Редкие формы интерстициальных болезней легких. Клинический случай легочного гистиоцитоза Х

Рис. 1. КТ грудной клетки: узлы, расположенные преимущественно в верхних и средних легочных полях

Рис. 2. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса на конечной стадии с центральным звездчатым рубцом, соседними кистозными изменениями и окружающей нормальной паренхиматозной тканью легкого (окраска гематоксилином и эозином, исходное 16-кратное увеличение)

Рис. 3. Клеточный узелок со скоплениями клеток Лангерганса, демонстрирующий характерные ядра в форме фасоли (стрелки) и эозинофилы (наконечники стрелок) (окраска гематоксилином и эозином, исходное 630-кратное увеличение)

Рис. 4. Иммуногистохимия на CD1a: сильное положительное окрашивание клеток Лангерганса (исходное 630-кратное увеличение)

Введение

Гистиоцитоз клеток Лангерганса – редкое заболевание неизвестной этиологии, вызванное клональной пролиферацией клеток Лангерганса (КЛ), которые гено- и фенотипически изменены и могут поражать любой орган [1]. КЛ имеют миелоидное происхождение, более половины из них экспрессируют онкоген BRAF V600E [2, 3]. КЛ принимают форму узелковых поражений различного размера, инфильтрирующих и повреждающих структуру соседних тканей. Чаще поражаются кости, легкие, кожа и гипофиз, у детей – лимфопоэтические органы (лимфатические узлы, печень, селезенка, костный мозг), пищеварительная и центральная нервная системы.

Легочный гистиоцитоз клеток Лангерганса (ЛГКЛ) – редкое диффузное кистозное заболевание легких, характеризующееся развитием центрилобулярных поражений, состоящих из дендритных клеток CD1a+(DCs) и других воспалительных клеток, различной степени выраженности [4].

ЛГКЛ – обусловленная воздействием сигаретного дыма воспалительная миелоидная неоплазма, при которой дендритные клетки (ДК), несущие патогенные мутации MAPK (mitogen-activated protein kinase), вызывают прогрессирующую нодулоцистную деструкцию легких [3, 5].

Табакокурение приводит к накоплению КЛ в легких. Подобное явление наблюдается у пациентов с ЛГКЛ, а также у здоровых курильщиков, пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, десквамативной интерстициальной пневмонией или респираторным бронхитом – интерстициальной болезнью легких [2, 6]. В состав табачного дыма входит множество компонентов, стимулирующих выработку цитокинов, необходимых для привлечения и активации КЛ. Наиболее важными среди цитокинов являются фактор некроза опухоли (ФНО), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), трансформирующий фактор роста (ТФР) бета и хемокин дендритных клеток (CCL20) [1, 7, 8].

ФНО вырабатывается макрофагами и эпителиальными клетками бронхов. Он играет решающую роль в активизации и дифференцировке КЛ [6]. Под воздействием табачного дыма эпителиальные клетки бронхов и фибробласты выделяют ГМ-КСФ – сильный митогенный фактор для КЛ [2].

Поражение мелких бронхов и бронхиол служит важным звеном патологического процесса, поскольку гистиоцитарные пролифераты обтурируют их просвет, что приводит к вздутию мелких бронхов и формированию тонкостенных воздухосодержащих кист [7]. Диаметр и количество кист имеют прогностическое значение. Неблагоприятным течением отличаются процессы с множественными кистами, кистами больших размеров и увеличением кист в объеме при динамическом наблюдении. Конечной стадией патологического процесса считаются грубые фиброзные изменения с формированием иррегулярной эмфиземы, слиянием кист и их разрывом с развитием спонтанного пневмоторакса [9, 10].

Для ЛГКЛ характерно первоначальное поражение верхних отделов легких с последующим распространением патологического процесса от верхушек к основанию легких. По мере прогрессирования заболевания в легких наблюдаются изменения мозаичного характера: свежие очаги активной клеточной пролиферации соседствуют с участками фиброзных изменений или кистозной трансформации.

