Распространенность аллергического ринита среди детей, проживающих в Центральном федеральном округе (метаанализ)

Таблица 1. Характеристика групп, включенных в исследование

Таблица 2. Характеристика гетерогенности групп, включенных в исследование

Таблица 3. Тесты Эггерса и Бегга по исследованиям, включенным в анализ

Таблица 4. Характеристика групп, включенных в исследование в 2021 г.

Таблица 5. Характеристика детского населения, включенного в исследование, г. Владимир

Таблица 6. Характеристика детского населения, включенного в исследование, г. Вологда

Таблица 7. Характеристика детского населения, включенного в исследование, г. Одинцово

Таблица 8. Характеристика детского населения, включенного в исследование, г. Тверь

Таблица 9. Характеристика детского населения, включенного в исследование, г. Ярославль

Таблица 10. Характеристика групп, включенных в исследование, по областям за пятилетний период наблюдения

Таблица 11. Характеристика групп, включенных в исследование, по годам

Рис. 1. Forest plot и funnel plot показателей групп, включенных в исследование в 2017 г., в зависимости от изучаемой территории

Рис. 2. Forest plot распространенности АР на изучаемых территориях в 2021 г.

Рис. 3. Forest plot и funnel plot показателей групп с 2017 по 2021 г. на всех изучаемых территориях

Рис. 4. Количество пациентов и частота распространенности АР во Владимире с 2017 по 2021 г.

Рис. 5. Количество пациентов и частота распространенности АР в Вологде с 2017 по 2021 г.

Рис. 6. Forest plot распространенности АР с 2017 по 2021 г. с оценкой стандартной ошибки выборки

Рис. 7. Количество пациентов и частота распространенности АР в Одинцово с 2017 по 2021 г.

Рис. 8. Количество пациентов и частота распространенности АР в Твери с 2017 по 2021 г.

Рис. 9. Forest plot распространенности АР в Ярославле с 2017 по 2021 г.

Рис. 10. Количество пациентов и частота распространенности АР в Ярославле с 2017 по 2021 г.

Введение

Аллергический ринит (АР) является важной медико-социальной и экономической проблемой в связи с высокой распространенностью среди детского населения [1]. Аллергические патологии различного характера встречаются у 25–30% детей [2]. Наиболее тревожными представляются данные о росте у детей аллергических заболеваний респираторного тракта [3]. И.И. Балаболкин и соавт. отмечали, что АР является ведущей аллергологической патологией в педиатрической практике и что ранняя диагностика АР позволит снизить риск развития такого заболевания, как бронхиальная астма [4].

J.J. Genuneit и соавт. в систематическом обзоре показали, что 72,9% аллергических исследований предоставили данные о бронхиальной астме, в то время как АР и атопическая экзема были охвачены только в 15,7 и 24,5% исследований соответственно [5]. Между тем АР является одним из наиболее распространенных заболеваний у детей. В Международном исследовании астмы и аллергии у детей (ISAAC) выявлены большие различия в распространенности АР между странами: самый низкий показатель – 1,5% – в Иране, а самый высокий – 39,7% – в Нигерии. Распространенность АР меняется в зависимости от генетики, эпигенетики и воздействия окружающей среды сложным образом [6].

В целом АР у детей и подростков был более распространен в странах с высоким уровнем дохода, но распространенность тяжелых симптомов была выше в странах с низким уровнем доходов [7].

Н.В. Шахова и соавт. оценили распространенность и факторы риска развития АР у детей в возрасте трех – шести лет в пяти городах Алтайского края. На основании полученных данных распространенность АР среди исследуемой популяции оценивали в 18,0%, при этом 243 (42,1%) из этих детей имели симптомы конъюнктивита, в то время как фактически подтвержденный диагноз АР был установлен только у 6,4% детей. Было показано, что семейный анамнез и мужской пол являются факторами, увеличивающими риск развития АР соответственно в 2,6 и в 1,3 раза. Фактическая распространенность активного АР была значительно выше, чем частота подтвержденных с медицинской точки зрения диагнозов АР [8].

