ГЛАВНАЯ

НОВОСТИ

СТАТЬИ

Теория Практика Исследования Интервью Клинические случаи Симпозиумы Медицинский форум

ЖУРНАЛЫ

МЕРОПРИЯТИЯ

Планируемые Прошедшие Фотоотчеты

3D ВЫСТАВКА

МЕДИА

Время эксперта Клинические задачи

Клинические случаи

Роль иринотекана в современной химиотерапии злокачественных опухолей

М.Н. Нариманов

С.А. Тюляндин

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №4

Аннотация
Статья
Ссылки

В 1959 году в ходе скрининговой программы по изучению противоопухолевых свойств различных веществ растительного происхождения была обнаружена противоопухолевая активность экстракта кустарника семейства аралиевых Camptotheca acuminata, произрастающего в Китае. В дальнейшем удалось выделить действующее начало этого экстракта, названное камптотецином (1). Лишь в 1985 г. достижения молекулярной биологии позволили уточнить механизм действия камптотецина и обозначить его специфическую мишень, которой является топоизомераза-I ДНК (2). В дальнейшем предпринимались многочисленные попытки синтезировать производные камптотецина, сохранив его противоопухолевые свойства и улучшив переносимость.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, злокачественные опухоли. колоректальный рак, иринотекан, Ирнокам

Таблица 1. Сравнительная оценка последовательности комбинаций FOLFIRI>FOLFOX и FOLFOX> FOLFIRI при метастатическом раке толстой кишки (226 больных)

Таблица 2. Сравнительная оценка комбинаций IFL и IFL + бевацизумаб при колоректальном раке (800 больных)

Таблица 3. Сравнительная оценка режимов цетуксимаб и цетуксимаб + иринотекан у иринотекан-резистентных больных (329 больных)

Таблица 4. Сравнительная оценка комбинаций LF, LFP и LFI в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке желудка (134 больных)

Таблица 5. Сравнительная оценка комбинаций DI и DF в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке желудка (85 больных)

Результатом этих изысканий стал препарат СРТ-11 или иринотекан, представляющий собой полусинтетический растворимый дериват камптотецина, быстро гидролизующийся in vivo в активный метаболит SN-38. Этому метаболиту отводится главная роль в противоопухолевой активности камптотецина, в частности экспериментальные данные свидетельствуют о 100-1000-кратной активности SN-38 по сравнению с камптотецином (3). Механизм действия иринотекана связан с ингибированием фермента топоизомеразы-I. Топоизомераза-I представляет собой ядерный фермент с молекулярной массой 100 kDa; кодирующий ген находится в 20-ой хромосоме (4). Фермент играет ключевую роль в жизнедеятельности эукариотической клетки, а его активность связана с третичной структурой ДНК. В процессе нормальной жизнедеятельности клетки топоизомераза-I образует временный комплекс с одной из нитей ДНК, обеспечивая ее разрыв и раскручивание, необходимые в период репликации. Затем этот комплекс распадается, а разобщенные нити ДНК воссоединяются. Таким образом, ингибирование фермента топоизомеразы-I блокирует процессы репликации и транскрипции.

Иринотекан на предклинических исследованиях продемонстрировал эффективность на ряде традиционных мышиных асцитных и солидных опухолевых штаммах: лейкозе L-1210, панкреатической аденокарциноме, аденокарциноме молочной железы, саркоме Крокер, гепатоме NH-134, раке легкого Льюиса, раке толстой кишки С-38, причем эффект торможения в ряде случаев превосходил таковой при использовании цисплатина и других алкилирующих агентов. Была обнаружена также необычная активность иринотекана в отношении трансплантированных человеческих опухолей толстой кишки и шейки матки, рака легкого, рабдомиосарком, опухолей мозга, нейробластом. Препарат оказался эффективным в отношении ксенографтных линий клеток, резистентных к винбластину, доксорубицину, мелфалану, а в отношении клеточных линий колоректального рака был эффективнее топотекана, в том числе в двух случаях опухолевых трансплантатов, резистентных к иринотекану (5). Во время экспериментальных исследований было показано, что иринотекан способен in vitro и in vivo подавлять рост опухолей с высокой экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости. Эти штаммы и линии клеток отличаются низкой чувствительностью к антрациклинам, подофиллотоксинам и таксанам. Иринотекан оказался активным в отношении мышиной культуры клеток опухолей молочной железы, желудка, легкого и толстой кишки (6).

