Проблема инфекций нижних дыхательных путей в ревматологии: актуальность и пути решения

Таблица 1. Рекомендации по профилактике пневмоцистной пневмонии у больных системными ИВРЗ

Таблица 2. Назначение и прекращение профилактики пневмоцистной пневмонии при лечении ГКС в разных дозах

Пневмония

Инфекция нижних дыхательных путей (ИНДП) – распространенное явление как в общей популяции, так и в популяции с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ). Согласно статистике, в России с 2017 по 2018 г. заболеваемость пневмонией повысилась с 457,6 до 514,4 на 100 тыс. человек во всех возрастных группах [1]. Однако официальные цифры не отражают истинной картины. Так, согласно расчетам, встречаемость пневмонии достигает 14–15%, что составляет 1,5 млн больных в год [2]. В структуре инфекционных осложнений у больных ИВРЗ на долю пневмонии приходится от 22 до 67% [3–6]. В ходе ретроспективного когортного исследования британские ученые установили значимое возрастание риска развития инвазивной пневмококковой инфекции, включая пневмонию, среди стационарного контингента с ревматоидным артритом (РА) (отношение шансов (ОШ) 2,47 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,41–2,52), системной красной волчанкой (ОШ 5,0 (95% ДИ 4,6–5,4)), узелковым полиартериитом (ОШ 5,0 (95% ДИ 4,0–6,0)), системной склеродермией (ОШ 4,2 (95% ДИ 3,8–4,7)), синдромом Шегрена (ОШ 3,2 (95% ДИ 2,9–3,5)), анкилозирующим спондилитом (ОШ 1,96 (95% ДИ 1,07–3,30)) [7].

У больных РА частота развития пневмонии составляет 2,4–8,3% случаев, или 5,9–17,0 на 1 тыс. пациенто-лет, летальность от таковой – 8–22% случаев, среди больных ИВРЗ – 11–22% [3, 4, 6, 8–10].

Этиология пневмонии непосредственно связана с микрофлорой, которая колонизирует слизистые оболочки верхних отделов дыхательных путей. Однако развитие воспалительной реакции способны вызвать лишь микроорганизмы с повышенной вирулентностью. В роли наиболее значимого возбудителя пневмонии в общей популяции по-прежнему выступает Streptococcus pneumoniae. Данный возбудитель наряду с Legionella spp., Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae признан этиологическим агентом внебольничной пневмонии, при которой летальность наиболее высока [11].

Примечательно, что среди пациентов со сниженным иммунитетом степень риска развития ИНДП неодинакова. Это объясняется рядом факторов, наиболее важными из которых считаются нейтропения, аспирация, тип и выраженность иммунологических расстройств, а также эпидемиологическая ситуация в регионе.

Анализ результатов наблюдения, проведенного F. Wolfe и соавт., свидетельствует, что за три года из 16 788 пациентов с РА госпитализировано по поводу пневмонии 644 [9]. Общее количество госпитализаций – 749. Частота новых случаев развития пневмонии составила 17,0 на 1 тыс. пациенто-лет, при этом 19,2 на 1 тыс. пациенто-лет среди мужчин и 17,3 на 1 тыс. пациенто-лет среди женщин. У лиц в возрасте от 75 до 84 лет частота развития пневмонии была максимальной – 21,0 на 1 тыс. пациенто-лет. В качестве прогностических факторов развития заболевания фигурировали увеличение возраста пациентов на десять лет (относительный риск (ОР) 1,3 (95% ДИ 1,3–1,4)), курение (ОР 1,3 (95% ДИ 1,1–1,5)), наличие сахарного диабета (ОР 2,0 (95% ДИ 1,6–2,5)), перенесенный инфаркт миокарда (ОР 2,1 (95% ДИ 1,7–2,6)), предшествующие заболевания легких (ОР 3,8 (95% ДИ 3,2–4,4)). Риск развития пневмонии также повышался с длительностью РА на каждые десять лет (ОР 1,1 (95% ДИ 1,0–1,2)) и при назначении нового базисного противовоспалительного препарата (БПВП) или генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) (ОР 1,1 (95% ДИ 1,1–1,2)). Увеличение на один балл оценки здоровья по HAQ ассоциировалось с возрастанием ОР до 2,0 (95% ДИ 1,8–2,2). Ковариантный анализ показал, что назначение глюкокортикостероидов (ГКС) увеличивало риск развития пневмонии (ОР 1,7 (95% ДИ 1,5–2,1)). При этом последний во многом зависел от дозы препаратов. В частности, при суточной дозе ГКС ≤ 5 мг ОР составил 1,4 (95% ДИ 1,1–1,6), 5–10 мг – 2,1 (95% ДИ 1,7–2,7), ≥ 10 мг – 2,3 (95% ДИ 1,6–3,2). Применение лефлуномида повышало риск до 1,3 (95% ДИ 1,0–1,5), в то время как назначение сульфасалазина снижало его до 0,7 (95% ДИ 0,4–1,0). Многофакторный анализ подтвердил значимость в развитии пневмонии у больных РА таких факторов, как возраст (ОР 1,3), наличие в анамнезе заболевания легких (ОР 2,9) и сахарного диабета (ОР 1,5), применение ГКС (ОР 1,7), значение HAQ (ОР 1,5) (р < 0,001 во всех вышеприведенных случаях), количество БПВП и ГИБП (ОР 1,1; р = 0,02) [12].