Исследования последних лет показали, что количество детей с аллергическими заболеваниями ежегодно увеличивается и в настоящее время они встречаются у 25–30% детей: у 7–10% – бронхиальная астма, у 15–20% – атопический дерматит и у 20–25% – аллергический риноконъюнктивит. У 63% детей первые проявления АР возникают до шести лет (до трех лет – у 14% и с трех до шести лет – у 49%) [9].

Современных данных о распространенности и заболеваемости АР у детей немного, в связи с чем сложно сформировать стратегии, направленные на профилактику этого заболевания в раннем возрасте. Имеются данные, что АР у детей до двух лет практически отсутствует, но  J.M. Biagini и соавт. выявили, что 9% детей до одного года с отягощенным аллергоанамнезом по респираторной патологии имеют АР [10].

D.A. Hill и соавт. провели ретроспективное исследование с участием 29 662 детей, в котором выявили, что частота постановки диагноза АР в течение первого года жизни составила 1%. В возрасте от одного года до пяти лет ежегодная заболеваемость составляла 3,6–4,5%, самая высокая заболеваемость была зарегистрирована в возрасте от двух до трех лет, правда, диагноз был установлен этим детям в более позднем возрасте [11].

Похожие данные были получены М. Kulig и соавт. при исследовании когорты детей (n = 1331) в Германии, где ежегодно регистрировалось от 3 до 4% в год в возрасте от трех до семи лет [12]. Распространенность АР растет с увеличением возраста детей [13].

Большинство детей с симптомами АР в раннем возрасте имеют стойкие симптомы в течение нескольких лет до постановки диагноза, что выявили M.I. Asher и соавт. в международном эпидемиологическом исследовании International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в котором оценили распространенность и факторы риска развития АР среди детей школьного возраста с участием 306 исследовательских центров из 105 стран мира. Согласно фазе I этого исследования, распространенность АР в разных странах колебалась от 1,4 до 28,9% [14]. В настоящее время таких крупномасштабных эпидемиологических исследований не проводят, появляются лишь отдельные данные по исследованию распространенности и факторов риска в разных странах на основе опросника ISAAC. В связи с этим требуется актуализировать информацию по эпидемиологической обстановке в отдельных регионах и странах. По результатам международной программы ISAAC, проводимой в начале 2000-х гг., распространенность АР среди школьников в разных регионах России имеет некоторые различия. Почти все исследования показывают бÓльшую долю детей с симптомами, чем в старших возрастных группах. По данным из второго обзора ISAAC Phase Three (1999–2004) [15], распространенность АР во всем мире в возрастной группе от шести до семи лет составляет в среднем 8,3% (диапазон между странами – от 1,8 до 24,2%) и с 13 до 14 лет – 15,1% (диапазон – от 4,5 до 45,1%).

Распространенность АР среди детей семи-восьми и 13–14 лет в Краснодарском крае составила 25,4 и 40,3% соответственно [16], в Томской области – 36,2 и 23,7% [17], в Ставропольском крае – 39,8 и 44,6% [18], в Пензенской области – 5,1 и 8,4% [19], в Казани – 22,2 и 29,6% [20], в Иркутске – 29,4 и 38,4% [21].

Более того, недавний метаанализ всех проведенных исследований по протоколу ISAAC (1 430 329 детей в возрасте от 0 до 18 лет) показал, что общая распространенность АР составила 12,66% [22].

В возрасте от шести до семи лет АР чаще встречается среди мальчиков, чем среди девочек, в то время как в возрасте 13–14 лет отмечается противоположная тенденция [23]. Однако гендерные различия отмечены не во всех странах, участвовавших в исследовании [24].

В настоящее время около 500 млн человек во всем мире страдают от АР. Заболеваемость АР резко возросла в течение последних десяти лет [25, 26].

Метаанализы становятся все более актуальными и важными в здравоохранении, особенно для разработки клинических рекомендаций и алгоритмов скрининга [27].

Метаанализ объединяет количественные результаты отдельных, но схожих исследований и дает численную оценку общего эффекта, представляющего интерес [28].

В последнее время не проводилось многоцентровых исследований, посвященных единовременному анализу статистических данных по оценке превалентности и инцидентности АР на территории России. Имеющиеся знания разрозненны и малоинформативны, так как отражают ситуацию с АР на отдельно взятой территории.

