количество статей
5264
Загрузка...
Клинические случаи

Применение пульс-гормонотерапии у пациента с хлорлейкозом

Д.Ю. Юкальчук
Иркутский областной онкологический диспансер
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (37)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Проанализирована эффективность лечения с использованием альтернирующей схемы ICE – MAID в качестве индукции у пациента с распространенным хлорлейкозом (миелосаркомой) и консолидацией по схеме «Цитозар + циклофосфан». В нулевой день каждого индукционного курса проводилась пульс-гормонотерапия как подготовка к основному лечению. У больного констатирована полная регрессия опухоли, выживаемость без прогрессирования превысила пять лет. Наблюдение за ним продолжается. Данную схему можно рассматривать как новый перспективный вариант терапии в индукции больных миелосаркомой. Пульс-гормонотерапия преднизолоном оказывает противоопухолевое действие, повышает эффективность последующей химиотерапии и играет важную роль в профилактике острого миелобластного лейкоза.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, саркома, гемобластоз, биопсия, пункция, Цитозар
Проанализирована эффективность лечения с использованием альтернирующей схемы ICE – MAID в качестве индукции у пациента с распространенным хлорлейкозом (миелосаркомой) и консолидацией по схеме «Цитозар + циклофосфан». В нулевой день каждого индукционного курса проводилась пульс-гормонотерапия как подготовка к основному лечению. У больного констатирована полная регрессия опухоли, выживаемость без прогрессирования превысила пять лет. Наблюдение за ним продолжается. Данную схему можно рассматривать как новый перспективный вариант терапии в индукции больных миелосаркомой. Пульс-гормонотерапия преднизолоном оказывает противоопухолевое действие, повышает эффективность последующей химиотерапии и играет важную роль в профилактике острого миелобластного лейкоза.

Альтернирующая схема ICE – MAID (интервал между блоками – 21 день)
Альтернирующая схема ICE – MAID (интервал между блоками – 21 день)
Рис. 1. Результаты компьютерной томографии, подтверждающие полную регрессию опухоли у пациента с хлорлейкозом (уровень – брюшная полость – ниже нижнего края правой доли печени); октябрь 2009 г. (А), октябрь 2017 г. (Б)
Рис. 1. Результаты компьютерной томографии, подтверждающие полную регрессию опухоли у пациента с хлорлейкозом (уровень – брюшная полость – ниже нижнего края правой доли печени); октябрь 2009 г. (А), октябрь 2017 г. (Б)
Рис. 2. Результаты компьютерной томографии, подтверждающие полную регрессию опухоли у пациента с хлорлейкозом (на уровне передних подвздошных остей); октябрь 2009 г. (А), октябрь 2017 г. (Б)
Рис. 2. Результаты компьютерной томографии, подтверждающие полную регрессию опухоли у пациента с хлорлейкозом (на уровне передних подвздошных остей); октябрь 2009 г. (А), октябрь 2017 г. (Б)

Введение

Хлорлейкоз (миелобластная саркома, гранулоцитарная саркома, хлорома) – редкая форма нелейкемического гемобластоза, морфологический субстрат которого состоит из миелобластов и промиелоцитов, содержащих миелопероксидазу. Не случайно на разрезе опухоль приобретает зеленоватую окраску [1].

Клинически хлорлейкоз – один из наиболее злокачественных гемоцитобластозов с типичной клинической картиной, но более выраженной тенденцией к опухолевому росту и его агрессивности.

Миелобластная саркома является облигатной предстадией острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или развивается на терминальной стадии хронического миелолейкоза либо ОМЛ. Заболевание достаточно редкое – два случая на 1 000 000 взрослого населения [2].

Актуальность проблемы миелобластной саркомы в мире обусловлена недостатком опыта и четких рекомендаций по ее лечению, профилактике перехода в ОМЛ, а также отсутствием публикаций на эту тему. Почти во всех зарегистрированных случаях первичного хлорлейкоза вскоре развивался острый лейкоз (медиана времени до развития острого лейкоза – семь месяцев, диапазон – от одного до 25 месяцев) [3]. Таким образом, первичный хлорлейкоз, который можно считать начальным проявлением острого лейкоза, рекомендовано лечить как ОМЛ.

