Ингибитор рецепторов интерлейкина 6 левилимаб в терапии ревматоидного артрита

Режимы активации рецепторов ИЛ-6

Характеристика основных исследований левилимаба

Ревматоидный артрит (РА) – одно из распространенных и наиболее социально значимых иммуновоспалительных ревматических заболеваний [1]. В соответствии с современными рекомендациями при ведении больных РА необходимо придерживаться принципов лечения до достижения цели [2, 3], что обусловливает назначение современных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) или таргетных синтетических базисных противовос­палительных препаратов (тсБПВП), таких как ингибиторы янус-киназ (JAK), подавляющему большинству пациентов, недостаточно отвечающих на терапию метотрексатом (МТ). При РА потребность в ГИБП или тсБПВП достигает 28–81% в зависимости от популяции [4–6]. Примерно 20% пациентов с резистентным РА для достижения как минимум низкой активности болезни требуется последовательное назначение трех ГИБП и более [7].

В настоящее время в российской клинической практике для лечения тяжелых вариантов РА используются четыре группы ГИБП:

• ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α) – инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб;
• ингибиторы интерлейкина 6 (ИЛ-6) – олокизумаб, а также его рецепторов (ИЛ-6Р) – тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб;
• анти-В-клеточные препараты – ритуксимаб;
• анти-Т-клеточные препараты, в частности ингибитор костимуляции Т-лимфоцитов, – абатацепт.

Наиболее активно развивающейся группой ГИБП для лечения РА являются ингибиторы ИЛ-6 [8]. Это связано с плейотропными эффектами этого важнейшего провос­палительного цитокина, который стимулирует ряд процессов, играющих важную роль в патогенезе РА [9–11]:

• пролиферацию, дифференцировку, выживаемость, функциональную активность лимфоцитов, синовиоцитов, эндотелиоцитов, остеокластов, что индуцирует экссудативное и пролиферативное воспаление, неоангиогенез, выработку аутоантител, развитие остеопороза;
• индукцию синтеза других провоспалительных цитокинов;
• синтез клетками печени острофазовых белков, включая С-реактивный белок и сывороточный амилоид А;
• синтез гепатоцитами гепсидина, гормоноподобного пептида, пептида, регулирующего метаболизм железа в организме, что приводит к анемии хронического воспаления.

Таким образом, ИЛ-6 глобально воздействует на организм, регулируя процессы воспаления на разных уровнях.

Кроме того, ИЛ-6 влияет на циркадные ритмы организма, в частности на выработку кортизола [12, 13], что может определять такие типичные симптомы РА, как утренняя скованность, нарушение сна, утомляемость.

Ответ клеток разных тканей на ИЛ-6 осуществляется через активацию JAK/STAT-сигнального пути [14]. Для активации этого сигнального пути ИЛ-6 должен связаться со своим рецепторным аппаратом. Специальный рецептор ИЛ-6 (ИЛ-6Р) связывает ИЛ-6 с наномолярной аффинностью. Однако для передачи сигнала комплекс «ИЛ-6/ИЛ-6Р» должен связаться с гликопротеином 130 (gp130, CD130) – трансмембранным белком, состоящим из пяти доменов гликопротеина фибронектина III и одного иммуноглобулиноподобного домена. Тем самым индуцируется димеризация gp130 и иници­ируется внутриклеточная передача сигнала от ИЛ-6 через сигнальный путь JAK/STAT [15].

Рецептор ИЛ-6 экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток – на гепатоцитах и некоторых типах иммунных клеток, тогда как gp130 – повсеместно, что соответствует различным функциям ИЛ-6. Данный рецептор оказывает биологическое воздействие с помощью трех различных режимов передачи сигнала (рисунок). При классической сигнализации ИЛ-6 взаимодействует с мембранным ИЛ-6Р (мИЛ-6Р), экспрессированным в клетках, которые также экспрессируют gp130. При другом режиме передачи сигнала ИЛ-6 связывает растворимый ИЛ-6Р (рИЛ-6Р), который высвобождается после расщепления металлопротеазой ADAM17, а также образуется путем альтернативного сплайсинга мРНК [16]. Комплекс «ИЛ-6/рИЛ-6Р» связывается с gp130, образуя димер, который инициирует внутриклеточную передачу сигнала. Данный процесс получил называние «транс-сигнализация» [15]. Относительно недавно был идентифицирован еще один способ передачи сигналов ИЛ-6 – транс-презентация [17]. Этот режим специфичен для дендритных клеток, на мембране которых экспрессируется мИЛ-6Р. Образующийся на поверхности дендритных клеток комплекс «ИЛ-6/мИЛ-6Р» связывается с gp130, экспрессируемым на Т-клетках, для примирования патогенных клеток Th17 [16, 17], вырабатывающих важнейший провоспалительный цитокин – интерлейкин 17. Эти альтернативные способы передачи сигнала ИЛ-6 обусловливают множество вариантов его воздействия на разные клеточные процессы [16].

