Перспективы применения биологической терапии при полипозном риносинусите и других Т2-ассоциированных иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях

Таблица 1. Критерии стратификации пациентов с двусторонним хроническим полипозным риносинуситом для назначения биопрепаратов в соответствии с EUFOREA-2019 и EPOS-2020

Таблица 2. Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для подкожного введения каждые четыре недели

Таблица 3. Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для подкожного введения каждые две недели

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении полипозного риносинусита (ПРС), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что полный контроль над данным заболеванием отсутствует. Такая ситуация обусловлена прежде всего полиэтиологической природой полипозного процесса [1–6].

Современные взгляды на патогенетические механизмы развития ПРС основаны на ряде теорий различной степени доказательности. В каждой выдвигаемой концепции представлены эндогенные и/или экзогенные агенты, взаимодействие которых с индивидуумом при неблагоприятных условиях и наличии определенных биологических дефектов в организме приводит к запуску патологических воспалительных реакций на уровне слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, а также может способствовать развитию тяжелой системной патологии респираторного тракта впоследствии [3]. Среди существующих теорий патогенеза ПРС дискутабельной остается теория об участии IgE-зависимой аллергической реакции [2].

За последние 20 лет было опубликовано много работ, подтверждающих непосредственное влияние аллергии на течение ПРС и его тяжесть. Выраженная локальная продукция IgE рассматривается в качестве потенциального предиктора хронического воспаления, запускающего непрерывную активацию тучных клеток [7, 8]. Установлено, что частота атопии у пациентов с хроническим риносинуситом без полипов и с полипами примерно одинакова. При этом данный показатель колеблется в пределах 50–80% и превышает аналогичный показатель в общей популяции [9]. Однако роль аллергии в развитии ПРС до конца неясна. Обычно аллергия рассматривается в качестве предрасполагающего фактора.

Как показали результаты долгосрочного когортного исследования, рецидивы полипозного процесса и необходимость повторных операций у пациентов, ранее перенесших функциональное эндоскопическое вмешательство, наблюдаются в течение последующих 12 лет, чаще при наличии аллергической сенсибилизации, повышении уровня местного интерлейкина (ИЛ) 5 и продукции IgE [10].

Сообщается также, что на долю рецидива ПРС у пациентов с выраженной эозинофильной инфильтрацией тканей и секрета респираторной системы в трехлетний период наблюдения после перенесенного оперативного лечения по поводу ПРС приходится около 50% [11].

На основании результатов серии кластерных анализов выделены различные воспалительные эндотипы ПРС. Среди них определены четыре кластера, первый из которых соответствует Т2-эндотипу, характеризующемуся наличием эозинофильного воспаления дыхательных путей, обусловленного повышенным уровнем по сравнению со здоровой популяцией цитокинов 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-5 и/или ИЛ-13) и циркулирующим и/или локальным IgE. В данном кластере зафиксирована самая высокая частота рецидива ПРС, сопутствующей бронхиальной астмы (БА) и атопии [12, 13].

Кластеризация с учетом иммунных маркеров выявила наличие отдельных подгрупп пациентов с ПРС с самым высоким распространением БА в сочетании с высокой концентрацией IgE в тканях и экспрессией специфичного для энтеротоксина Staphylococcus aureus IgE [14].

В настоящее время БА считается одним из наиболее прогностически значимых Т2-ассоциированных иммуноопосредованных воспалительных заболеваний у пациентов с ПРС. С одной стороны, это обусловлено высокой частотой встречаемости полипозного процесса у больных указанной бронхолегочной патологией (10–30% при легкой форме БА, до 70–90% при тяжелой) и общностью основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе данных заболеваний. С другой стороны, у больных ПРС с коморбидным состоянием в виде БА нередко регистрируются неудовлетворительные результаты стандартного консервативного и/или хирургического лечения с рецидивом полипоза в короткие сроки. В ряде случаев наблюдается необоснованно высокая потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), которые тем не менее не позволяют достигать полного контроля над бронхолегочной патологией и создают риск развития серьезных побочных эффектов [15, 16].

Таким образом, поиск кардинально новых и безопасных методов лечения больных ПРС в сочетании с Т2-ассоциированной иммуноопосредованной БА или атопией крайне актуален. Причем это касается не только направления «оториноларингология», но и практического здравоохранения в целом.

Свыше 15 лет ученые всего мира активно изучают эффективность биологической терапии в различных сферах медицины [17]. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено несколько биопрепаратов, избирательно воздействующих на медиаторы воспаления 2-го типа. При этом данные препараты различаются механизмом действия, доказательной базой, а также спектром применения в клинической практике.

В соответствии с последними зарубежными согласительными документами по лечению хронического полипозного риносинусита EUFOREA-2019 (The European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases) и EPOS-2020 (The European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps), основные критерии для назначения биологической терапии при неконтролируемом, тяжелом ПРС различны у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство и имеющих рецидив полипозного процесса, и больных без оперативного лечения в анамнезе [1, 15]. Основные показатели стратификации пациентов для назначения биопрепаратов представлены в табл. 1. Биологическая терапия рекомендована тем, кто ранее перенес эндоскопическую риносинусохирургию по поводу двустороннего ПРС, при наличии любых трех критериев. При отсутствии в анамнезе оперативного лечения необходимо наличие как минимум четырех условий из перечисленных.