Поскольку ЛГКЛ – редкое заболевание, эпидемиологические данные ограниченны. ЛГКЛ может возникнуть в любом возрасте, тем не менее чаще диагностируется у пациентов в возрасте 20–40 лет [11]. О гендерной предрасположенности не сообщается. ЛГКЛ в равной степени поражает как мужчин, так и женщин.

По оценкам, ЛГКЛ у взрослых встречается в основном у активных курильщиков. Распространенность заболевания – 0,27 и 0,07 на 100 тыс. населения среди мужчин и женщин соответственно. На долю ЛГКЛ приходится около 5% интерстициальных заболеваний легких, наблюдаемых в специализированных центрах [12].

В Московской области за последние три года зарегистрировано только два случая ЛГКЛ (морфологически верифицированных) у мужчин в возрасте от 30 до 45 лет. Один из них рассмотрен ниже.

Клинический случай

Больной О., 43 года, профессия – водитель. С 1 февраля по 3 марта 2023 г. находился на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении Национального медицинского исследовательского центра высоких медицинских технологий им. А.А. Вишневского. Жалобы при поступлении на периодический малопродуктивный приступо­образный кашель, усиливающийся при умеренной физической нагрузке, одышку смешанного характера при умеренной физической нагрузке, общую слабость, повышенную утомляемость.

Из анамнеза: жалобы на периодическое ощущение покалывания и жжения в нижней части грудной клетки справа впервые появились в 2016 г. В мае 2017 г. при выполнении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки в паренхиме обоих легких были выявлены множественные мелкоочаговые образования различной степени плотности, большинство с нечеткими контурами. В верхних долях обоих легких визуализировались множественные полостные образования диаметром до 7 мм. Обследовался в онкологическом стационаре (Московская городская онкологическая больница № 62). 15 июня 2017 г. выполнена торакоскопическая резекция верхней доли правого легкого.

Гистологическое заключение от 13 июля 2017 г. (Научно-исследовательский институт пульмонологии): в ткани легкого неправильной формы гранулема, состоящая из гистиоцитов (положительная экспрессия CD1а и лангерина при иммуногистохимической реакции), эозинофилов, пигментированных «бурых» макрофагов. В окружающей ткани в просветах альвеол скопление макрофагов и пигментированных макрофагов с примесью эритроцитов. В просветах двух артериол обтурирующие фиброзные тромбы. Диагностирован лангерганс-клеточный гистиоцитоз. В дальнейшем у пульмонолога не наблюдался.

Ухудшение отметил около месяца назад: при привычной физической нагрузке появились периодический приступообразный малопродуктивный кашель с легко отделяемой мокротой слизистого характера, выраженная одышка, повышенная утомляемость, в связи с чем пациент не мог выполнять профессио­нальные обязанности (кашель с одышкой не позволял подняться в кабину грузовика). При поступлении в стационар медицинских документов представлено не было.

Стаж курения – 20 лет (одна пачка сигарет в день).

Данные объективного обследования: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение гиперстеническое. Питание повышенное (индекс массы тела – 26,5 кг/м²). Кожа физиологичной окраски и влажности, тургор сохранен. Видимые слизистые обычной окраски. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Крупные суставы внешне не изменены, активные и пассивные движения в суставах и позвоночнике в полном объеме.

Органы дыхания: грудная клетка конической формы, симметрично участвует в акте дыхания. Границы легких в пределах возрастной нормы. Перкуторный звук над легкими ясный, легочный. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 18 в минуту. SpO2 – 99%.

Сердечно-сосудистая система: область сердца не изменена. Границы относительной тупости серд­ца: верхняя – третье межреберье, левая на 1,5 см кнутри от левой срединно-ключичной линии, правая – по правому краю грудины. Сердечные тоны ясные, аускультативно ритм правильный, шумов нет. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 90 в минуту, артериальное давление – 130/90 мм рт. ст.

Органы пищеварения, мочевыделения, эндокринная система: язык чистый, влажный, обложен у корня белым налетом. Живот правильной формы, равномерно участвует в дыхании, при пальпации мягкий безболезненный во всех отделах, симптомов раздражения брюшины нет. Печень по краю правой реберной дуги. Размеры печени по Курлову 11 – 9 – 8 см. Пузырные симптомы отрицательные. Селезенка не пальпируется. Область почек не изменена. Поколачивание по поясничной области безболезненное с обеих сторон. Почки не пальпируются. Щитовидная железа не увеличена.