Ингибиция ИЛ-6Р была первым методом влияния на био­логические эффекты ИЛ-6 [8, 18]. Выбор в качестве мишени ИЛ-6Р, а не ИЛ-6 объяснялся тем, что концентрация рецепторов характеризуется меньшей индивидуальной вариабельностью, чем концентрации ИЛ-6, что могло значительно упростить выбор дозы и схемы лечения [8, 16].

Зарегистрированные в России ингибиторы ИЛ-6Р – тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб – имеют сходную структуру. Они представляют собой моноклональные антитела класса G1 (IgG1) к ИЛ-6Р, связывающие как мИЛ-6Р, так и рИЛ-6Р, что обеспечивает воздействие на все режимы активации сигнального пути ИЛ-6/ИЛ-6Р/JAK/STAT.

Ингибиция ИЛ-6Р имеет свои особенности по сравнению с другими мишенями при РА – ФНО-α для его ингибиторов, CD20 на В-лимфоцитах для ритуксимаба, СD80/СD86 на Т-лимфоцитах для абатацепта. Вероятно, из-за более комплексного влияния ИЛ-6 на формирование воспаления и других проявлений РА ингибиторы ИЛ-6Р оказались эффективными независимо от метода их назначения – в комбинации с метотрексатом или в виде монотерапии. Уже в первых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) тоцилизумаба, наиболее давно применяющегося препарата из этой группы, отмечалась его высокая эффективность как в комбинации с метотрексатом, так и без него [19]. В исследовании ADACTA тоцилизумаб в виде монотерапии был эффективнее ингибитора ФНО-α адалимумаба [20]. В исследовании AMBITION было продемонстрировано превосходство монотерапии тоцилизумабом над монотерапией метотрексатом у больных, ранее не получавших метотрексат [21, 22]. В исследованиях сарилумаба MOBILITY [23], TARGET [24], MONARCH [25] были получены аналогичные результаты. Они подтвердили возможность применения препарата в виде монотерапии [26–28]. Именно поэтому в международных и российских клинических рекомендациях [2, 3] постулируется целесо­образность назначения именно ингибиторов ИЛ-6Р при невозможности назначения МТ и других стандартных синтетических базисных препаратов (другими вариантами могут быть ингибиторы ИЛ-6 и JAK). Однако предпочтительно комбинированное применение ингибиторов ИЛ-6Р с МТ.

Наиболее новым препаратом из группы ИЛ-6Р, зарегистрированным для лечения РА в Российской Федерации, является левилимаб¹ (ЛВЛ). По данному показанию он разрешен для применения в 2021 г. 

Левилимаб представляет собой моноклональное антитело IgG1 к ИЛ-6Р, которое связывает как растворимые, так и мембранные рецепторы.

Препарат выпускается в виде раствора для подкожного введения 180 мг/мл – 0,9 мл (162 мг) в предварительно наполненном шприце. Режим применения – 162 мг/нед. При развитии нежелательных явлений (изменение лабораторных показателей) его можно вводить один раз в две недели [29].

Левилимаб достаточно хорошо изучен при РА в предрегистрационных исследованиях. Его эффективность была продемонстрирована в РКИ фазы II AURORA [30] и фазы III SOLAR [31] (таблица).

AURORA – многоцентровое РКИ, проведенное в 19 центрах в Российской Федерации и Республике Беларусь. В него были включены 105 лиц с активным РА, недостаточно ответивших на терапию МТ. Некоторые больные до участия в исследовании применяли другие ГИБП, а именно инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт. Пациенты были рандомизированы на три группы: группа плацебо, группа ЛВЛ в дозе 162 мг один раз в неделю, группа ЛВЛ в дозе 162 мг один раз в две недели. Через 12 недель изначально получавшие плацебо переводились на ЛВЛ. В двойном слепом периоде к 12-й неделе частота достижения ответа по критериям ACR 20 (American College of Rheumatology) в группах ЛВЛ составила 77,1 и 57,1% соответственно, в группе плацебо – 17,1% (p < 0,01 в обоих случаях). К 52-й неделе в группах ЛВЛ частота достижения ремиссии по критериям ACR/EULAR (Еuropean League Against Rheumatism) составила 28,6%.

Исследование фазы III SOLAR также проводилось в Российской Федерации и Республике Беларусь в 19 и двух центрах соответственно. В исследовании приняли участие 154 пациента с активным РА, недостаточно ответивших на терапию МТ в стабильной дозе 15–25 мг/нед в течение четырех недель и более. Опыт применения ГИБП имел место у пяти пациентов. Большинство больных также получали глюкокортикоиды. Участники исследования были рандомизированы в группу ЛВЛ в дозе 162 мг/нед (n = 102) или группу плацебо (n = 52), которые применялись в дополнение к МТ. Через 12 недель ответ по ACR 20 был достигнут у 70 (68,6%) пациентов в группе ЛВЛ и 20 (38,5%) пациентов в группе плацебо. Низкая активность РА на 24-й неделе исследования отмечена у 53 (52,0%) получавших ЛВЛ и 3 (5,8%) применявших плацебо. Через 24 недели частота достижения ремиссии по DAS 28 с оценкой скорости оседания эритроцитов в группе ЛВЛ составила 42,2%, в группе плацебо – 1,9%, то есть один пациент.