При ОМЛ применяют химиотерапию. Лечение проводится в два этапа: первый – индукционная терапия, второй – постремиссионное лечение (консолидация). Целью первого этапа является достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до необнаруживаемого уровня, целью второго – ликвидация не выявленных современными методами остаточных явлений болезни и излечение [4].

Индукционная терапия предполагает применение различных цитостатиков. На первый план выходят схемы с цитарабином и антрациклинами. Лечение крайне токсичное вследствие подавления миелоидного ростка, повышения риска инфекционных осложнений и развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания на фоне поступления содержимого гранул промиелоцитов в периферическую кровь. Кроме того, полная ремиссия не означает полного излечения. Состояние полной ремиссии скорее свидетельствует о невозможности выявить болезнь современными диагностическими способами. Как правило, все случаи ремиссии без дополнительного (консолидирующего) лечения завершаются рецидивом [4].

Клинический случай

В августе 2009 г. пациент 27 лет с болью в эпигастральной области обратился в поликлинику по месту жительства. Назначенная консервативная терапия по поводу обострения хронического панкреатита оказалась неэффективной.

14 сентября отмечались повышение температуры тела до 39 °С, выраженный болевой синдром в эпигастральной области, тошнота, горечь во рту.

В городской больнице г. Братска 17 сентября по поводу кишечной непроходимости выполнена лапаротомия, наложены обходные анастомозы, проведена биопсия опухоли. В ходе операции выявлена опухоль брыжейки тонкой кишки до 10 см. Гистологически подозрение на миелопролиферативный процесс. Пациент направлен к гематологу в областную больницу г. Иркутска, где 12 октября выполнена стернальная пункция. Миелограмма не показала поражения костного мозга.

Результаты компьютерной томографии (КТ) легких и средостения от 13 октября: без очаговой патологии, нередуцированная вилочковая железа. Мультиспиральная КТ брюшной полости, забрюшинного пространства и полости малого таза вокруг печени, селезенки и между петель кишечника от 13 октября: в дугласовом пространстве гиподенсивное содержимое; на фоне жидкости справа, ниже края правой доли печени, в проекции брюшины мягкотканное образование неоднородной структуры 86 × 27 мм. На фоне уплотнения жировой ткани брыжейки тонкой кишки – мягкотканное образование неправильной формы 75 × 68 мм на уровне передних подвздошных остей с неровными и нечеткими контурами. Достаточно равномерное утолщение стенки подвздошной кишки до 10–14 мм с сужением просвета нескольких петель, внутренние и наружные контуры кишки нечеткие. Печень обычной формы, увеличена (нижний край на 4 см ниже реберной дуги).

Заключение: проявление миелопролиферативного процесса с поражением забрюшинных лимфатических узлов. Признаки поражения брюшины. Свободная жидкость в брюшной полости. Гепатоспленомегалия. При гастро- и колоноскопии онкопатологии не выявлено.

Во время обследования возникла острая кишечная непроходимость. В отделении неотложной хирургии областной больницы г. Иркутска 18 октября выполнены лапаротомия, резекция большого сальника, илеостомия по Торнболлу, биопсия опухоли. При гистологическом исследовании и иммунофенотипировании (также пересмотрены парафиновые блоки после первой операции) диагностирована миелосаркома, бластный вариант.

27 октября проведена билатеральная биопсия подвздошных костей. Гистологических данных о миелопролиферативном процессе нет.

После выписки из хирургического отделения в ноябре 2009 г. больной с жалобами на выраженную общую слабость, снижение аппетита, уменьшение массы тела до 20 кг за три месяца, боль в эпигастральной области, тяжесть и вздутие живота, жидкий стул направлен в Иркутский областной онкологический диспансер.

