Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Доля атеротромбоза в структуре общей смертности составляет около 28%. Установление ведущей роли тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе атеротромбоза способствовало разработке большого количества лекарственных препаратов, показавших свою эффективность в крупных многоцентровых исследованиях у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) и хроническими формами ИБС, в том числе при чрескожных реваскуляризационных процедурах (9-13). Для профилактики и лечения осложнений атеротромбоза используют следующие группы препаратов: тромболитические средства, антитромбиновые препараты (гепарины и антагонисты Ха-фактора), а также антитромбоцитарные препараты. В настоящее время применяются три основных класса антитромбоцитарных препаратов с доказанной эффективностью:

• ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);
• тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель);
• ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) – антитромбоцитарный препарат первого поколения, который на сегодняшний день является наиболее доступным и широко используемым. АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу-I тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбоксана А2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Клинические исследования показали эффективность применения АСК как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Объединенный анализ (Antiplatelet Trialists´ Collaboration, 1994), включивший в себя 145 крупных рандомизированных исследований и примерно 100000 больных, показал 25%-ное снижение риска инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смертности при длительном приеме АСК у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (3).

При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% (7). Наиболее значительными в данной области явились результаты исследования ISIS-2 (8), показавшего, что эффективность АСК при остром инфаркте миокарда (ИМ) сравнима по значимости с внутривенным введением тромболитика стрептокиназы. Согласно Рекомендациям Европейского Общества кардиологов (ЕКО 2000) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС 2002) (5, 6) прием АСК при отсутствии противопоказаний показан всем больным с ОКС или клиническим подозрением на него. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160/162-325 мг – согласно рекомендациям экспертов АКК/ААС, 250-500 мг – по рекомендации ЕКО, с последующим переходом на поддерживающие дозы – 75-160/162,5 (АКК/ААС) или 75-325 (АКК/ААС, ЕКО) мг/сутки (5,6).

Тиклопидин и клопидогрель – представители группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с блокадой P2Y12 рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. В печени происходит образование активных метаболитов, которые и обеспечивают антиагрегантный эффект. Тиклопидин в настоящее время редко используется у больных ОКС в связи с задержкой развития антиагрегантного эффекта, отсутствием отработанной нагрузочной дозы, более частым, чем у клопидогреля, развитием таких осложнений, как нейтропения, тромбоцитопения, нарушения функции печени (2). Клопидогрель в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) способен быстро достигать терапевтической концентрации и таким образом обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. При назначении клопидогреля побочные эффекты наблюдаются значительно реже, чем при использовании тиклопидина. В исследовании CAPRIЕ (1996 г.) по сравнению эффективности терапии АСК и клопидогрелем с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений частота инсульта, ИМ и сосудистой смертности за год в группах клопидогреля и АСК составила соответственно 5,32 % и 5,83%, что отражает снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогреля на 8,7% (р=0,043).

Несмотря на некоторое превосходство клопидогреля по сравнению с изолированным назначением АСК, угнетение сразу двух путей активации тромбоцитов является еще более эффективным в профилактике тромбообразования. Так, в исследовании CURE (10), включившем 12562 больных с ОКС без подъемов сегмента ST, при назначении комбинации клопидогреля с АСК было показано снижении риска сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК, причем преимущества комбинированной терапии сохранялись на протяжении 12 месяцев наблюдения. Данные преимущества наблюдались и у больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE) (20).

Добавление клопидогреля к стандартной терапии АСК продемонстрировало свою эффективность и при ОКС с подъемом сегмента ST (12,13). Так, исследование CLARITY-TIMI 28 показало, что применение клопидогреля у 3491 пациента с ИМ, сопровождающимся подъемом сегмента ST, улучшает проходимость коронарных артерий и снижает частоту ишемических осложнений (12). К 30 дню в группе клопидогреля отмечалось достоверное, на 20%, снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, рецидива ишемии, требующей экстренной реваскуляризации по сравнению с группой плацебо: 11,6% против 14,1% (р=0,026). В исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45852 пациента, получавших АСК 162 мг/день, дополнительный прием клопидогреля 75 мг/день снижал относительный риск смерти, повторного ИМ и инсульта во время пребывания в стационаре на 9%: 9,3% против 10,1% (р=0,002) (13). В частности, риск смерти и повторного ИМ снижался на 7% и 13% соответственно, а риск инсульта на 14% (последнее статистически недостоверно). При этом клопидогрель не увеличивал частоту «больших» кровотечений и геморрагических инсультов. У больных с ОКС без подъема сегмента ST при отсутствии противопоказаний рекомендуется использование нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг однократно, затем 75 мг/сут. на протяжении 9-12 месяцев в дополнение к АСК (6).

