Полипозный риносинусит: от радикализма к прицельному воздействию на механизмы воспаления

Выбор оптимальной тактики лечения полипозного риносинусита (ПРС) крайне актуален и сегодня. Анализ мировой литературы по данной проблеме показывает, что стремительное эволюционирование лечебно-диагностических подходов отсутствовало вплоть до конца XX в. [1–3]. На протяжении нескольких столетий господствовали радикальные хирургические методы. Со временем, на фоне модернизации и развития научно-технического прогресса, высоко травматичные методы удаления полипов, известные еще в Древней Греции и на Востоке, постепенно менялись в сторону снижения инвазивности вмешательства, достижения его минимальной травматичности, модернизации инструментов, появления видеоэндоскопической техники, микродебридеров, навигационных систем и внедрения анестезиологического пособия.

Поиск консервативных методов купирования основных клинических симптомов ПРС и рецидивов заболевания долгое время не давал результатов. Только успешное применение Н. Мигиндом в 1975 г. у пациентов с ПРС глюкокортикостероидов (ГКС) положило начало новому этапу в изучении полипозного процесса и поиску новых терапевтических возможностей [3, 4].

В настоящее время ГКС за счет воздействия на превалирующее большинство патогенетических механизмов развития ПРС признаны золотым стандартом лечения пациентов с полипозным процессом. Данная группа препаратов снижает в слизистой оболочке дыхательных путей количество тучных клеток и выделяемых ими медиаторов, а также уровень эозинофилов, Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса, ингибируя синтез арахидоновой кислоты, уменьшает продукцию простагландинов и лейкотриенов, секрецию желез, а также чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям [5].

Предпочтение отдается интраназальным ГКС, а не системной ГКС-терапии, прежде всего из-за высокого профиля безопасности и низкой системной биодоступности [6, 7].

Вопрос о целесообразности назначения системных ГКС остается дискутабельным из-за отсутствия единых схем применения и режимов дозирования, а также потенциального риска развития широкого спектра побочных эффектов как при коротком, так и при длительном применении [7, 8]. Именно поэтому возможности системной ГКС-терапии ограниченны. Назначение только топических ГКС не всегда позволяет достигать контроля над заболеванием, поскольку в основе течения и рецидивирования полипозного процесса лежат сложные и до конца не изученные многогранные эпиопатогенетические механизмы. Наличие коморбидной патологии в виде бронхиальной астмы, атопии и аспириновой триады также затрудняет лечение пациентов с ПРС и сокращает продолжительность ремиссии как после консервативной терапии, так и в короткие сроки после хирургического вмешательства. В свою очередь обострение ПРС является одним из пусковых факторов ухудшения течения бронхолегочной патологии [7, 9].

Немаловажную роль в процессе рецидивирования полипоза играет наличие эозинофилов в тканях или секрете дыхательных путей у пациентов, перенесших FESS (Functional Endoscopic Sinus Surgery, функциональная эндоскопическая хирургия носа и околоносовых пазух). При этом частота рецидивов ПРС увеличивается до 48% в течение трех лет [7, 10].

В европейских и международных согласительных документах по лечению хронического риносинусита особое внимание уделяется влиянию механизма Т2-воспаления на течение полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазухах, в том числе при наличии коморбидной бронхиальной астмы, аллергического ринита, а также рассматривается современный дифференцированный подход к выбору тактики ведения пациентов с указанными патологическими состояниями. Отличительной особенностью Т2-воспаления является наличие эозинофильного воспаления дыхательных путей, обусловленного повышенным уровнем по сравнению со здоровой популяцией цитокинов 2-го типа (интерлейкин (ИЛ) 4, ИЛ-5 и/или ИЛ-13) и циркулирующим и/или локальным IgE. Данные цитокины создают благоприятные условия для повреждения эпителиального барьера, ремоделирования слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с последующим ростом и рецидивированием полипозного процесса [7, 11, 12].

В результате комплексного воздействия ряда факторов формируется хронический воспалительный процесс, сопровождаемый развитием стойких и трудно контролируемых симптомов ПРС и других атопических заболеваний, включая бронхиальную астму.

Принципиально новым решением в аспекте реализации точечного контроля за течением Т2-воспаления признана продемонстрировавшая в ряде исследований эффективность биологическая терапия с помощью моноклональных антител, направленных против основных цитокинов, участвующих в формировании механизма T2-воспаления.