Таким образом, в РКИ фаз II и III продемонстрировано существенное превосходство ЛВЛ над плацебо у больных РА с недостаточным эффектом на фоне МТ, среди которых также были недостаточно ответившие на ГИБП.

Показатели безопасности ЛВЛ соответствовали таковым других ингибиторов ИЛ-6Р и в целом по группе ГИБП. Среди нежелательных явлений отмечалось повышение уровня холестерина, триглицеридов, активности аланин­аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Однако такие случаи были редки. Фиксировались также единичные случаи положительного интерферонового теста на Mycobacterium tuberculosis и снижения абсолютного числа нейтрофилов и лимфоцитов.

Эффективность ЛВЛ была продемонстрирована в РКИ CORONA при синдроме высвобождения цитокинов вследствие COVID-19 [32].

Необходимо отметить, что 18 декабря 2021 г. в Москве состоялся региональный экспертный совет ревматологов Москвы и Московской области, посвященный месту нового ингибитора ИЛ-6Р левилимаба в терапии пациентов с РА. В работе экспертного совета приняли участие ведущие специалисты-ревматологи Д.Е. Каратеев, А.И. Загребнева, Е.В. Жиляев, Е.Л. Лучихина, Т.В. Мезенова, Е.Н. Симонова, Л.В. Теплова, К.А. Лыткина, Е.А. Шикина, Н.М. Бабадаева и многие другие.

На основании всесторонней оценки имеющихся данных была принята резолюция, которая содержит основные выводы и рекомендации по применению левилимаба при РА.

• В рамках дискуссии участников регионального совета экспертов были сформулированы следующие основные положения:
• среди ГИБП, зарегистрированных для лечения РА, ингибиторы ИЛ-6Р являются одними из наиболее изученных и длительно используемых в реальной практике;
• с учетом роли ИЛ-6 в патогенезе РА ингибиторы ИЛ-6Р как класс имеют ряд преимуществ перед другими ГИБП;
• при недостаточной эффективности или непереносимости синтетических БПВП, в том числе при их сочетанном приеме с глюкокортикоидами, левилимаб, являясь оригинальным ингибитором ИЛ-6Р с выраженной противовоспалительной активностью, позволяет добиться низкой активности болезни или клинической ремиссии у значительной части пациентов, а также предотвратить нарушение функции суставов.

Обобщив результаты клинических исследований и последующего обсуждения, эксперты сделали заключение.

1. Имеющиеся данные проведенных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований фаз II и III (BCD-089-2/AURORA, BCD-089-3/SOLAR) позволяют констатировать следующее:

• препарат левилимаб в комбинации с метотрексатом демонстрирует несомненную клиническую эффективность у пациентов, не давших адекватного ответа на лечение метотрексатом, выражающуюся в снижении активности заболевания, повышении функциональных возможностей и улучшении качества жизни;
• препарат левилимаб демонстрирует лечебные эффекты и профиль безопасности, характерные для класса препаратов – блокаторов рецептора ИЛ-6;
• препарат левилимаб может быть рекомендован для лечения пациентов с РА, не достигших целевой активности заболевания на фоне лечения традиционными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

2. На основании известных класс-специфических эффектов и данных клинических исследований препарата левилимаб совет экспертов дает следующие рекомендации по его применению:

a) препарат можно рассматривать как предпочтительный у пациентов с выраженными общими симптомами воспаления: высокие уровни С-реактивного белка, высокий тромбоцитоз, анемия, потеря массы тела, а также у пациентов с АА-амилоидозом;

b) при оценке эффективности препарата предпочтение следует отдавать индексам активности заболевания, не включающим оценку скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка (например, CDAI);

c) при контроле безопасности следует тщательно мониторировать те же показатели и с той же частотой, что и при использовании других препаратов класса ингибиторов рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаба, сарилумаба):

i) клинический анализ крови, клинический анализ мочи, креатинина, глюкозы, АЛТ, АСТ должен проводиться не менее одного раза в три месяца;

ii) липидный спектр крови определяется перед началом лечения и через три месяца;

iii) признаки латентной и манифестной туберкулезной инфекции – один раз в шесть месяцев.

3. Необходим последующий анализ данных практического применения препарата левилимаб у больных РА для уточнения профиля безопасности, относительных показаний и противопоказаний для применения, удержания на терапии.

С учетом перечисленного выше левилимаб рекомендуется для широкого применения у пациентов с активным РА при недостаточной эффективности или непереносимости традиционных синтетических базисных противовоспалительных препаратов.