Поддержание адекватного гликемического контроля является важной задачей при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и COVID-19 с учетом доказанного негативного влияния гипер- и гипогликемии на течение и прогноз заболевания [1–6].
По мнению ряда экспертов, для госпитализированных пациентов со среднетяжелой степенью инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не нуждающихся в лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), целевым диапазоном гликемии можно считать диапазон от 6 до 10 ммоль/л [7–9]. Согласно 13-й версии Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции Министерства здравоохранения РФ, среднетяжелым пациентам с сопутствующим сахарным диабетом в качестве целевого установлен уровень гликемии натощак менее 7,5 ммоль/л [10].
Вопрос о сахароснижающей терапии, с помощью которой должны поддерживаться целевые значения глюкозы в крови, остается дискутабельным. Согласно отечественным рекомендациям, в случае среднетяжелого течения COVID-19 и гликемии более 15,0 ммоль/л, и/или появления кетонов в моче, и/или повышения содержания лактата в крови необходимо отменить неинсулиновые препараты и начать базис-болюсную терапию инсулином короткого и длительного действия [10]. Безусловно, базис-болюсная инсулинотерапия позволяет достигать целевых значений гликемии даже в сложных клинических ситуациях. Однако для ее безопасной и эффективной инициации необходимы строгий контроль гликемии в течение суток и тщательная титрация доз инсулина под наблюдением специалиста-эндокринолога. Поэтому в условиях общего отделения инфекционного стационара, где в основном концентрируются пациенты со среднетяжелым течением COVID-19 и СД 2 типа, широкое использование базис-болюсной инсулинотерапии существенно увеличивает нагрузку на медицинский персонал. При ухудшении эпидемиологической ситуации и возрастании числа госпитализаций назначение инсулинотерапии всем нетяжелым больным с COVID-19 и СД 2 типа может оказаться трудновыполнимой задачей. В связи с этим закономерно встает вопрос о преимущественном использовании пероральных сахароснижающих препаратов в данной популяции, в первую очередь это касается больных не с поздними стадиями СД 2 типа и без устойчивой высокой гипергликемии, уже получающих такое лечение.
В литературе представлены доказательства в пользу применения у больных со среднетяжелым течением COVID-19 и диабетом некоторых видов пероральных сахароснижающих препаратов, включая ингибиторы дипептидилпептидазы 4 и производные сульфонилмочевины, ассоциированные с низким риском развития гипогликемий, в частности гликлазид модифицированного высвобождения (МВ) [9, 11–14]. Так, согласно результатам недавно проведенного метаанализа, у пациентов с СД 2 типа, получавших производные сульфонилмочевины и глиниды, риск смерти, связанной с COVID-19, был чуть ниже – 0,93 при 95%-ном доверительном интервале 0,89–0,98 (p = 0,004) [11]. Не исключено, что такие данные могли быть обусловлены небольшим стажем СД [12].
Кроме того, уже существуют экспертные рекомендации о продолжении лечения производными сульфонилмочевины у нетяжелых больных COVID-19 и СД 2 типа, а также отмечается большая безопасность гликлазида [13] при условии контроля гликемии и коррекции дозы препарата соответственно клинической ситуации [14].
Рекомендации экспертов о возможности применения гликлазида МВ при среднетяжелом течении COVID-19 основываются на особенностях действия препарата. Он характеризуется общим для всего класса быстрым сахароснижающим эффектом, лучшим профилем безопасности в силу низкого риска развития гипогликемий, а также нефро- и кардиопротекцией [15]. Именно такой комплекс свойств наиболее востребован при COVID-19, когда нужно не только воздействовать на растущую на фоне инфекции гипергликемию, но и избегать гипогликемий, чтобы не усугублять ассоциированные с COVID-19 кардиальные [1, 16, 17] и другие органные повреждения.
Среди причин развития гипогликемий следует выделить необходимость интенсификации у части больных СД 2 типа и COVID-19 сахароснижающей терапии, нарушение питания при среднетяжелой и тяжелой формах инфекции.
Данные в пользу применения гликлазида МВ в условиях ограничения питания были получены в международном исследовании DIA-RAMADAN [18]. В данном исследовании, проведенном в условиях реальной клинической практики, показана безопасность гликлазида МВ в дозе 60 мг в период соблюдения поста во время Рамадана.