Нервная система: в сознании, ориентирован в пространстве и времени. Очаговой неврологической симптоматики нет. В позе Ромберга устойчив. Пальценосовые пробы выполняет правильно. Зрение и слух не снижены. Восприятие шепотной речи – с 6 метров.

Результаты лабораторных исследований:

• общий анализ крови: эритроциты – 4,84 × 10¹²/л, гемоглобин – 163 г/л, лейкоциты – 9,64 × 10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 4%, сегменто­ядерные нейтрофилы – 56%, лимфоциты – 34%, моноциты – 6%, скорость оседания эритроцитов – 12 мм/ч;
• иммунологический анализ крови: иммуноглобулин (Ig) А – 1,03 мг/мл, IgМ – 0,97 мг/мл, IgG – 10,77 мг/мл, IgЕ – 97,9 Ед/мл, С-реактивный белок – 6 мг/л, раково-эмбриональный антиген – 2,9 нг/мл, альфа-фетопротеин – 2 Ед/мл, простатический специфический антиген общий – 0,41 нг/мл, СА-19-9 – 3,8 Ед/мл;
• биохимический анализ крови: глюкоза – 5,58 ммоль/л, общий белок – 76 г/л, холестерин общий – 5,77 ммоль/л, билирубин общий – 8,4 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 6 Ед/л, аспартатаминотрансфераза – 24 Ед/л, Т3 свободный – 3,78 пг/мл, Т4 свободный – 1,34 пг/мл, тирео­тропный гормон – 0,78 мкМЕ/мл, антитела к тиреоидной пероксидазе < 37,0 Ед/мл;
• коагулограмма: протромбиновый индекс – 95,2%, международное нормализованное отношение – 1,05, протромбиновое время – 11,5 с, фибриноген по Клауссу – 4,25 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время – 39,5 с.

КТ органов грудной клетки: форма грудной клетки обычная. Внутренние контуры грудной стенки ровные и четкие во всех отделах. Легкие расправлены, без инфильтративных изменений. В обоих легких мелкие перилимфатические узелки вдоль междольковых перегородок, в субплевральных отделах. Бронхиальное дерево проходимо. Просвет трахеи и главных бронхов не изменен. Сердце обычно расположено и имеет правильную конфигурацию. Камеры сердца не увеличены. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены – до 8 мм по короткой оси. Средостение обычно расположено, не расширено. Новообразований в переднем и заднем средостении не определяется. Крупные сосуды исследуемой области без особенностей. Расположение диафрагмы обычное, ее контуры ровные, четкие. Костные структуры исследуемого уровня, без признаков очаговой патологии. Плевральные полости свободны.

Заключение: КТ-картина может соответствовать саркоидозу легких. Аденопатии внутригрудных лимфатических узлов не выявлено (рис. 1).

Сцинтиграфия легких: признаки очаговых перфузионных изменений S6-сегмента левого легкого (вероятность тромбоэмболии легочной артерии низкая).

Спирография: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) снижена (53,0). Маневр форсированная ЖЕЛ не выполняет (кашель во время форсированного дыхания). Умеренное нарушение вентиляционной функции легких: снижение скорости выдоха в средне-дистальном отделе кривой «поток – объем форсированного выдоха (ОФВ)».

После пробы: ЖЕЛ 92; ОФВ 177; ОФВ за первую секунду/ЖЕЛ 84.

Бодиплетизмография: изменения общей емкости легких не выявлено. ЖЕЛ в норме. Бронхиальное сопротивление не увеличено. Увеличение остаточного объема легких легкой степени. Скоростные показатели в средне-дистальном отделе кривой «поток – ОФВ» снижены.

Ключевым методом для постановки диагноза является биопсия легкого с дальнейшим морфологическим исследованием [13]. При микроскопическом исследовании ранние очаги поражения сосредоточены на терминальных и респираторных бронхиолах. На самой ранней стадии можно увидеть КЛ, которые окрашиваются на CD1a и S100 (хотя последний является неспецифическим признаком), инфильтрируя бронхиолярные стенки и эпителий. Позже КЛ окружены различным количеством лимфоцитов, эозинофилов, фибробластов и плазматических клеток, которые прогрессируют до характерных звездчатых фиброзных рубцов, окруженных кистозными областями (рис. 2).