Цель исследования – оценить тенденции распространения АР в пяти областях Центрального федерального округа РФ за 2017–2021 гг.

Материалы и методы

Ретроспективный статистический анализ за 2017–2021 гг. был проведен на базах данных Одинцовской областной больницы, Областной детской клинической больницы г. Ярославля, Городской детской клинической больницы г. Твери, Областной детской клинической больницы г. Владимира, Вологодской детской городской поликлиники.

Протокол текущего исследования одобрен на заседании локального этического комитета при Морозовской детской городской клинической больнице Департамента здравоохранения г. Москвы (№ 5 от 23 декабря 2021 г.). Результаты были представлены в соответствии с Кокрановскими рекомендациями [29].

Данные для проведения метаанализа были получены из основных годовых статистических отчетов по форме № 030-ПО/о-17 «Сведения о профилактических медицинских осмотрах несовершеннолетних» (приказ Минздрава России от 10.08.2017 № 514) и форме № 030-Д/с/о-13 «Сведения о диспансеризации несовершеннолетних (приказ Минздрава России от 15.02.2013 № 72н, приложение 3).

Критерии включения в исследование:

• ретроспективные независимые исследования в Центральном федеральном округе, в которых непосредственно фигурировали показатели превалентности и инцидентности АР на данных территориях;
• наличие статистической отчетности за 2017–2021 гг., то есть период наблюдения – пять лет.

Из включенных данных были извлечены следующие показатели для каждого года исследования: количественные и частотные характеристики популяции, кумулятивная заболеваемость и превалентность АР с кодом по Международной классификации болезней 10-го пересмотра J30.1, J30.2, J30.3 или J30.4.

При оценке доказательной базы эффективности нашего исследования выполняли анализ и синтез информации по каждой локации исследования. Анализ включает отбор, рассмотрение результатов и оценку методологического качества в отдельных точках многоцентрового исследования. Синтез полученных данных заключался в объединении результатов по каждой территории исследования и получении обобщающей оценки эффекта изучаемого вмешательства относительно прямого сравнительного анализа со средними количественными и частотными показателями исследований при проведении статистических анализов на определенной территории и в определенный промежуток времени.

Оценку качества исследований производили на основании полноты данных, представленных двумя независимыми рецензентами, с расчетом риска системной ошибки, оценки распределения и независимого сравнения результатов. Разногласий не возникло.

Данные анализировали  с помощью ReviewManager 5.3.5. (Кокрановское сотрудничество, Оксфорд, Великобритания, 2014),  оценивали средневзвешенное значение для непрерывных переменных с 95%-ным доверительным интервалом (95% ДИ), в то время как отношение шансов (ОШ) всего 95% ДИ для дихотомических переменных. За статистически значимые принимали показатели при p < 0,05. Гетерогенность оценивали на основании значения I²: низкая степень гетерогенности (I² ≤ 25%) предполагала гомогенный ряд данных, а высокая (I² ≥ 75%), наоборот, отражала значимую истинную вариабельность данных. При этом для каждого показателя I² оценивали достоверность. Для исключения предвзятости выбранных исследований были проведены тест Эггерса на перехват Y = 0 из линейной регрессии оценки нормализованного эффекта (оценка, деленная на ее стандартную ошибку) против точности (обратной стандартной ошибке оценки) и тест Бегга  для нахождения значимой корреляции между рангами стандартизированных величин эффекта и рангами их отклонений. График funnel plot использовали для оценки предвзятости данных.

Результаты

В 2017 г. общая изучаемая популяция составила 345 222 ребенка (размер эффекта), из них у 1,728% (95% ДИ 1,685–1,772) детей был выставлен диагноз АР. При этом в трех областях – Ярославской, Вологодской, Владимирской частота встречаемости АР была выше среднего показателя и составляла 2,231% (95% ДИ 2,075–2,395), 2,560% (95% ДИ 2,421–2,704) и 2,483% (95% ДИ 2,330–2,643) соответственно, в то время как в Тверской области АР встречался у 1,420% (95% ДИ 1,364–1,477) и в г. Одинцово Московской области – у 1,315% (95% ДИ 1,219–1,416) (табл. 1).