В исследовании приняли участие 1214 больных из девяти стран, которые получали гликлазид МВ по крайней мере за 90 дней до включения в исследование, не нуждались в инсулинотерапии и не меняли антидиабетическую терапию в ходе всего периода наблюдения. При этом около 41% из них находились на монотерапии гликлазидом МВ. Согласно результатам исследования DIA-RAMADAN, у пациентов, которые постились и принимали гликлазид МВ, не было зафиксировано ни одного случая тяжелой гипогликемии. Частота симптоматической гипогликемии во время поста, а также до и после него была очень низкой (2,2 и 0,3% и менее соответственно) при сохранении достигнутого гликемического контроля (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) -0,3%) и массы тела (-0,5 кг).
Полученные результаты продемонстрировали преимущество гликлазида МВ в ситуации риска, когда вероятность гипогликемии повышена.
Особый интерес в связи со сказанным также могут представлять результаты исследования CPRD, в котором в условиях реальной клинической практики сравнивалась эффективность гликлазида МВ и ситаглиптина при использовании в качестве препаратов второй линии после монотерапии метформином. При приеме гликлазида МВ вероятность достижения целевого показателя HbA1c была на 35% выше, чем при назначении ситаглиптина. При этом оба вида лечения характеризовались низкой частотой гипогликемий на протяжении всего периода наблюдения – 4,7 vs 2,6 случая на 1000 пациенто-лет соответственно [19].
В целом результаты исследований свидетельствуют об эффективности, о кардио- и нефропротекции, а также о хорошем профиле безопасности гликлазида МВ.
Перечисленные предпосылки определили цель данного исследования – оценить влияние гликлазида МВ у госпитализированных больных со средней тяжестью COVID-19 и СД 2 типа на клинический и гликемический статус.
Материал и методы
Проведено открытое наблюдательное исследование, в ходе которого анализировался клинический, метаболический и гликемический статус пациентов с COVID-19 и сопутствующим СД 2 типа. В исследование последовательно включали больных COVID-19 и СД 2 типа, госпитализированных в течение восьми недель в инфекционный стационар на базе клиники Приволжского исследовательского медицинского университета и нуждавшихся в сахароснижающей терапии.
Критериями включения были:
Всего за время наблюдения было госпитализировано 42 пациента с COVID-19 и СД 2 типа. Из них критериям включения соответствовали 40 человек. У двух пожилых пациентов не было зафиксировано значимых подъемов гликемии, по мнению лечащего врача, они не нуждались в сахароснижающей терапии.
В стационаре использовали два вида сахароснижающего лечения: первый – производные сульфонилмочевины, второй – инсулин.
Среди производных сульфонилмочевины выбор пал на гликлазид МВ ввиду низкого риска гипогликемий и наличия кардио- и нефропротективных эффектов [15]. Гликлазид МВ применяли при нетяжелом течении COVID-19, умеренной выраженности гликемических нарушений и на более ранних стадиях СД 2 типа.
Инсулинотерапия назначалась пациентам с тяжелым течением COVID-19, а также на поздних стадиях СД 2 типа и при его значительной декомпенсации, подтвержденной устойчиво высокой гликемией либо увеличением концентрации кетоновых тел или лактата.
Всего за время наблюдения в группы гликлазида МВ (основная группа) и инсулинотерапии (контрольная группа) было отобрано по 20 пациентов.
В основной группе семь больных получали гликлазид МВ в дозе 30 мг/сут, 11 – в дозе 60 мг/сут, один пациент – в дозе 90 мг/сут, еще один – в дозе 120 мг/сут. Пятеро из них помимо перорального препарата применяли базальный инсулин в небольших дозах (8–12 ЕД/сут).
Из 20 больных на инсулинотерапии десять получали ее в базис-болюсном режиме. У остальных пациентов проводилась либо непрерывная внутривенная инфузия инсулина во время лечения в ОРИТ, либо коррекционное подкожное введение инсулина короткого действия.
Исходные клинические и демографические показатели пациентов обеих групп представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, пациенты основной группы были более молодыми, реже страдали ишемической болезнью сердца и хронической болезнью сердца, имели меньшую тяжесть вирусного пневмонита по шкале SMRT-CO (systolicbloodpressure, multilobarinfiltration, respiratoryrate, tachycardia, confusion, oxygenation), не нуждались в лечении в ОРИТ. Различия между группами по перечисленным показателям закономерны и могут объяснять назначение того или иного вида сахароснижающей терапии.
Лечение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в группах было аналогичным. Однако в группе инсулинотерапии наблюдалась тенденция к более частому назначению глюкокортикостероидов, что может быть обусловлено включением в нее пациентов с более тяжелым течением COVID-19.
Потребность в респираторной поддержке, так же как тяжесть вирусного пневмонита, определяли по шкале SMRT-CO. Объем повреждения легочной ткани оценивали по результатам КТ, сатурацию кислорода (SрO2) – по результатам пульсоксиметрии.