Таким образом, применение клопидогреля совместно с АСК, по-видимому, целесообразно всем больным с ОКС при отсутствии противопоказаний (10, 12, 13).

Миллионы людей во всем мире принимают препараты АСК, однако, несмотря на очевидную пользу, у части из них ее терапевтический эффект снижен. Понимание механизмов резистентности необходимо для разработки более эффективных схем антиагрегантной терапии.

Механизмы резистентности к антиагрегантным препаратам

Антитромбоцитарный эффект различных лекарственных препаратов неодинаков у всех людей. Существует документированная вариабельность как среди больных, так и среди здоровых добровольцев при лабораторной оценке агрегации тромбоцитов на фоне терапии АСК и клопидогрелем. У части больных блокирующие свойства лекарственных средств в отношении агрегации тромбоцитов могут быть минимальными, либо со временем утрачиваться. Возможные механизмы резистентности к АСК представлены в таблице 1.

Возможными причинами резистентности к АСК могут быть несоблюдение больным режима приема АСК – низкая приверженность пациента к лечению, а также низкая абсорбция при назначении неадекватной дозы или при использовании кишечнорастворимых форм АСК. Имеются сообщения, что у АСК, выпускаемой в виде таблеток с защитным покрытием, антитромбоцитарные свойства выражены слабее, чем у обычной, растворимой формы, и это, по мнению д-ра Cox, может служить одной из причин резистентности к АСК, наблюдающейся приблизительно у трети пациентов, принимающих малые (до 75 мг/сут.) дозы препарата (55). Особенно часто это встречается у лиц с ожирением, у которых вероятность неэффективности приема низких доз АСК в виде покрытых оболочкой таблеток достигает 40%.

Преимущество растворимых форм АСК в дозе 75 мг/сут. заключается в том, что они более чем на 95% подавляют активность сывороточного тромбоксана В2 (TXB2) и более активно препятствуют агрегации тромбоцитов. В то же время, АСК в виде таблеток с защитным покрытием, которое применяется все чаще и чаще, всасывается не в желудке, а в толстом кишечнике. При этом наличие защитного покрытия может ослаблять антиагрегантный эффект АСК (83). Возможно, что у АСК в виде таблеток с защитным покрытием ниже биодоступность, что приводит к недостаточному фармакологическому эффекту, особенно у лиц с избыточной массой тела.

Однако в исследовании, проведенном Bhatt и коллегами, включившем 50 здоровых добровольцев, при сравнении двух форм АСК (81 мг) – кишечнорастворимой и стандартной, достоверных различий в подавлении агрегации тромбоцитов за трехнедельный период наблюдений обнаружено не было (16).

Другой причиной неэффективности терапии может быть взаимодействие с другими препаратами. Ибупрофен, например, может связываться с активным центром ЦОГ-1, меняя таким образом его пространственную конфигурацию и тем самым препятствуя антитромбоцитарному эффекту АСК (17).

Известно, что ОКС и застойная сердечная недостаточность ассоциируются с повышенной реактивностью тромбоцитов по сравнению со стабильным течением ИБС (18, 19). Имеются данные о том, что наибольшая частота резистентных к АСК наблюдается среди больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, что коррелирует с высоким уровнем АДФ в крови (19). Это связано, вероятно, с генерализованной активацией тромбоцитов и высвобождением большого количества АДФ, тромбоксана (21), повышенным уровнем фактора Виллебранта из-за повреждения эндотелиальных клеток (22). Кроме того, во время ишемии АДФ может высвобождаться и другими клетками: миоцитами, эндотелиальными клетками, эритроцитами, окончаниями симпатических нервов (23, 24).