В исследовании, выполненном в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой, у пациентов с РА выявлены такие факторы риска развития пневмонии, как высокая активность воспалительного процесса (ОШ 15,5 (95% ДИ 5,3–45,1); р < 0,001), наличие хронических заболеваний легких (ОШ 7,4 (95% ДИ 1,4–39,9); р = 0,01), отсутствие приема БПВП (ОШ 5,6 (95% ДИ 2,3–14,1); р < 0,001) и применение ГКС в качестве монотерапии (ОШ 6,4 (95% ДИ 1,8–23,1); р = 0,005). Следует отметить, что при сочетании первого и третьего факторов риск развития пневмонии увеличивался до 19,3 [13].

Влияние приема БПВП на частоту развития ИНДП у больных РА изучали P. Coyne и соавт. [14]. В исследование были включены 1522 пациента. Наблюдение за ними проводилось в одной поликлинике в течение календарного года. Частота ИНДП, которые потребовали госпитализации, составила 2,3%, при лечении метотрексатом (МТ) – 2,8% (р = 0,78). Логистический моновариантный регрессионный анализ выявил следующие значимые факторы риска развития ИНДП: пожилой возраст (р = 0,013), мужской пол (р = 0,022), применение ГКС (р = 0,041), отсутствие лечения БПВП (р = 0,019). Достоверных данных, свидетельствующих об ассоциации курения, назначения МТ или иных БПВП с частотой госпитализаций или смертей от инфекций органов дыхания, авторами не получено.

По данным ретроспективного когортного исследования, выполненного в клинике Мейо, у больных РА с интерстициальным поражением легких частота инфекционной пневмонии достигала 3,9 на 100 пациенто-лет. Встречаемость инфекционных осложнений при организованной интерстициальной пневмонии была значимо выше, чем при обычной интерстициальной или неспецифической интерстициальной пневмонии, – 27,1 против 7,7 и 5,5 на 100 пациенто-лет (p < 0,001) [15].

Активное внедрение ГИБП в клиническую практику существенно повысило значимость проблемы развития пневмонии и других коморбидных инфекций при ИВРЗ [16].

Среди больных РА, включенных в германский регистр RABBIT, развитие ИНДП значимо чаще наблюдали при лечении инфликсимабом (ИНФ) (ОР 4,62 (95% ДИ 1,4–9,5)) и этанерцептом (ОР 2,81 (95% ДИ 1,2–7,4)), чем при использовании традиционных БПВП [17].

В исследовании С. Salliot и соавт. среди получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНО-альфа) инфекции зафиксированы в 34,5% случаев, тяжелые – в 17,0% [18]. При сравнении с периодом до начала терапии ГИБП относительный риск развития серьезных коморбидных инфекций на фоне применения иФНО-альфа возрос в 3,1 раза. Самыми частыми были инфекции верхних и нижних дыхательных путей – 35,6 и 21,4% случаев соответственно. На долю ИНДП приходилось 19,1% из 47 случаев серьезных коморбидных инфекций. При сопоставлении трех препаратов из группы иФНО-альфа максимальное число инфекций (включая ИНДП) наблюдали при лечении ИНФ. С помощью мультифакториального анализа определены основные факторы риска развития коморбидных инфекций при использовании иФНО-альфа: оперативное вмешательство на суставах (ОР 2,07 (95% ДИ 1,43–2,98); р < 0,001) и суммарная доза ГКС (ОР 1,28 (95% ДИ 1,04–1,59); р = 0,02).

