при развитии рефрактерности к ним, хорошо зарекомендовал себя лечебный плазмаферез (21).