Наличие гипергликемии также ведет к снижению эффективности антиагрегантной терапии за счет реактивации свободных радикалов (25), а гиперхолестеринемия может ослаблять влияние АСК на тромбин (26, 27). Friend и коллеги сравнивали агрегацию тромбоцитов у пациентов с различными уровнями холестеринемии и выявили, что чем меньше содержание в крови холестерина (<4,14 ммоль/л), тем лучше антитромбоцитарный эффект на фоне терапии АСК (28). Физическая нагрузка и стресс ведут к повышению катехоламинов, что также уменьшает антитромбоцитарный эффект (29).

Клеточные факторы, влияющие на эффективность АСК, включают недостаточное подавление функции ЦОГ-1 тромбоцитов, а также повышенную экспрессию м-РНК ЦОГ-2 тромбоцитов и эндотелиальных клеток (30,31). Образование 8-iso-PGF2α, являющегося продуктом превращения в организме арахидоновой кислоты, может также снизить эффективность АСК, связываясь с рецепторами к тромбоксану (32). Резолвины, метаболиты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, образующиеся в результате ацетилирования ЦОГ-2 под действием АСК, оказывают противовоспалительное действие (33). Дефицит этих веществ также может ослаблять терапевтический эффект АСК.

Резистентность к АСК может быть связана с генетическими факторами – полиморфизмом генов рецепторов тромбоцитов PL(А1A2) (34,35). Например, наличие полиморфизма аллеля PLA2 гликопротеина ІІІа (субъединицы b) в большинстве (однако не во всех) исследований ассоциировалось с повышенным риском тромботических осложнений, таких как раннее развитие инфаркта миокарда и тромбоз стента на фоне терапии АСК (35). Наличие аллеля PLA2 ассоциируется с большим сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa к фибриногену, что может приводить к более выраженному тромбообразованию как реакции на повреждение стенки сосуда. Окончательное клиническое значение полиморфизма PLA2 будет установлено в дальнейших исследованиях. Определенное значение в повышении тромботической готовности и, возможно, резистентности к АСК может иметь полиморфизм генов тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фактору Виллебранда (36,37), а также единичные нуклеотидные полиморфизмы гена Р2Y1 (38).

Среди причин резистентности к клопидогрелю также выделяют клинические, клеточные и генетические факторы. Клопидогрель подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого связывания P2Y12- рецепторов на поверхности тромбоцитов. Подобно АСК резистентность к клопидогрелю может быть связана с нарушением абсорбции (39) вследствие назначения недостаточной дозы препарата и межлекарственного взаимодействия (40). Поскольку клопидогрель в организме подвергается печеночному метаболизму, контролируемому цитохромом P450 (CYP) 3A4 с образованием активного компонента, то вещества, стимулирующие, подавляющие или выступающие в качестве субстрата для цитохрома P450, могут оказывать влияние на его эффективность. Например, эритромицин и олеандомицин, являясь ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, подавляют антиагрегантные свойства клопидогреля. Напротив, рифампицин стимулирует P450 (CYP) 3A4 и усиливает эффективность препарата (40).

Теоретически статины, которые метаболизируются в организме с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4, также могут оказывать влияние на действие клопидогреля. В опытах ex vivo было показано, что аторвастатин ослабляет эффект клопидогреля (40, 41, 42). Сходное действие могут оказывать ловастатин и симвастатин. Правастатин и флувастатин, которые не подвергаются в организме метаболизму с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4, не оказывают влияние на действие клопидогреля. В ряде клинических исследований было показано, что статины, метаболизируемые с помощью цитохрома P450 (CYP), могут оказывать влияние на действие клопидогреля в течение первых дней терапии, в то время как при длительном использовании (более 4-5 недель) негативного эффекта статинов отмечено не было (43). При анализе результатов исследования CREDO обнаружено, что частота ишемических осложнений не увеличивалась при одновременном лечении статинами и клопидогрелем, причем эффект клопидогреля был схожим при назначении различных статинов, независимо от путей их метаболизма [44]. Подобные данные были получены и при анализе результатов исследований PRONTO и Interaction (45, 46). Другие исследования продемонстрировали, что при назначении статинов и высокой дозы клопидогреля (600 мг) отсутствует взаимодействие между ними (47, 48).