При проведении теста на гетерогенность выявлено, что исследования, включенные в метаанализ, являлись гетерогенными: I² = 99,16% (95% ДИ 98,84–99,40) при p < 0,0001. С учетом гетерогенности выборки случайный эффект реализации АР составил 1,964% (95% ДИ 1,454–2,549) (табл. 2).

Риск систематической ошибки для всех моделей, используемых в метаанализе, был проанализирован с использованием тестов Эггерса и Бегга (табл. 3).

На графике forest plot видно, что сохраняется определенная степень вариаций всех исследований относительно генеральной средней, при этом области данных, которые расположены правее среднего значения, имеют более неблагоприятную ситуацию по распространенности АР среди детского населения. Представленные данные помогают уточнить тот факт, что в каждой конкретной области имеются различные истинные размеры эффекта, но при этом они полностью соответствуют нормальному распределению относительно общей средней всех исследований при стандартной ошибке менее 0,03 (рис. 1).

Из данных, представленных в табл. 1, видно, что частота распространенности АР в каждой конкретной области индивидуальна и отлична от других областей. Гетерогенность, выявленная в выборках с учетом всех качественных характеристик распределения, находящихся левее или правее среднего значения, не случайна и свидетельствует о том, что есть отдельные факторы, влияющие на частоту АР в этих регионах. Например, в Одинцово и Твери эти факторы более близки, чем в других регионах, и наоборот.

Тенденция увеличения частоты встречаемости АР сохраняется при анализе данных за 2018–2021 гг. На конец 2021 г. частота АР в Одинцово увеличилась по сравнению с 2017 г. на 0,26%, во Владимире – на 0,171%, в Вологде – на 0,124%, в Твери – на 0,052%, в Ярославле – на 0,274%, при высокой неоднородности – I² = 99,25% (95% ДИ 98,97–99,46) (табл. 4).

При этом отмечается постепенное смещение общего случайного эффекта правее от среднего значения на forest plot-диаграмме (рис. 2), а также смещение данных по каждой области правее, что говорит об ухудшении здоровья, связанного с АР, детского населения.

На протяжении всего периода анализа с 2017  по 2021 г. фиксированный эффект остается левее среднего значения, что подтверждает наше высказывание о том, что выборки, включенные в исследование, являются гетерогенными и требуется детальное рассмотрение каждого конкретного региона по годам. Распространенность АР увеличивается повсеместно вместе с ростом детской популяции. На каждом временном промежутке стандартная ошибка была меньше 0,03.

При оценке динамики распространенности АР с 2017  по 2021 г. во Владимире выявлено, что за прошедшие пять лет отмечается увеличение общей популяции детского населения, а также количественное увеличение детей с диагнозом АР. Максимальный рост детского населения отмечался в 2020 г. и составил 1246 человек при увеличении частоты встречаемости АР на 0,034%, а в 2021 г. – 26 человек и 0,047% соответственно. Частота встречаемости АР увеличивалась ежегодно и не коррелировала с увеличением количества детского населения. Общий фиксированный и случайный эффекты совпадали и практически соответствовали уровню 2019 г. – 2,577% (95% ДИ 2,507–2,647) (табл. 5 и рис. 3).

Оценка однородности выборки показала, что I² составляет 0,00% (95% ДИ 0,00–70,83) при p = 0,6119, что говорит о полной гомогенности исследуемых выборок с 2017  по 2021 г. и позволяет прогнозировать конкретные устоявшиеся факторы риска развития и постановки диагноза АР в данном регионе.

При оценке показателя распространенности АР во временном интервале выявлен постоянный рост АР во Владимире как в количественном, так и в частотном показателе (рис. 4), при анализе графика частоты встречаемости за 2018 г. отмечаются небольшие пиковые изменения, что свидетельствует о том, что при незначительном увеличении общей популяции детского населения было установлено больше диагнозов АР, а в 2020 г. отмечается незначительная обратная тенденция. В целом можно предположить, что в данном регионе отмечается устойчивый рост АР при фиксированных факторах реализации АР за последние пять лет.