Согласно данным испанского регистра BIOBADASER, при лечении иФНО-альфа больных РА пневмонии были наиболее значимыми инфекционными осложнениями в отношении таких показателей, как морбидность и смертность. Таковые развивались в 11% случаев [19].

Согласно данным семилетнего наблюдения за 20 814 больными РА, проведенного M. Lane и соавт., частота серьезных коморбидных инфекций, потребовавших госпитализации, составила 7%. К значимым факторам риска развития тяжелых коморбидных инфекций были отнесены применение ГКС (ОР 2,14 (95% ДИ 1,88–2,43)) или иФНО-альфа (ОР 1,24 (95% ДИ 1,02–1,50)). Наиболее частой вне зависимости от вида применяемого лечения была пневмония [20].

Исследование, посвященное изучению безопасности ритуксимаба (РТМ) у 3194 пациентов с РА (включая 627 больных с длительностью терапии более пяти лет), продемонстрировало, что частота развития серьезных коморбидных инфекций достигла 3,94 на 100 пациенто-лет. При этом пневмония была наиболее частым серьезным инфекционным осложнением (2%) [21].

Японские исследователи установили, что интенсивное внедрение в клиническую практику ингибитора интерлейкина 6 тоцилизумаба (ТЦЗ) повлекло за собой значимое увеличение числа серьезных ИНДП. Среди получавших ТЦЗ отмечено троекратное повышение частоты развития серьезных респираторных инфекций по сравнению с контрольной группой – 1,77 и 0,53 на 100 пациенто-лет соответственно. При стандартизации выборок по полу и возрасту в группе ТЦЗ зафиксировано увеличение риска возникновения серьезных ИНДП в 3,64 раза (95% ДИ 2,56–5,01) [22].

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль отводится интерлейкину 6. С одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, он инициирует повышение температуры тела, с другой – стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении ТЦЗ больных РА клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка) показатели инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Следовательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений.

В качестве казуистики описаны два случая тяжелой пневмонии с минимальными клиническими проявлениями вначале и развитием шокового состояния в течение первых суток терапии ТЦЗ [23].

У больных системной красной волчанкой пневмония развивается достаточно часто (до 36%) и является одной из наиболее значимых причин летального исхода. Ведущим этиологическим фактором пневмонии при системной красной волчанке является St. pneumoniae.

В ретроспективном исследовании, выполненном в Дании, установлено, что частота инвазивных пневмококковых инфекций, включая пневмонию, среди больных системной красной волчанкой в 13 раз превышала таковую в популяции (210,0 и 15,6 на 10 тыс. пациенто-лет). По мнению авторов, данное обстоятельство является весомым аргументом в пользу вакцинации против пневмококковой инфекции всех пациентов с системной красной волчанкой [24].

Согласно данным R. Narata и соавт., частота внебольничной пневмонии у больных системной красной волчанкой составила 10,3% [25]. Средний возраст пациентов – 38,0 ± 11,5 года, средняя продолжительность заболевания к моменту развития пневмонии – 35,0 ± 54,5 месяца. Более чем в половине случаев (58,9%) пневмония была зафиксирована на первом году заболевания, в 11 из них развитие пневмонии совпало с дебютом системной красной волчанки, в 22 – средняя продолжительность болезни составила 4,5 ± 3,6 месяца. Ведущими клиническими симптомами были фебрильная лихорадка (83,9%) и кашель (58,9%), реже встречались одышка (28,6%) и боли в грудной клетке при вдохе (8,9%).

У пяти (8,9%) пациентов не было выявлено ни одного легочного симптома, но обнаружены рентгенологические признаки пневмонии. На рентгенограммах органов грудной клетки наиболее часто встречались локализованные очаги инфильтрации легочной ткани (35,7% случаев), несколько реже – двусторонняя или многодолевая инфильтрация (25,0%). Двусторонняя интерстициальная инфильтрация выявлялась в 12,5% случаев. У пяти пациентов, в том числе у трех с нокардиозом, обнаружены очаги распада легочной ткани.