Рассмотрим результаты клинического применения иринотекана при лечении различных форм злокачественных опухолей.

Иринотекан в лечении распространенного колоректального рака

В мире ежегодно колоректальным раком заболевает 1-1,2 млн. человек. У 60-70% пациентов из них в дальнейшем развиваются метастазы. Еще 15% больных при установке первичного диагноза имеют метастазы. В химиотерапии колоректального рака в последние годы сделаны большие успехи, связанные с применением в клинической практике новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов – иринотекана, оксалиплатина, ралтитрексида, капецитабина. Иринотекан является одним из основных препаратов для лечения больных диссеминированным колоректальным раком, о чем свидетельствуют результаты проведенных клинических исследований. В Греческом рандомизированном исследовании комбинации оксалиплатин+5-фторурацил струйно и иринотекан+5-фторурацил струйно продемонстрировали равную эффективность в качестве первой линии химиотерапии при лечении 295 больных (7). Частота объективных эффектов составила 33% и 32%, медиана времени до прогрессирования – 8,9 и 7,6 мес. (р=0,5) и общей продолжительности жизни – 17,6 и 17,4 мес. соответственно.

В исследовании Saltz L.B. (10), больные метастатическим колоректальным раком, ранее не получавшие химиотерапию, получали либо 5-фторурацил и лейковорин, либо 5-фторурацил и лейковорин в сочетании с иринотеканом. Исследование, проведенное в Северной Америке, использовало струйное введение 5-фторурацила с лейковорином (1 исследование), тогда как в Европе назначали инфузии 5-фторурацила с лейковорином (2 исследование). Основными критериями были частота объективного ответа, время до прогрессирования, общая выживаемость и качество жизни. В Американском исследовании объективный ответ составил в группе с иринотеканом, 5-FU и лейковорином 29%, в группе с 5-фторурацилом и лейковорином – 21%, медиана времени до прогрессирования составила 7,0 и 4,3 месяца соответственно. В Европейском исследовании частота объективного ответа составила 35 и 22%, медиана времени до прогрессирования составила 6,7 и 4,4 месяца соответственно. В обоих исследованиях добавление иринотекана достоверно увеличило общую продолжительность жизни (в Американском исследовании – с 12, 6 до 14,6 месяца, в Европейском – с 14,1 до 17,6 месяцев). Если объединить данные двух исследований, то добавление иринотекана увеличило продолжительность жизни с 13,3 до 15,9 месяцев. В Американском исследовании добавление иринотекана уменьшило риск прогрессирования заболевания на 36% и риск смерти от опухолевой прогрессии на 20%, в Европейском исследовании – на 46% и 23% соответственно.

Особое значение имеют результаты исследования Tournigand C. (11), задачей которого было определить оптимальную последовательность назначения режимов иринотекан+5ФУ/Лв (FOLFIRI) и оксалиплатин + 5ФУ/Лв (FOLFOX) у нелеченных больных.

Оба режима показали приблизительно одинаковую частоту эффективности и общей выживаемости.

В другом исследовании капецитабин был использован с иринотеканом (СарIri: иринотекан 80 мг/м² в 1, 8 дни и капецитабин 1000 мг/м² 2 раза в день внутрь 1-14 дни) и оксалиплатином (СapOx: капецитабин также, оксалиплатин 70 мг/м² в 1, 8 дни) каждые 3 недели (8). Вновь эффективность изученных комбинаций при лечении 161 больного была одинаковой: частота объективных эффектов – 38% и 49%, медиана времени до прогрессирования – 8,2 и 6,6 мес., общей продолжительности жизни – 15,8 и 15,8 мес. для CapIri и CapOx соответственно. Эти исследования еще раз демонстрируют равную эффективность комбинаций на основе оксалиплатина и иринотекана, если второй компонент комбинации 5-фторурацил вводится в одинаковом режиме. Без сомнения, что иринотекан улучшает результаты инфузионного введения 5-фторурацила при проведении первой линии химиотерапии у больных диссеминированным колоректальным раком. Об этом еще раз свидетельствуют результаты исследования EORTC, в котором больные получали лейковорин 500 мг/м² в течение 2 часов и 5-фторурацил 2000 мг/м² в течение 24 часов еженедельно 6 недель отдельно или в комбинации с иринотеканом в дозе 80 мг/м² (9). Медиана времени до прогрессирования при лечении 430 больных составила 6,3 и 8,8 мес. (р=0,0001) и общей продолжительности жизни – 16,8 и 20,1 мес. соответственно. Добавление иринотекана увеличило частоту диареи, но не сказалось существенным образом на другие проявления токсичности.