Ключевая морфологическая особенность КЛ, которая помогает отличить их от других клеток, – сильно извитая ядерная мембрана (рис. 3). У КЛ также отсутствуют заметные ядрышки и обильная цитоплазма с плохо очерченными границами. Пигментные макрофаги, которые связаны с воздействием сигаретного дыма, наблюдаются часто и в ряде ситуаций могут быть настолько обширными, что приводят к поражениям, напоминающим десквамативную интерстициальную пневмонию (как в данном клиническом случае). Легочная паренхима между поражениями КЛ может быть нормальной или иметь другие аномалии, связанные с курением.

Нарастающая обструкция мелких дыхательных путей является причиной расширения воздушного пространства вокруг очага поражения, которое в конечном итоге приводит к образованию кисты, инвазии тяжей клеток в окружающую паренхиму и, как следствие, звездчатому виду поражения. Со временем поражения становятся бесклеточными, оставляя после себя фиброзный рубец, часто такой же звездчатой формы, как и первоначальное поражение. Изменения в легких при PLCH характерны, но в случаях, когда имеются сомнения в постановке диагноза, достаточно выполнить иммуногистохимическое окрашивание на CD1а (рис. 4).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: эхографические признаки диффузных изменений паренхимы печени. Эхографические признаки доброкачественной гиперплазии простаты.

Электрокардиограмма (ЭКГ): ритм синусовый, правильный. Вертикальное положение электрической оси сердца, ЧСС – 70 в минуту.

Холтеровское мониторирование ЭКГ: ритм синусовый. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Среднесуточная ЧСС – 78 в минуту, средняя ЧСС за активный период – 84 в минуту с максимальной ЧСС 121 в минуту, средняя ЧСС за период сна – 70 в минуту с минимальной ЧСС 54 в минуту. Зарегистрированы две изолированные политопные наджелудочковые (предсердные) экстрасистолы. Желудочковая эктопическая активность не зафиксирована. Диагностически значимого смещения (1 мм и более) сегмента ST нет. Значимых пауз (2 с и более) нет.

Бронхоскопия: эндоскопическая картина варианта возрастной нормы.

ЭхоКГ: размеры полостей сердца в пределах нормы. Уплотнение створок аортального клапана. Уплотнение створок и хорд митрального клапана, пролапс его передней створки 6 мм. Митральная регургитация 1-й степени. Трикуспидальная регургитация 1-й степени. Регургитация на клапане легочной артерии 1-й степени. Среднее значение артериального давления в легочной артерии – 30 мм рт. ст. Признаков нарушения локальной и глобальной сократительной функции миокарда левого желудочка не выявлено. Фракция выброса левого желудочка – 62%. TAPSE – 18 мм.

Окончательный диагноз: гистиоцитоз легких клеток Лангерганса, морфологически верифицированный, дыхательная недостаточность – 0 степень.

Пациенту назначили глюкокортикостероид (ГКС) преднизолон 0,5 мг/кг (40 мг) с постепенным снижением дозы на 5 мг один раз в 14 дней до дозы 10 мг на один месяц. Если состояние не ухудшается, снижение на 5 мг в неделю до полной отмены. Настоятельно рекомендован отказ от курения.

В результате проведенного лечения состояние и самочувствие пациента значительно улучшились. Выписан в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано динамическое наблюдение терапевта и пульмонолога поликлиники по месту жительства.

Обсуждение

Некоторые авторы указывают на необходимость системной ГКС-терапии в случае интенсивных симптомов со стороны дыхательной системы, в частности при наличии узелковых поражений легких: преднизолон 1 мг/кг в течение шести месяцев с постепенным снижением дозы. Такая терапия не подтверждена клиническими испытаниями, а в последнее время подчеркивается ее вредный эффект.