За пятилетний период в Вологде отмечался наименьший прирост популяции детского населения по сравнению с другими областями, включенными в метаанализ. С 2017 по 2021 г. естественный прирост детского населения составил 727 детей. При этом так же, как и во Владимире, отмечается повышение частоты встречаемости АР среди детского населения (табл. 6). Общий и фиксированный эффекты в данном регионе совпадали, средняя частота АР составила 2,634% (95% ДИ 2,571–2,698) при I² = 0,00% (95% ДИ 0,00–55,69) и с меньшим вариационным размахом, чем во Владимире, при р = 0,7785. Forest plot- и funnel plot-диаграммы практически идентичны диаграммам, представленными по Владимиру (рис. 4).

Оценка частотных и абсолютных значений АР с 2017 по 2021 г. показала неуклонный рост АР в количественных показателях по практически ровной траектории графика, в то время как при анализе частотного распределения детей с АР видно, что график имеет вид ломаной линии и характеризует более значительный прирост процента детей с АР по отношению к популяции всех детей в г. Вологде под воздействием одинаковых факторов на протяжении пяти лет (рис. 5).

В городе Одинцово Московской области с 2017 по 2021 г. отмечался значительный рост детского населения, при этом наблюдалось ежегодное увеличение частоты встречаемости АР.

Выраженный скачок увеличения частоты АР произошел в 2020 г. и по отношению к 2017 г. составил +0,231% (прирост населения 8952 человека), при этом прирост в 2019 г. по отношению к 2017 г. составил +0,052% (прирост населения 5408 человек), а в 2018 г. по отношению к 2017 г. – всего 0,004% (прирост населения 2021 человек). В 2021 г. общее число детского населения составило 62 458 человек, и среди них частота встречаемости АР составила 1,575% (95% ДИ 1,479–1,676) при I² = 84,73% (95% ДИ 65,94–93,15%), p < 0,0001. Общий случайный эффект составил 1,424% (95% ДИ 1,315–1,537) (табл. 7).

Данные forest plot-диаграммы показывают частоту встречаемости АР среди детского населения г. Одинцово по годам, при этом средний случайный общий эффект развития АР среди детского населения полностью не включает в себя все выборки с доверительными интервалами, а за 2021 г. включает в себя только часть выборки из ДИ без среднего показателя при стандартной ошибке, меньше 0,03 (рис. 6).

Показатели абсолютного количества детей с АР в Одинцово выражены равномерным пологим графиком с незначительным ежегодным увеличением, но если те же показатели рассмотреть в виде частоты встречаемости АР в изучаемой популяции, то заметен практически геометрический рост с 2018 по 2021 г. Пик увеличения частоты АР приходится на рубеж 2019–2020 гг. (рис. 7).

Самая большая выборка была представлена в Твери. В 2021 г. общее количество детей, включенных в исследование, составило 175 438 человек, при этом частота встречаемости АР в данной области была наименьшая: средняя частота за 5 лет – 1,442% (95% ДИ 1,418–1,468). При увеличении  количества детского населения за пять лет на 2796 человек частота АР увеличилась на 0,052% (табл. 8). Например, во Владимире при увеличении количества населения всего на 26 человек частота увеличилась на 0,047% (табл. 4). Выборка была гомогенной и соответствовала нормальному распределению – I² = 0,00% (95% ДИ  0,00–69,13) при p = 0,6380.

В Твери также отмечается рост детского населения с АР, однако обращают на себя внимание ровная линия графика по количеству пациентов с небольшими пиками и ломаный график с резким увеличением по частоте АР, особенно с 2019 по 2021 г. (рис. 8).

В Ярославле распространение АР оценивали на наи­меньшей выборке из включенных в исследование, в 2021 г. выборка составила 36 012 человек, при этом частота встречаемости АР была высокая, приближалась к показателям г. Вологды и г. Владимира и составляла 2,505% (95% ДИ 2,346–2,671) при высокой гетерогенности – I² = 66,82% (95% ДИ 13,79–87,23), p = 0,0169 (табл. 9).

Пятилетний анализ представлен на forest plot-диаграмме (рис. 9):  значения частоты АР за 2017 и 2018 гг. стоят левее от общего среднего эффекта и включаются в средний эффект только частью доверительных интервалов, а с 2019 г. все исследования включены в общий случайный эффект своими средними значениями, что наводит на мысль о том, что на распространение АР с 2019 г. могут воздействовать какие-то новые факторы и/или их сочетание.