Большой интерес вызывают комбинации иринотекана с таргетными препаратами. На съезде ASCO (2003) были представлены результаты рандомизированного исследования, проведенного у 800 больных колоректальным раком, в котором одна группа получала химиотерапию комбинацией IFL (иринотекан 125 мг/м², лейковорин 20 мг/м² и 5-фторурацил 500 мг/м² еженедельно 4 недели с повторением курса через 2 недели) или IFL и бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 недели (12). Добавление бевацизумаба привело к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов терапии (таблица 2).

Таким образом, достоверное увеличение продолжительности жизни, показанное в этом исследовании, является предпосылкой дальнейшего изучения комбинации иринотекана с бевацизумабом в лечении этих больных.

В еще одном международном рандомизированном исследовании (13) 329 больных с колоректальным раком и прогрессированием заболевания в течение 3 месяцев после химиотерапии с включением иринотекана (иринотекан-резистентные больные) получали либо моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста С225 (цетуксимаб) в дозе 400 мг/м², затем 250 мг/м² еженедельно до признаков прогрессирования или токсичности, либо С225 и иринотекан в тех же дозах и режиме введения, после которых было отмечено прогрессирование заболевания. Обязательным условием включения в исследование было наличие на мембране опухолевых клеток рецепторов эпидермального фактора роста. Больные, которые получали С225 только в случае прогрессирования заболевания, могли получать комбинацию С225 и иринотекана. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Исследование убедительно продемонстрировало, что С225 обладает самостоятельной противоопухолевой активностью у этой прогностически неблагоприятной группы больных. Однако более интересным представляются данные о том, что совместное назначение С225 и иринотекана повышает чувствительность опухолевых клеток к последнему, несмотря на имеющуюся клиническую резистентность к препарату. Это приводит к достижению объективного противоопухолевого эффекта у 22% больных и медиане продолжительности жизни 8,6 мес. Эти результаты следует расценивать необычно высокими у данной группы больных. Степень экспрессии рецептора эпидермального фактора роста не коррелировала с эффективностью проводимой терапии. Было отмечено, что больные, у которых отмечено развитие кожной токсичности (сыпь) демонстрировали достоверно лучшие результаты лечения.

Иринотекан также является одним из основных препаратов для проведения второй линии химиотерапии у больных, ранее получавших 5-фторурацил или комбинацию 5-фторурацила и оксалиплатина. Авторы рандомизированного исследования поставили вопрос, как долго следует проводить терапию иринотеканом у больных с прогрессированием после лечения 5-фторурацилом (14). 333 больных получали иринотекан в дозе 350 мг/м² в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели 8 курсов. После окончания 8 курсов больные были рандомизированы на две группы: первая прекращала терапию, а вторая продолжала получать иринотекан до признаков прогрессирования или токсичности. Из 333 больных прогрессирование процесса при проведении 8 курсов отмечено у 220. Из 113 больных с объективным эффектом или прогрессированием только 55 согласились принять участие во второй фазе исследования (25 больных продолжали принимать иринотекан и 30 больных прекратили лечение). Не отмечено объективных эффектов у больных, продолжавших введение иринотекана. Одногодичная выживаемость составила 46% в группе с продолжением введения иринотекана и 55% – в группе прекратившей лечение. Не отмечено существенной токсичности и разницы в качестве жизни больных прекративших и продолжающих лечение на 12 неделе после рандомизации. Таким образом, для большинства больных достаточно 8 курсов химиотерапии иринотеканом и продолжение лечения не приводит к улучшению результатов лечения.