На основании данных, полученных в ходе рандомизированных исследований с участием детей, взрос­лым пациентам с ЛГКЛ назначали различные виды циторедуктивной терапии (метотрексат, винбластин, меркаптопурин, этопозид). Однако у взрослых заболевание протекает по-разному, переносимость препаратов различна.

В ретроспективном исследовании A. Tazi и соавт. оценивали терапию винбластином и ГКС у 35 взрослых больных ЛГКЛ, включая 17 пациентов с легочным поражением [14]. 70% пациентов ответили на лечение, но более чем у 40% пациентов рецидив заболевания произошел в течение пяти лет наблюдения. Ни в одном случае не зафиксировано улучшения параметров вентиляции на фоне лечения.

В группе из 58 взрослых пациентов с гистиоцитозом с множественным поражением костей, включая 28% пациентов с легочным поражением, M.A. Cantu и соавт. наблюдали высокую эффективность лечения кладрибином и цитарабином по сравнению с группой винбластина [15]. При агрессивном течении ЛГКЛ рекомендуется шесть циклов клад­рибина в виде внутривенных инфузий в дозе 6 мг/м² в течение пяти дней каждые четыре недели. Эффективность терапии оценивается более чем в 75%. Спасительной терапией считается введение цитарабина в дозе 100 мг/м² в течение пяти последовательных дней каждые четыре недели. Если лечение эффективно, назначаются следующие шесть циклов. У пациентов с поражением легких цитарабин или кладрибин более эффективен по сравнению с другими препаратами (винбластин и преднизолон).

У пациентов со значительным нарушением вентилирующей функции легких, признаками дыхательной недостаточности и легочной гипертензией трансплантация легких является окончательным терапевтическим вариантом. Легочная гипертензия отмечается у 80–90% пациентов, подходящих для трансплантации, и представляет собой важный фактор риска процедуры. Прогноз пациентов, перенесших трансплантацию, существенно не отличается от прогноза тех, кто подвергся этой процедуре из-за лимфангиолейомиоматоза или эмфиземы. Около 75% пациентов выживают в течение года, а более 50% – пяти лет. Более плохой прогноз после трансплантации у лиц с мультисистемным ЛГКЛ. Примерно в 1/5 случаев обнаруживается рецидив ЛГКЛ в пересаженном органе [2, 8, 16].

Течение ЛГКЛ часто трудно предсказать. В одних случаях болезненный процесс купируется спонтанно или на фоне терапии ГКС, в других – прогрессирует, несмотря на отказ от курения и иммунодепрессивную/цитотоксическую медикаментозную терапию.

Течение заболевания при ЛГКЛ весьма вариабельно и непредсказуемо. Медиана выживаемости составляет 12–13 лет [4, 8, 13].

Предикторами неблагоприятного исхода при ЛГКЛ являются более выраженные кистозные изменения (на КТ), пожилой возраст, более низкое отношение объема форсированного выдоха за первую секунду к форсированной ЖЕЛ, более высокое отношение остаточного объема к общей емкости легких, более низкая диффузионная способность легких по монооксиду углерода и наличие легочной гипертензии.

ЛГКЛ связан с развитием других новообразований, происходящих из лимфатической и гемопоэтической систем, в том числе хроническим миелогенным лейкозом. Это заболевание также предрасполагает к развитию рака легких. При этом продолжение курения – основной фактор риска.

Основной причиной смерти при ЛГКЛ является дыхательная недостаточность из-за прогрессирующего заболевания и злокачественных новообразований. Кроме того, у пациентов с ЛГКЛ более низкое качество жизни, более низкая средняя выживаемость по сравнению с представителями общей популяции того же пола и возраста. К негативным прогностическим факторам относятся возраст, курение табака, тяжелая обструкция, пониженное PaO2, более высокий балл по шкале SGRQ, легочная гипертензия и полиорганное поражение. Отметим, что пациенты с более легким или разрешающимся ЛГКЛ не находятся под последующим наблюдением специалиста. Это отражается на статистической оценке их выживаемости.

Заключение

По данным отечественной и зарубежной литературы, табачный дым является основным фактором, вызывающим ЛГКЛ. Отказ от курения – первостепенная рекомендация для пациентов с ЛГКЛ.