Осложнения пневмонии зафиксированы у 26 (46,4%) больных. Наиболее часто отмечалась дыхательная недостаточность, потребовавшая искусственной вентиляции легких, – 15 случаев. Зарегистрированы также острый респираторный дистресс-синдром взрослых (четыре случая) и септический шок (два случая).

Предикторами смерти от пневмонии у пациентов с системной красной волчанкой признаны большая суточная и кумулятивная доза ГКС (в среднем 41,3 ± 16,0 мг/сут и 596,3 ± 232,6 мг), а также высокая активность патологии по MЕX-SLEDAI (8,13 ± 6,32 балла) и применение искусственной вентиляции легких. Однако при многофакторном анализе сохранили значимость только применение искусственной вентиляции легких (р = 0,024) и ГКС в дозе ≥ 15 мг/сут (р = 0,045). Частота летальных исходов составила 26,8%.

Американские исследователи установили, что у больных системной красной волчанкой с повышенным риском развития пневмонии были связаны такие факторы, как мужской пол (ОШ 2,7 (95% ДИ 0,98–6,80); р = 0,03), нефрит в анамнезе (ОШ 2,3 (95% ДИ 1,1–4,7); р = 0,02), лейкопения (ОШ 2,1 (95% ДИ 1,0–4,4); р = 0,04), лечение иммуносупрессивными препаратами (циклофосфамидом (ЦФ), азатиоприном, МТ и циклоспорином А) (ОШ 2,7 (95% ДИ 1,2–6,7); р = 0,01) и наличие аллеля гена ФНО-альфа-238А (ОШ 4,0 (95% ДИ 1,5–9,8)). Не обнаружено достоверной ассоциации частоты развития пневмонии с возрастом, продолжительностью болезни, приемом ГКС или гидроксихлорохина, курением, а также вариациями аллелей MBL2 или FCGR2A [26].

По данным специалистов Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, факторами риска развития пневмонии у больных системной красной волчанкой были высокая активность воспалительного процесса (ОШ 11,6 (95% ДИ 3,2–41,3); р < 0,001), отсутствие лечения цитотоксиками (ОШ 10,5 (95% ДИ 3,3–43,3); р < 0,001) и прием ГКС в дозе > 20 мг/сут (ОШ 11,9 (95% ДИ 7,3–43,3); р < 0,001). Сочетание первого и второго факторов приводило к четырехкратному увеличению риска развития пневмонии (ОШ 48,0; р < 0,001) [13].

В ходе многоцентрового исследования EUSTAR показано, что у пациентов с системной склеродермией наиболее частой (11,1%) серьезной инфекцией была пневмония, которая стала причиной смерти в 4% случаев [27]. Развитие пневмонии у таких пациентов могло быть обусловлено не только сниженной вентиляционной способностью легких, но и нарушением функции пищевода с последующей аспирацией содержимого, применением препаратов с выраженным цитотоксическим эффектом (ЦФ, микофенолата мофетила (ММФ), РТМ) [28–30].

В настоящее время иммуносупрессивная терапия позволяет достигнуть ремиссии у 80–85% больных ANCA-ассоциированными васкулитами (гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, или синдром Черджа – Стросс). В то же время прослеживается ассоциация указанного лечения с нарастанием числа серьезных инфекций. Так, согласно результатам исследования EUVAS, включавшего 524 больных ANCA-ассоциированными васкулитами, инфекции были причиной смерти в 71% случаев. При этом поражение нижних дыхательных путей – наиболее частым (24%) серьезным инфекционным осложнением. В связи с этим авторы указали на необходимость вакцинации таких больных, в первую очередь против гриппа и пневмококковой инфекции [31].

У 489 пациентов с ANCA-ассоциированными васкулитами частота серьезных коморбидных инфекций через год, три и пять лет наблюдения составила 22, 23 и 26%. При этом ИНДП были наиболее частым (42%) осложнением, особенно в течение первых трех месяцев [32].

Анализ госпитальной летальности, выполненный индийскими учеными, свидетельствует, что инфекции были ведущей причиной смерти больных полимиозитом (63,2% случаев). При этом в перечне инфекционных осложнений первое место занимали пневмонии (54,2%) [33].

Как следует из вышеизложенного, наряду с пневмококковыми пневмониями у больных ИВРЗ, особенно на фоне активной терапии ГИБП, могут развиваться ИНДП, обусловленные иными, в том числе оппортунистическими, инфекциями.