Показатели абсолютных и частотных значений АР представлены на рис. 10, на котором отображен значительный рост частоты АР с 2018 по 2019 г. при незначительном увеличении общей популяции детей, прирост популяции за данный год составил 564 детей, а по частоте встречаемости – 0,246%.

Для подтверждения заключения о данных гетерогенных и уникальных факторов риска, способствующих распространенности АР, для каждой конкретной территории был проведен сравнительный анализ средних пятилетних показателей (табл. 10).

Для данных исследований был проведен однофакторный дисперсионный анализ Краскела – Уоллиса для проверки равенства медиан изучаемых выборок и проверки функции распределения для всех выборок, в результате которого была подтверждена гетерогенность территорий, при этом показатели в Одинцово и Ярославле были близки (табл. 10), p = 0,0002.

Анализ тех же показателей, но только с принятой дефиницией, что каждый временной промежуток одновременно во всех областях является точкой отсчета, также позволил подтвердить утверждение, что во всех областях количество пациентов с АР значительно растет, но с разной интенсивностью по областям (табл. 11).

При проведении теста Краскела – Уоллиса выявлено, что все выборки во временном диапазоне имеют одинаковую тенденцию и гомогенность (р = 0,7505), что подтверждает рост числа пациентов с АР и увеличивающуюся частоту эффекта наблюдения.

Таким образом, на основании проведенного анализа с соблюдением всех протоколов Кокрановского сообщества выявлено, что АР является распространенным аллергическим заболеванием верхних дыхательных путей у детей, проживающих в Московской, Ярославской, Тверской, Вологодской и Владимирской областях, с истинно установленной по статистической отчетности медицинских организаций частотой встречаемости в 2021 г. от 1,472 до 2,684% (средний случайный эффект 2,143 с 95% ДИ 1,599–2,763).

Отмечается ежегодное увеличение пациентов с АР в каждой области, но при этом гетерогенность общей выборки отражает значительную истинную изменчивость данных и позволяет утверждать, что в каждой конкретной области увеличение АР происходит под воздействием разных факторов риска, специфичных для отдельно взятой области,  незнание которых приводит к увеличению общего количества пациентов с АР, количества детей с поздно установленными диагнозами, а также снижению качества жизни пациентов и их семей, что имеет значимые социально-экономические последствия.

В Одинцово и Ярославле выявлено, что на протяжении пяти лет на различных временных промежутках отмечаются разные количественные и частотные показатели, которые являются гетерогенными, а следовательно, за пять лет в данных регионах изменились факторы, которые влияют на постановку диагноза АР в детской популяции.

Наш метаанализ имел несколько преимуществ. Во-первых, базы данных по всем локациям исследований имели строгую учетную статистическую форму за весь период оценки. Во-вторых, в анализ были включены крупные выборки, что не ограничивает метарегрессию и систематическую ошибку, которая на протяжении всего метаанализа составляла менее 0,03. В-третьих, все исследования были проведены в одной климатогеографической зоне. И последнее, но не менее важное: все исследования имели одинаковую продолжительность – пять лет.

Заключение

Представленный метаанализ обеспечивает наивысшее качество доказательства роста заболеваемости АР на отдельных независимых территориях Центрального федерального округа с конкретизацией тенденции по отдельным областям. В результате метаанализа выявлено, что определенная в ходе исследования и синтеза общая тенденция к росту распространения АР является угрожающей, но она не совпадает с общими данными о распространенности АР в России и в мире. Выявленные показатели превалентности сильно занижены в сравнении с данными международных метаанализов и локальных исследований на территории России.

Отсутствие метаанализа, основанного на синтезе схожих данных с независимых точек при одинаковых условиях, включенных в исследование, обусловливает низкий уровень ранней диагностики и отсутствие настороженности у врачей по реализации АР у детей в различных возрастных категориях. Это приведет к увеличению общего количества пациентов с АР, количества детей с поздно установленными диагнозами, а также снижению качества жизни пациентов и их семей, что имеет значимые социально-экономические последствия.