При поступлении: рост 182 см, масса тела 48 кг, состояние по шкале ECOG 3 балла, крайне ослаблен, передвигается при помощи родственников, пищу принимает малыми порциями, аппетит отсутствует, постоянная эвакуация съеденного через илеостому, опорожнения кишечника естественным путем нет. В клиническом и биохимическом анализах крови существенных отклонений от нормы нет. Пациент госпитализирован в день обращения с диагнозом миелосаркомы с поражением тонкой кишки, брюшины, забрюшинных лимфатических узлов, селезенки IV стадии.

Больному назначили пульс-гормонотерапию (преднизолон 1000 мг внутривенно капельно). Эффект от первого цикла отмечался в день его проведения: уменьшилась слабость, появился аппетит, исчезла боль в эпигастральной области, увеличилась толерантность к физической нагрузке. Для индукции выбрали альтернирующую схему ICE – MAID (таблица).

При контрольном обследовании после четвертого курса на основании результатов КТ от 15 января 2010 г. констатирована полная неподтвержденная ремиссия. Шесть курсов химиотерапии по альтернирующей схеме ICE – MAID + шесть циклов пульс-гормонотерапии (фаза индукции) завершились 28 января. Клинически отмечалась выраженная положительная динамика, купированы все симптомы заболевания, сохранялась умеренная общая слабость, масса тела увеличилась всего на 3 кг (51 кг), что связано с наличием илеостомы. Лечение больной перенес удовлетворительно, выявлена гематологическая токсичность в виде лейкопении второй степени по СТС, курсы химиотерапии не переносились, доза не редуцировалась. Впоследствии проведено два курса химиотерапии (фаза консолидации) по схеме: Цитозар 100 мг/м2 два раза в день (200 мг/м2 в сутки) внутривенно в первый – пятый дни, циклофосфан 650 мг/м2 внутривенно в первый день, интервал между курсами 28 дней. Курсы завершены 2 мая. Лечение осложнилось внебольничной двусторонней нижнедолевой пневмонией и нормохромной анемией тяжелой степени. Проведены курс антибиотикотерапии, переливание компонентов крови (эритропоэтины с положительной динамикой), осложнения купированы. Данные КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза подтвердили полную регрессию.

Спустя три месяца после лечения пациент жалоб не предъявлял, состояние по шкале ECOG – 0, масса тела стабильная – 51 кг. По данным мультиспиральной КТ, фиброколоноскопии (ФКС), фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), прогрессирования и рецидива заболевания не выявлено. 5 августа выполнена операция по восстановлению непрерывности кишечника. Через шесть месяцев после закрытия илеостомы масса тела увеличилась до 76 кг. Динамическое наблюдение за пациентом продолжается и предусматривает контрольное обследование (клинический и биохимический анализы крови, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, стернальная пункция, ФКС, ФГДС) один раз в три месяца в течение года, один раз в шесть месяцев в течение двух лет и затем один раз в год.

В течение первых трех с половиной лет наблюдения зафиксировано угнетение миелоцитарного ростка кроветворения. И только на пятом году после окончания терапии можно говорить о полном восстановлении полноценного кроветворения.

В настоящее время больной жив, жалоб нет, состояние по ECOG – 0, по данным КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза – полная ремиссия. Миелограмма в норме, масса тела 78 кг на протяжении шести лет (рис. 1 и 2). Продолжает работать, ведет активный образ жизни, катается на горных лыжах, в семье родился второй ребенок.

Обсуждение

Приведенные данные демонстрируют потенциальный благоприятный эффект альтернирующей схемы ICE – MAID в сочетании с пульс-гормонотерапией в качестве индукции у пациента с хлорлейкозом: зафиксирована полная регрессия опухоли, выживаемость без прогрессирования превысила пять лет. Данная схема позволяет не только достичь полной регрессии опухоли, не допустить перехода в ОМЛ, но также максимально продлить выживаемость без прогрессирования и, возможно, добиться излечения.

В случае когда результаты пункции и биопсии костного мозга не демонстрируют отклонений от нормы, миелосаркома является предшественником острого миелоидного лейкоза. Этот тип миелосаркомы называется изолированным, или первичным. В литературе описано несколько клинических случаев и их анализов, в большинстве ретроспективных [2]. Хлорлейкоз может возникнуть в любом возрасте и на любом участке тела. Однако наиболее распространенной считается локализация в мягких тканях, костях, брюшине, лимфатических узлах, желудочно-кишечном тракте. Описаны редкие случаи поражения мочеполовой и нервной систем [5, 6].