Первым моноклональным антителом, получившим в июле 2019 г. одобрение FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за качеством продуктов и медикаментов США) для лечения ПРС, стал препарат дупилумаб [13].

Дупилумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), блокирующим передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с ИЛ-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы 1-го типа (ИЛ-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы 2-го типа (ИЛ-4Rα/ИЛ-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 считаются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в том числе продуцируемые Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний [14].

В 2020 г. дупилумаб стал первым моноклональным антителом, зарегистрированным в России. Препарат рекомендован в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым, тяжелым хроническим ПРС. Ранее данный препарат был одобрен для лечения таких Т2-ассоциированных иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, как среднетяжелый/тяжелый атопический дерматит и среднетяжелая/тяжелая бронхиальная астма у пациентов с 12 лет и старше в монорежиме или одновременно с топическими лекарственными средствами [15, 16].

Дупилумаб (Дупиксент) производится французской фармацевтической компанией Sanofi в сотрудничестве с фирмой Rengeneron Pharmaceuticals (США). Лекарственное средство выпускается в виде раствора для подкожного введения, который помещен в одноразовый шприц и может вводиться подкожно как самостоятельно пациентом, так и медицинским работником. В настоящее время представлены две дозы препарата – 150 и 175 мг/мл. Подкожные инъекции осуществляются каждые две недели по назначению лечащего врача.

Успешная регистрация препарата для лечения пациентов с тяжелым и плохо поддающимся стандартной терапии ПРС базируется на ряде клинических исследований. Наиболее значимыми из них считаются два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебоконтролируемых исследования III фазы в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов 18 лет и старше с тяжелым ПРС [17, 18]. Пациенты контрольной группы получали плацебо и базисную терапию интраназальными ГКС, пациентам группы сравнения дополнительно выполнялись инъекции препарата Дупиксент в дозе 300 мг каждые две недели подкожно.

Продолжительность исследований составила 24 и 52 недели соответственно.

В программах SINUS-24 и SINUS-52 участвовали пациенты с ПРС, у которых, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство или лечение системными ГКС на протяжении последних двух лет, течение полипозного процесса носило умеренный или тяжелый характер и нередко сочеталось с коморбидной патологией в виде бронхиальной астмы, аллергического ринита и аспирин-индуцированной респираторной патологии.

Согласно результатам исследований, у пациентов, получавших Дупиксент, отмечалось значительное снижение степени выраженности основных назальных симптомов ПРС, а также объективно зарегистрировано уменьшение размера полипов при эндоскопическом исследовании и по результатам компьютерной томографии околоносовых пазух по сравнению с пациентами, принимавшими интраназальные ГКС и плацебо. Применение исследуемого моноклонального антитела ассоциировалось с уменьшением частоты назначения курсов системных ГКС на 74% и частоты повторных хирургических операций из-за рецидива заболевания на 83% по сравнению с использованием плацебо. В подгруппе пациентов с бронхиальной астмой к 24-й неделе терапии препаратом Дупиксент отмечалось улучшение показателя объема форсированного выдоха за первую секунду независимо от исходного уровня эозинофилов.

В последнем систематическом обзоре, посвященном анализу эффективности и безопасности биологической терапии у пациентов с тяжелым ПРС, сообщается следующее. В восьми рандомизированных контролируемых исследованиях с использованием моноклональных антител препарат дупилумаб продемонстрировал наиболее выраженный положительный эффект в купировании основных назальных симптомов полипозного процесса и уменьшении размеров полипов. Результаты исследований базируются на обширной доказательной базе, показывают статистически и клинически значимую эффективность Дупиксента, улучшение качества жизни пациентов, получавших исследуемый препарат. Тяжелых побочных эффектов от проводимого лечения не зафиксировано [19].

Таким образом, назначение биологической терапии пациентам с тяжелым ПРС, ассоциированным с развитием Т2-воспаления, признано перспективным и активно развивающимся направлением. Среди представленных в настоящее время на фармацевтическом рынке моноклональных антител препарат Дупиксент характеризуется наибольшей доказательной базой в отношении безопасности и эффективности у пациентов с полипозным процессом в полости носа и околоносовых пазухах, в том числе при наличии коморбидной патологии респираторного тракта. Вместе с тем требуются дальнейшие исследования длительности терапевтического действия данного препарата, а также проведение детального сравнительного анализа с другими представителями биологической терапии для создания прицельного воздействия на механизмы патогенеза ПРС и достижения полного контроля над заболеванием. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.