Пневмоцистоз

Возбудитель пневмоцистоза – Pneumocystis jirovecii (ранее P. carinii). Это внеклеточный возбудитель с преимущественной тропностью к легочной ткани, который поражает пневмоциты первого и второго порядка. P. jirovecii широко распространен и выделяется повсеместно. Источник инфекции – больной или носитель (до 10% здоровых лиц). Частота колонизации P. jirovecii у больных ИВРЗ составляет от 11 до 28,5%. В качестве факторов риска пневмоцистной колонизации фигурируют ИВРЗ (ОР 15,1; р < 0,001), возраст старше 60 лет (ОР 3,13; р = 0,015), низкое содержание CD4⁺ Т-лимфоцитов (ОР 0,9 (95% ДИ 0,80–0,99)), высокие суточные дозы ГКС (ОР 1,6 (95% ДИ 1,1–2,3)), терапия ИНФ (ОР 3,6; р < 0,003) [34–37].

По данным метаанализа, включавшего 11 905 пациентов с ИВРЗ, частота развития пневмоцистной пневмонии у лиц с гранулематозом с полиангиитом составила 12%, полимиозитом – 6%, системной красной волчанкой – 5%, РA – 1%. Частота лечения в стационаре по поводу пневмоцистной пневмонии также была максимальной среди больных гранулематозом с полиангиитом – 89 на 10 тыс. госпитализаций в год. Для других ИВРЗ значения рассматриваемого показателя были следующими: узелковый полиартериит – 65, воспалительные миопатии – 27, системная красная волчанка – 12, системная склеродермия – восемь, РА – два [38].

Высокая активность болезни, патология почек, интерстициальный легочный фиброз, большая суточная доза ГКС, лимфопения и низкое количество CD4⁺ Т-клеток рассматриваются как факторы риска развития пневмоцистной пневмонии у больных системной красной волчанкой и полимиозитом. Возникновение пневмоцистной пневмонии у больных РА ассоциируется исключительно с приемом иммуносупрессивных препаратов, включая МТ, иФНО-альфа и ТЦЗ. Описаны также случаи развития пневмоцистной пневмонии у пациентов с гранулематозом с полиангиитом, системной красной волчанкой и РА при лечении РТМ [39–41].

Для пневмоцистной пневмонии характерны острое начало, лихорадка, боль в грудной клетке, нарастающее тахипноэ, сухой непродуктивный кашель при скудности данных физикального исследования. В отсутствие лечения симптоматика быстро прогрессирует вплоть до тяжелой дыхательной недостаточности и летального исхода.

При проведении рентгенологического исследования или компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки обнаруживают диффузные билатеральные прикорневые инфильтраты, распространяющиеся от корней легких к периферии. Участки повышенной пневматизации сочетаются с перибронхиальной инфильтрацией (так называемые матовые стекла, ватные легкие, легкие сквозь вуаль и т.д.). Длительное время после перенесенной пневмоцистной пневмонии на рентгенограммах определяется деформированный легочный рисунок за счет пневмофиброза. Наблюдение за динамикой процесса наряду с интерстициальным поражением подтверждает паренхиматозную природу пневмонии. Указанные рентгенологические изменения, равно как и клиническая картина, могут совпадать с таковыми у больных РА с феноменом метотрексатного пневмонита.

Диагноз верифицируют с помощью рентгенологических или КТ-признаков пневмонии в сочетании с выявлением P. jirovecii с помощью микроскопии или гистологическом исследовании материала для биопсии или полимеразной цепной реакции.

Неблагоприятными прогностическими факторами у лиц с пневмоцистной пневмонией, развившейся на фоне ИВРЗ, признаны низкие значения сывороточного альбумина и холинэстеразы, сниженный альвеолярно-артериальный градиент по кислороду при оценке газообмена в легких, интратрахеальная интубация и необходимость пребывания в блоке интенсивной терапии.

Показатели госпитальной летальности при пневмоцистной пневмонии в зависимости от фонового ИВРЗ следующие: при гранулематозе с полиангиитом – 62,5%, воспалительной миопатии – 57,7%, узелковом полиартериите – 47,6%, системной красной волчанке – 46,3%, РА – 30,8%, системной склеродермии – 16,7% [33]. Смертность от пневмоцистной пневмонии среди ВИЧ-негативных пациентов втрое превышает таковую среди больных СПИДом – 30–60 и 10–20% соответственно [42, 43].