Выделяют три основных варианта миелосаркомы в зависимости от преобладающего типа клеток и степени их созревания:

  • бластный – преобладание миелобластов;
  • незрелый – сочетание миелобласты и промиелоцитов;
  • дифференцированный – промиелоциты и более зрелые гранулоциты [7].

ОМЛ в краткосрочной перспективе развивается после постановки диагноза хлорлейкоза. Плохой ответ на индукционную терапию напрямую зависит от крайне неблагоприятного прогноза [8]. Не случайно основные задачи химиотерапии – достижение полной регрессии опухоли, увеличение продолжительности жизни больных и выживаемости без прогрессирования, улучшение качества жизни (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнений терапии) и профилактика перехода в ОМЛ [8]. Оптимальная схема химиотерапии хлорлейкоза не разработана, ранее использованные режимы похожи на схемы лечения ОМЛ [2].

В исследовании А. Tsimberidou и соавт. [9] в группе пациентов, получавших химиотерапию (идарубицин + цитарабин; флударабин + цитарабин, идарубицин; циклофосфамид + цитарабин + топотекан; даунорубицин и цитарабин) одновременно с лучевой терапией или без таковой, в 65% случаев зафиксирована полная ремиссия, медиана выживаемости составила 20 месяцев.

К. Imrie и соавт. [10] подтвердили, что системная химиотерапия снижает скорость перехода в ОМЛ (41% по сравнению с 71%; р = 0,001) и повышает выживаемость.

В рассматриваемом случае терапию подбирали индивидуально. На старте применяли пульс-гормонотерапию (преднизолон 1000 мг внутривенно капельно). Целей было несколько: во-первых, собственно противоопухолевое воздействие, во-вторых, подготовка к химиотерапии (симптоматическая терапия), в-третьих, профилактика перехода в ОМЛ за счет истощения миелоцитарного ростка костного мозга. Несмотря на то что для индукции применялась новая альтернирующая схема ICE – MAID, содержавшая антрациклины, были соблюдены все принципы терапии крайне злокачественной миелобластной опухоли (широкий спектр препаратов с выраженным цитостатическим действием на всех фазах деления клетки, направленных на достижение полной ремиссии). Выбор был полностью оправдан, поскольку достигнута полная регрессия опухоли. Отсутствие токсичности третьей-четвертой степени позволило сохранить качество жизни пациента. К преимуществу данного лечения относится возможность его повторения при возникновении позднего рецидива.

Механизм антилейкемического действия гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов ученые изучают и сегодня, хотя о лимфоцитолитическом действии этих гормонов во время стресса упоминалось в первых работах (1936 г.) Ганса Селье.

Доказано, что в культуре тканей преднизолон способен тормозить синтез нуклеиновых кислот и протеинов, а впоследствии вызывает гибель клеток [11]. Преднизолон тормозит клеточные митозы и пролиферацию. Антилейкемический эффект глюкокортикостероидов в сочетании со стимуляцией эритроидного и тромбоцитарного ростков выгодно выделяет их из группы других антилейкемических средств. Надо полагать, что в основе лечебного эффекта гормональных препаратов лежит не только их непосредственное цитологическое или цитостатическое действие, но и более сложный комплексный механизм воздействия на физиологические функции поврежденного болезнью организма [11]. Клинический эффект гормональных средств всегда выражается в улучшении самочувствия пациента, повышении аппетита, поднятии эмоционального тонуса. Нередко одновременно с субъективным улучшением нормализуется температура, снижаются геморрагические явления, исчезают некротические изъязвления на коже и слизистых оболочках, проходит интоксикация [11]. Самая важная цель пульс-гормонотерапии преднизолоном – предотвращение перехода миелосаркомы в ОМЛ за счет истощения миелоцитарного ростка костного мозга. Это несет в себе крайне высокий риск инфекционных осложнений, но значительно улучшает прогноз заболевания и дает надежду на излечение. По достижении полной ремиссии на фоне индукционной терапии рассматривается вопрос о смене препаратов, используется стандартная схема на основе цитарабина как препарата выбора для лечения пациентов с ОМЛ, направленного на предотвращение рецидива заболевания.