Клеточные факторы, объясняющие развитие резистентности к клопидогрелю, включают количество рецепторов P2Y12, уровень высвобождающегося АДФ, а также активацию тромбоцитов посредством альтернативных путей. На прием клопидогреля, как и любого другого препарата, разные пациенты отвечают по-разному. Однако разделение людей только на «чувствительных» либо «резистентных» к клопидогрелю не отражает весь диапазон клинического ответа. В одном из исследований при изучении агрегации тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем в большой (544 человека), гетерогенной популяции людей, включавшей как здоровых добровольцев, так и пациентов с ИМ, инсультом и сердечной недостаточностью, было отмечено, что выраженность ответа на терапию клопидогрелем подчиняется законам нормального распределения со стандартным отклонением –
41,9% (49).

Генетический полиморфизм рецепторов тромбоцитов, отвечающих за связывание с метаболитом клопидогреля, также может лежать в основе резистентности к клопидогрелю. Так, Н2 гаплотип рецепторов P2Y12 ассоциируется с более выраженным ингибированием ц-АМФ под действием АДФ, что потенциально ведет к повышению риска тромботических осложнений (50,51). Однако недавние исследования указывают на то, что данный эффект нивелируется при увеличении дозы клопидогреля (52).

Резистентность к АСК и клопидогрелю также может быть обусловлена реактивацией тромбоцитов через систему тромбоксана А2 или АДФ-зависимый путь. В качестве стимулятора может служить тромбин, который образуется в высоких количествах при ОКС.

Пути преодоления резистентности к антиагрегантным препаратам

Единого подхода по преодолению резистентности к антиагрегантным препаратам не существует. Один из путей заключается в коррекции клинических факторов, потенциально влияющих на развитие резистентности. К ним относятся контроль за уровнем гликемии, холестеринемии, соблюдение режима приема препаратов и сведение к минимуму межлекарственного взаимодействия.

В настоящее время нет убедительных данных в пользу увеличения дозы АСК для преодоления резистентности (7). Результаты исследований BRAVO и CURE указывают на увеличение риска серьезных кровотечений при повышении дозы АСК (10). Однако есть вероятность, что у определенной группы пациентов увеличение дозы АСК позволит преодолеть резистентность. Вероятно, у пациентов, резистентных к АСК, преобладает преимущественно АДФ-зависимый путь активации тромбоцитов, в связи с чем они окажутся более чувствительными к терапии клопидогрелем. Это предположение не противоречит исследованиям CURE и CREDO.

Один из способов преодоления резистентности – в увеличении нагрузочной дозы клопидогреля. Так, в исследовании ARMYDA-2, включившем 255 больных ИБС (25% с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ), риск смерти, ИМ и потребности в экстренной реваскуляризации за 30 дней наблюдения составил 4% у пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг перед проведением КБА, в сравнении с 12% среди принимавших 300 мг (14). В исследовании ISAR-CHOICE также было показано, что при использовании 600 мг клопидогреля по сравнению с 300 мг достигается более быстрое и эффективное снижение функции тромбоцитов.

Разработка альтернативных антитромбоцитарных препаратов дает основания надеяться на появление новых эффективных схем лечения. Появились такие препараты, как празугрель (CS-747), кангрелор для в/в введения и AZD6140. Была показана польза кангрелора у больных с острым инфарктом миокарда в дополнение к фибринолитической терапии (53,54). Учитывая механизм действия, на фоне терапии кангрелором степень снижения функции тромбоцитов может быть большей по сравнению с клопидогрелем. Кроме того, для активации данного препарата не требуется метаболизма в печени. AZD6140 является пероральным антагонистом рецепторов P2Y12, который может также оказаться более эффективным ингибитором тромбоцитов, чем клопидогрель. Однако необходимо дальнейшее изучение данных препаратов.

Таким образом, целесообразна разработка унифицированной методики для оценки функции тромбоцитов, определение показаний для ее использования, разработка единых критериев резистентности. При назначении антиагрегантной терапии важен индивидуализированный подход, учитывающий особенности каждого пациента, заключающийся в подборе препаратов различного механизма действия в различных дозировках. Однако для осуществления этого подхода необходимо проведение дальнейших исследований.