Иринотекан в лечении распространенного рака поджелудочной железы

Комбинация гемцитабина с иринотеканом, при которой больные получали либо гемцитабин в 1000 мг/м² еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели, либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м² и через 30 минут иринотекан в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 дни каждые 3 недели (15) увеличила непосредственную эффективность терапии (частота объективных эффектов составила 16% и 4%), но не улучшила отдаленные результаты (медиана времени до прогрессирования составила 2,9 и 2,7 месяца, общей выживаемости – 6,3 и 6,6 мес., 1-годичная выживаемость – 21% и 22% соответственно для комбинации и только гемцитабина).

Другие интересные результаты были получены при использовании комбинации FOLFIRINOX (оксалиплатин 80 мг/м² 1 день, иринотекан 180 мг/м² 1 день, лейковорин 400 мг/м² 1 день с последующим введением 5-фторурацила 400 мг/м² струйно, а затем 2400 мг/м² в виде 46-часовой инфузии каждые 2 недели), ранее продемонстрировавшую высокую эффективность при лечении больных колоректальным раком (16). Лечение получили 46 больных, частота объективного эффекта составила 22% (1 полная и 9 частичных регрессий), медиана времени до прогрессирования – 5,9 мес., общей выживаемости – 9,6 мес., одногодичная выживаемость – 39%. Это существенно лучше непосредственных и отдаленных результатов химиотерапии гемцитабином. Токсичность комбинации была умеренной и ее основными проявлениями были нейтропения 3-4 степени (18%), диарея (3%), периферическая нейропатия (3%). Авторы считают целесообразным продолжить изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании у больных распространенным раком поджелудочной железы, сравнив ее с результатами лечения одним гемцитабином.

Иринотекан в лечении диссеминированного рака желудка

Как известно, основными комбинациями для лекарственного лечения диссеминированного рака желудка являются комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил), DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Не отмечено преимуществ какой-либо из вышеперечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни – 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

Иринотекан один из наиболее интересных препаратов, эффективность которого изучается у больных распространенным раком желудка. В исследовании II фазы сравнили эффективность трех комбинаций в первой линии у больных метастатическим раком желудка: комбинация LF (лейковорин 200 мг/м², 5-фторурацил 400 мг/м² струйно и затем инфузия в течение 2 суток в суточной дозе 600 мг/м²), LFP (тот же режим лейковорина и 5-фторурацила + цисплатин 50 мг/м² в 1 и 2 дни) и LFI (то же + иринотекан 180 мг/м² 1 день) каждые 2 недели (17). Результаты исследования представлены в таблице 4.

Очевидно, что комбинация LF недостаточно эффективна у больных раком желудка и не может быть рекомендована для использования в качестве химиотерапии первой линии. Добавление цисплатина или иринотекана приводит к существенному повышению эффективности терапии при одновременном повышение токсичности терапии. Комбинация LFI продемонстрировала высокую частоту объективного эффекта (40%), увеличение медиан времени до прогрессирования (6,7 месяца) и общей продолжительности жизни (11,3 месяца). Серьезной проблемой при ее назначении остается диарея 3-4 степени, частота которой составила 22%.

В другом рандомизированном исследовании сравнивались комбинация IF (иринотекан 80 мг/м² 30-минутная инфузия, лейковорин 500 мг/м² 2-часовая инфузия, 5-фторурацил 2000 мг/м² 22-часовая инфузия, еженедельно, 6 недель) и режим цисплатин + 5-фторурацил (PF) (26). 332 больных раком желудка и пищеводно-желудочного перехода приняли участие в исследовании. Основной задачей исследования было зафиксировать увеличение времени до прогрессирования. Комбинация с иринотеканом продемонстрировала более высокую частоту объективного ответа, чем режим PF – 32% и 25%. Однако время до прогрессирования достоверно улучшить не удалось – 5 мес. и 4,2 мес (р = 0,088) соответственно. Как и следовало ожидать, в группе IF диарея наблюдалась чаще (22% и 7%). Полученные результаты свидетельствуют о возможности «безболезненной» замены цисплатина на иринотекан у больных, не подходящих по ряду причин (общее состояние, поражение почек) для терапии цисплатином.