Заключение

Альтернирующая схема ICE – MAID в качестве индукционной терапии продемонстрировала эффективность у больного хлорлейкозом. Данную схему можно рассматривать как новый перспективный вариант терапии в индукции пациентов при миелобластной саркоме. При выборе и проведении терапии миелосаркомы следует учитывать ее злокачественный характер, агрессивный тип роста, неблагоприятный прогноз и помнить, что заболевание является облигатной стадией острого миелобластного лейкоза.

Пульс-гормонотерапия преднизолоном, проведенная перед каждым курсом химиотерапии в индукции, оказывает противоопухолевое действие, повышает эффективность последующей химиотерапии и играет важную роль в профилактике острого миелобластного лейкоза.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, саркома, гемобластоз, биопсия, пункция, Цитозар

1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2008.
2. Yilmaz A.F., Saydam G., Sahin F., Baran Y. Granulocytic sarcoma: a systematic review // Am. J. Blood Res. 2013. Vol. 3. № 4. P. 265–270.
3. Chang C.C., Eshoa C., Kampalath B. et al. Immunophenotypic profile of myeloid cells in granulocytic sarcoma by immunohistochemistry. Correlation with blast differentiation in bone marrow // Am. J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 114. № 5. P. 807–811.
4. Chevallier P., Mohty M., Lioure B. et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for myeloid sarcoma: a retrospective study from the SFGM-TC // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 30. P. 4940–4943.
5. Campidelli C., Agostinelli C., Stitson R., Pileri S.A. Myeloid sarcoma: extramedullary manifestation of myeloid disorders // Am. J. Clin. Pathol. 2009. Vol. 132. № 3. P. 426–437.
6. Bakst R.L., Tallman M.S., Douer D., Yahalom J. How I treat extramedullary acute myeloid leukemia // Blood. 2011. Vol. 118. № 14. P. 3785–3793.
7. Audouin J., Comperat E., Le Tourneau A. et al. Myeloid sarcoma: clinical and morphologic criteria useful for diagnosis // Int. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 11. № 4. P. 271–282.
8. Byrd J.C., Weiss R.B. Recurrent granulocytic sarcoma. An unusual variation of acute myelogenous leukemia associated with 8;21 chromosomal translocation and blast expression of the neural cell adhesion molecule // Cancer. 1994. Vol. 73. № 8. P. 2107–2112.
9. Tsimberidou A.M., Kantarjian H.M., Wen S. et al. Myeloid sarcoma is associated with superior event-free survival and overall survival compared with acute myeloid leukemia // Cancer. 2008. Vol. 113. № 6. P. 1370–1378.
10. Imrie K.R., Kovacs M.J., Selby D. et al. Isolated chloroma: the effect of early antileukemic therapy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 123. № 5. P. 351–353.
11. Иванова А.А. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов // Гематология и трансфузиология. 2000. Т. 45. № 2. С. 12–15.
The Use of Pulse Therapy in a Patient with Chlorleukosis

D.Yu. Yukalchuk 

Irkutsk Regional Oncological Center 

Contact person: Denis Yuryevich Yukalchuk, dyuyu558@mail.ru 

Analyzed the effectiveness of treatment with using of alternating scheme ICE – MAID as induction in a patient with common chloroleukosis (myelosarcoma) and consolidation upon the scheme ῾Cytosar + cyclophosphamide’. At zero day of each course of induction pulse-hormone therapy was carried out – as the preparation for the basic treatment. In a patient it was diagnosed complete tumor regression, progression-free survival exceeded five years. The monitoring continues. This scheme can be considered as a new promising therapy option in the induction of patients with myelosarcoma. Pulse-hormone therapy with prednisolone has an antitumor effect, increases the subsequent chemotherapy effectiveness and plays an important role in the prevention of acute myeloblastic leukemia.