Единственным зарегистрированным биопрепаратом, содержащим антитела к IgЕ, является препарат омализумаб. Он получен на основе рекомбинантной ДНК и представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к FceRI (Сe3)-связывающему домену человеческих IgE, которые селективно уменьшают свободный IgE, снижая регуляцию высокоаффинных IgE-рецепторов и ограничивая дегрануляцию тучных клеток, минимизируя высвобождение медиаторов во всем аллергическом воспалительном каскаде [18]. Препарат выпускается под торговым названием Ксолар (Новартис Фарма) в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения. В качестве инъекционного рецептурного лекарства омализумаб одобрен для лечения умеренной или тяжелой персистирующей аллергической астмы более чем в 90 странах, включая США, с 2003 г. В России биопрепарат Ксолар зарегистрирован с 2007 г. За это время как в рамках клинических исследований, так и в условиях практической медицины профиль эффективности и безопасности данного моноклонального антитела хорошо изучен. Это позволяет успешно использовать его при среднетяжелой и тяжелой персистирующей атопической БА, симптомы которой недостаточно контролируются на фоне применения ГКС у пациентов в возрасте старше шести лет, а также при хронической идиопатической крапивнице, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у взрослых и детей с 12 лет. Селективное ингибирующее воздействие на медиаторы Т2-воспаления способствует снижению частоты тяжелых обострений БА и потребности в ГКС, а также частоты возникновения воспалительных симптомов при хронической идиопатической крапивнице [19]. Препарат назначается на основании анализа исходной концентрации IgE и массы тела пациента с использованием специально разработанных схем по подбору режима дозирования. Пример расчета представлен в табл. 2 и 3.

Оптимальная продолжительность терапии препаратом Ксолар неизвестна. Между тем отдаленные результаты эффективности биологической терапии с использованием омализумаба в течение шести лет при тяжелой БА показали отсутствие обострений астмы на протяжении четырех лет после отмены препарата [20].

С 2020 г. Минздравом России одобрена возможность самостоятельного применения Ксолара в предварительно заполненном шприце пациентами или лицами, осуществляющими за ними уход, без посещения медицинского учреждения. Это упрощает процесс получения медицинской помощи выше перечисленными категориями пациентов, что крайне актуально в условиях пандемии COVID-19. Однако введение биопрепарата в домашних условиях выполняется по назначенной врачом схеме, начиная с четвертой дозы, после обучения правильной технике подкожной инъекции и распознаванию ранних признаков тяжелых аллергических реакций. Ранее самостоятельное применение Ксолара пациентами или лицами, осуществляющими за ними уход, было одобрено в Евросоюзе, Исландии, Норвегии и Лихтенштейне по итогам исследований, результаты которых показали, что надлежащим образом обученные пациенты могут безопасно самостоятельно вводить данный препарат.

Особый интерес представляет воздействие омализумаба на отдельные пути активации воспалительного процесса при ПРС. Установленное в ряде исследований локальное повышение уровня IgE у пациентов с рецидивом полипозного процесса позволяет предположить наличие потенциальных точек патогенетического воздействия Ксолара на один из механизмов формирования полипов.

В двух последних рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях зафиксировано положительное влияние подкожного введения биопрепарата Ксолар в отношении не только стабилизации течения бронхолегочной патологии, но и купирования основных назальных симптомов ПРС. После 16 недель подкожного введения омализумаба у больных ПРС в сочетании с тяжелой аллергической астмой по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, зафиксировано достоверное уменьшение распространения полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазухах по данным эндоскопического исследования и результатам компьютерной томографии околоносовых пазух. Кроме того, с помощью опросников установлены значимое улучшение качества жизни больных, улучшение обоняния и снижение степени выраженности заложенности носа, выделений из носа и проявлений отдышки [21].

Шестимесячное применение препарата Ксолар у пациентов с трудно поддающимся лечению ПРС позволило, по данным заполнения опросника SNOT-20 (Sino-Nasal Outcome Test), спустя три, затем пять и шесть месяцев от начала биологической терапии зарегистрировать существенное снижение основных назальных симптомов в группе исследуемого препарата по сравнению с группой плацебо. Помимо этого использование омализумаба способствовало снижению частоты назначения пациентам системных ГКС и антибактериальных препаратов, а также улучшению пневматизации околоносовых пазух. По всем остальным диагностическим критериям значимой разницы между основной группой и группой плацебо не выявлено [22].

Результаты представленных исследований, основанные на небольшом количестве наблюдений, не носят рекомендательного характера в отношении назначения биопрепарата Ксолар пациентам с ПРС, а представляют научный интерес для расширенного изучения эффективности и безопасности применения данного моноклонального антитела в качестве альтернативного лечения при неконтролируемом и рефрактерном к стандартной терапии полипозном процессе в полости носа и околоносовых пазухах, в том числе у коморбидных больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.