Гематологические показатели, С-реактивный белок (СРБ), D-димер, аланин- и аспартатаминотрансферазу (АЛТ и АСТ), креатинин исследовали стандартными методами.
Гликированный гемоглобин определяли с помощью прибора NycoCard Reader II. Профиль гликемии оценивали с помощью стационарного лабораторного анализатора.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ Statistica 8.0 и MedCalc. Для сравнения количественных данных в двух независимых выборках применяли метод Манна – Уитни, качественных данных – хи-квадрат Пирсона и критерий Фишера, двух количественных показателей в динамике – метод Уилкоксона. При описании выборок указывали среднее значение и квадратическое отклонение (М ± S). Различия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.
Результаты и их обсуждение
Изменения клинико-лабораторных показателей у госпитализированных пациентов, получавших разную сахароснижающую терапию, представлены в табл. 2.
Принимавшие гликлазид МВ исходно имели лучшие показатели сатурации кислорода, D-димера и креатинина в силу меньшей тяжести COVID-19 и СД 2 типа.
Как на фоне инсулинотерапии, так и на фоне применения гликлазида МВ отмечалось четкое снижение активности системного воспаления (по СРБ) и улучшение коагуляционных показателей (по уровню фибриногена), что косвенно свидетельствовало об успешном лечении инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у большинства больных, вне зависимости от вида применяемой сахароснижающей терапии.
В группе гликлазида МВ также наблюдалось значимое сокращение объема поражения легких по результатам КТ и уровню D-димера, что указывало на активное купирование характерных для COVID-19 локальных и системных коагуляционных нарушений.
Положительная динамика показателей клинического и метаболического статуса в основной группе может рассматриваться как дополнительный аргумент в пользу допустимости и безопасности применения гликлазида МВ у госпитализированных лиц со среднетяжелым течением COVID-19 и СД 2 типа.
Важнейшей характеристикой сахароснижающего препарата является обеспечение стабильной гликемии в пределах целевого диапазона. Как было сказано ранее, при умеренной тяжести COVID-19 и сопутствующем СД 2 типа таковым считается уровень от 6 до 10 ммоль/л [7–9]. Динамика гликемии в обеих группах в течение первой декады лечения представлена в табл. 3.
Гликемический профиль у получавших разные виды сахароснижающей терапии в целом оказался схожим. Однако среди более тяжелых больных на инсулинотерапии средние результаты измерения уровня глюкозы в крови были значимо выше. В группе гликлазида МВ достоверное увеличение гликемии относительно группы инсулинотерапии отмечалось лишь один раз и, по-видимому, носило случайный характер (рисунок).
В обеих группах суточные колебания кривых средней гликемии не выходили за пределы целевых значений уже через несколько дней стационарного лечения. В группе гликлазида МВ данный эффект отмечался через четыре дня, в группе инсулинотерапии – через пять дней.
Полученные данные подтверждают эффективность обоих видов сахароснижающей терапии у пациентов с COVID-19 и СД 2 типа при условии корректного определения показаний к их назначению.
Следует подчеркнуть, что в двух сравниваемых группах случаи развития гипогликемии были крайне редкими. При этом на фоне приема гликлазида МВ доля тестов, зафиксировавших снижение гликемии до 3,9 ммоль/л и менее, была наименьшей – менее 1%, что более чем в четыре раза ниже, чем на фоне инсулинотерапии (р = 0,003) (см. табл. 3). В этой группе было и меньшее количество пациентов с гипогликемией – 3 (15%) vs 10 (50%) (р = 0,043).
В силу неизбежного ухудшения общего состояния даже среднетяжелые больные COVID-19 и СД 2 типа могут недостаточно и нерегулярно питаться, что уже подразумевает повышенный риск развития гипогликемии. Наши данные подтверждают безопасность применения гликлазида МВ в такой ситуации.
Заключение
Гликлазид МВ может успешно применяться на этапе стационарного лечения больных со среднетяжелым течением COVID-19 и СД 2 типа, что подтверждается положительной динамикой клинического и метаболического статуса.
Гликлазид МВ обеспечивает быстрое (в течение нескольких дней) достижение и длительное сохранение целевых значений гликемии у госпитализированных больных со среднетяжелым течением COVID-19 и сопутствующим СД при условии корректного определения показаний к его назначению. Случаи гипогликемии на фоне терапии гликлазидом МВ редки и составляют менее 1%.
Полученные нами данные свидетельствуют не только об эффективности, но и о безопасности гликлазида МВ у лиц со среднетяжелым течением COVID-19 и СД 2 типа.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.