В связи со сказанным разработка международного консенсуса по профилактике пневмоцистной пневмонии с четким определением показаний и лекарственных схем крайне актуальна [44]. Наиболее надежные данные в поддержку необходимости профилактики пневмоцистной пневмонии получены в отношении больных гранулематозом с полиангиитом.

Эксперты Европейской антиревматической лиги (Еuropean League Against Rheumatism – EULAR) поддерживают профилактику заболевания с использованием ко-тримоксазола (800/160 мг через день или 400/80 мг ежедневно) для всех пациентов с ANCA-ассоциированными васкулитами, получающих терапию ЦФ, в отсутствие противопоказаний [45].

В то же время низкая частота пневмоцистной пневмонии в США и Европе среди больных другими ИВРЗ свидетельствует о том, что всеобщая рутинная профилактика данной инфекции неоправданна, а широкое применение с этой целью ко-тримоксазола может изменить соотношение «польза/риск» в сторону второго [46]. В настоящее время опубликованы алгоритмы профилактики пневмоцистной пневмонии ряда групп исследователей [47–49]. В частности, в табл. 1 представлены рекомендации американских авторов, которые предлагают не назначать профилактику пневмоцистной пневмонии больным РА, гигантоклеточным артериитом и системной склеродермией [46].

В то же время в рекомендациях, подготовленных экспертами группы ISMIR, профилактика пневмоцистной пневмонии показана всем больным РА при содержании CD4⁺-клеток < 200/мкл или лимфоцитов < 500/мкл с обязательным мониторингом нежелательных реакций терапии. Кроме того, больные РА с тремя и более факторами риска (возраст старше 65 лет, число лимфоцитов > 500/мкл, но < 1500/мкл, прием иммунодепрессантов и/или ГКС более трех месяцев, применение ГИБП в анамнезе, сопутствующие заболевания легких, снижение содержания сывороточного альбумина или иммуноглобулина G) требуют особого внимания и рассматриваются в качестве кандидатов для первичной профилактики пневмоцистной пневмонии в индивидуальном порядке [50].

С учетом результатов крупного наблюдательного исследования [51], в 2018 г. K.Winthrop и J. Baddley предложили алгоритм профилактики пневмоцистной пневмонии в зависимости от нозологии, дозы и длительности приема ГКС (табл. 2). Поскольку эти рекомендации основаны на ограниченных данных и мнении экспертов, необходимо проведение дальнейших исследований в данной области [52].

Следует отметить, что все вышеуказанные алгоритмы требуют обсуждения и подлежат доработке по мере накопления данных в области профилактики пневмоцистной пневмонии у больных ИВРЗ.

Цитомегаловирусная инфекция

Китайские исследователи проанализировали данные 62 больных ИВРЗ с активной цитомегаловирусной инфекцией, включая цитомегаловирусную пневмонию. Последней страдали 14 пациентов. Наиболее частым фоновым заболеванием была системная красная волчанка (41,9%), далее по значимости следовали синдром Шегрена (16,1%) и системный васкулит (12,9%). Факторами риска развития цитомегаловирусной инфекции при ИВРЗ были лимфопения, низкое содержание CD4⁺-лимфоцитов, применение ГКС, ЦФ или ММФ, сочетанное применение двух и более препаратов с иммуносупрессивным действием, тяжелая сопутствующая инфекция [53]. Основной клинический симптом цитомегаловирусной пневмонии, обнаруженный практически у 100% больных, – сильный приступообразный сухой или малопродуктивный коклюшеподобный кашель.

Одним из ранних и наиболее постоянных признаков заболевания является одышка, которая носит инспираторный или смешанный характер, вначале появляется при физической нагрузке, затем – в покое. Одышка постоянная, умеренная (в отличие от пневмоцистной пневмонии), но значительно возрастающая при минимальной нагрузке.

При цитомегаловирусной инфекции пневмония лишь одно из проявлений генерализованного заболевания. Нередко поражение легких сочетается с патологией других органов (энтероколит, эзофагит, гепатит, ретинит, полирадикулопатия). Для цитомегаловирусной пневмонии характерно длительное рецидивирующее течение с постепенным нарастанием тяжести заболевания. При несвоевременной постановке диагноза, непроведении этиотропной терапии, присоединении бактериальной инфекции возможно развитие симптомов дыхательной недостаточности, нарастающего респираторного дистресс-синдрома с высокой вероятностью летального исхода.

При проведении КТ наблюдаются изменение легочной ткани по типу матового стекла, ее уплотнение, утолщение стенок бронхиол или бронхоэктазы, интерстициальная сетчатость без эмфиземы, очаговые и мелкофокусные изменения.

Для лечения манифестной цитомегаловирусной инфекции показаны противовирусные препараты ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Их эффективность доказана в многочисленных исследованиях. Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) малоэффективны в отношении цитомегаловируса, поэтому не должны применяться при манифестной форме заболевания.

Вакцинация

Антиинфекционные препараты не позволяют решить все проблемы с пневмонией в частности и инфекциями в целом. Выходом из сложившейся ситуации может быть создание, совершенствование и активное использование в клинической практике вакцин.

В ходе многочисленных исследований продемонстрирована иммуногенность и безопасность вакцин против гриппа и пневмококковой инфекции при многих ИВРЗ. Так, в исследовании, выполненном в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой, продемонстрирована абсолютная клиническая эффективность трехвалентной инактивированной сплит-вакцины против гриппа и положительная иммунная реакция на нее. В исследование было включено 126 лиц. 52 из них – пациенты с ревматоидным артритом, 34 – с анкилозирующим спондилитом. Группу контроля составили 40 человек. Среди больных доля ответивших на вакцину составила 70%, в группе контроля – 75%. Терапия иФНО-альфа и МТ не оказывала значимого влияния на поствакцинальный ответ. У большинства (77,4%) обследованных в поствакцинальный период симптомов не отмечено. Локальные реакции и общие реакции низкой степени зафиксированы в 15,0 и 7,6% случаев соответственно. Поствакцинальные реакции характеризовались как типичные, в течение суток исчезали без дополнительных корригирующих мероприятий. За весь период наблюдения случаев обострения ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита либо развития новых клинически значимых аутоиммунных феноменов не зафиксировано [54]. Результаты другой нашей работы свидетельствовали о достаточной иммуногенности, клинической эффективности и хорошей переносимости 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины у 110 испытуемых, включая 79 больных РА. В течение 24 месяцев наблюдения клинических и рентгенологических симптомов пневмонии не зарегистрировано. Через три месяца после вакцинации у больных РА и в группе контроля отмечено более чем двукратное повышение содержания пневмококковых антител. Несмотря на снижение их концентрации к 12-му месяцу, она сохранялась на должном уровне. К 24-му месяцу таковая значимо повысилась. Во всех случаях течение поствакцинального периода было благоприятным. У 72 (65%) лиц нежелательные реакции на вакцину отсутствовали. У 38 (35%) отмечены боль, припухлость и гиперемия кожи до 2 см в месте инъекции, субфебрилитет. Указанные реакции расценены как типичные поствакцинальные. Они не были связаны с проводимой терапией, не требовали изменения схемы лечения РА и регрессировали в течение суток без применения дополнительных мер. Эпизодов обострения РА или возникновения каких-либо новых аутоиммунных расстройств не отмечено [55].

Согласно современным рекомендациям EULAR [56], иммунизация гриппозной и пневмококковой вакцинами показана для большинства больных ИВРЗ, что объясняется высоким риском летальных исходов от инфекций дыхательных путей в данной популяции. Для достижения оптимального иммунного ответа у пациентов с ИВРЗ вакцинацию следует проводить до назначения ГИБП. При необходимости ее можно проводить во время терапии как БПВП, так и ГИБП. Больным ИВРЗ, которым показан РТМ, вакцинация должна проводиться до начала лечения, поскольку препарат ингибирует гуморальный ответ после введения указанных вакцин [57–59]. Если же таковая уже проводится, вакцинация выполняется как минимум через шесть месяцев от начала анти-В-клеточной терапии, но не менее чем за четыре недели до следующего курса.

Заключение

В современных условиях проблема ИНДП у больных ИВРЗ представляется весьма актуальной. Поэтому необходимо продолжать исследование различных ее аспектов, в том числе эффективности и безопасности вакцинации, в рамках единой научной программы с дальнейшей разработкой клинических рекомендаций по курации этой категории пациентов.  

Настоящая публикация подготовлена в рамках научно-исследовательской работы  по теме «Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях и проблемы безопасности антиревматической терапии»

(АААА-А19-119021190148-3, 0514-2019-0005).