Не менее интересным представляются результаты совместного использования иринотекана и доцетаксела (DI: доцетаксел 60 мг/м² и иринотекан 250 мг/м² 1 день каждые 3 недели). Эта комбинация была сравнена с комбинацией доцетаксела и 5-фторурацила (DF: доцетаксел 85 мг/м² 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м² 5 суток каждые 3 недели) в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка (18). В исследование было включено 85 больных (рандомизированное исследование II фазы). Результаты исследования представлены в таблице 5.

Иринотекан в лечении немелкоклеточного рака легкого (нмрл)

В исследовании Vassilis G. больным после ранее проведенной химиотерапии таксанами и гемцитабином назначали либо цисплатин в дозе 80 мг/м² каждые 3 недели, либо цисплатин 80 мг/м² 1 день и иринотекан 110 мг/м² в 1, 8 дни каждые 3 недели (19). При использовании комбинации с иринотеканом частота объективных эффектов составила 24% по сравнению с 8% при назначении только цисплатина. Это, однако, не привело к увеличению продолжительности времени до прогрессирования (2,5 и 2 мес. соответственно) и продолжительности жизни (9 мес. в обеих группах). Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении и диареи и не увеличило эффективность лечения при проведении химиотерапии второй линии у больных НМРЛ.

Японские исследователи попытались улучшить результаты лечения НМРЛ за счет использования в качестве первой линии химиотерапии трехкомпонентной комбинации: цисплатин 60 мг/м², доцетаксел 60 мг/м² 1 день и иринотекан 60 мг/м² 2 день каждые 3 недели (20). Лечение получили 49 больных, при этом частота объективного эффекта составила 57%, медиана общей продолжительности жизни – 16,3 месяца и одногодичная выживаемость – 62%.

Иринотекан в лечении больных злокачественными опухолями гениталий

Рак шейки матки

При использовании иринотекана в режиме 100 и 150 мг/м² с интервалом 2 недели у больных раком шейки матки частота противоопухолевых эффектов составила 24%, при этом у больных, получавших ранее лучевую терапию, эффективность лечения была примерно такой же (27%) (21, 22).

Изучается эффективность комбинаций, включающих иринотекан, в частности с производными платины. Так, при использовании иринотекана в дозе 60 мг/м² в 1, 8 и 15 дни и цисплатина в дозе 60 мг/м² в 1 день один раз в месяц удалось достичь объективных эффектов, в т.ч. 2 полных регрессии, у 36% больных (23).

Рак яичников

Эффективность иринотекана при раке яичников колеблется в пределах 21-23% (24). Сравнительно высокая эффективность монотерапии иринотеканом при раке яичников стимулировала изучение этого препарата в комбинациях с другими цитостатиками. При использовании иринотекана (120 мг/м²) в комбинации с митомицином С (7 мг/м²) в 1и 15 дни у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины, у половины больных были получены объективные эффекты, среднее время до прогрессирования составило 15,3 (3,5-46,2) мес. (25).

Заключение

Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важнейшей роли иринотекана в химиотерапии больных колоректальным раком и в ряде случаев других опухолей. В последние годы в клиническую практику входит новый препарат иринотекана – Ирнокам компании Dr. Reddy’s, который в настоящее время успешно испытывается в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в качестве 2 линии химиотерапии при диссеминированном раке желудка в комбинации с митомицином С, подтверждая ожидаемую клиническую эффективность.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, злокачественные опухоли. колоректальный рак, иринотекан, Ирнокам

1. Wall M.E. et al. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin: a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Soc., 1966; 88:3888.

2. Hsiang Y.H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 1985;260:14873-14878.

3. Burris H.A., Fields S.M. Topoisomerase I inhibitors: an overview of the camptothecin analogues. Hemat./Oncol. Glin. North America, 1994;8,2:333-355.

4. Pommier. Les AND topo-isomerases, garde-barrieres du genome et leur sabotage par les antibiotiques et les anticancereux. Medecine/sciences, 1994; 10: 953-955.

5. Kawato Y., Furuta T., Aonuma M. et.al. Antitumor activity of a camptothecin derivative, Cpt-11, against human tumor xenografts in nude mice. Canc. Chem. Pharm.., 1991, 28:192-198.

6. Tanizawa A., Fujimori A., Fujimori Y., Pommier Y. Comparison of topoisomerase I inhibition, DNA damage, and cytotoxicity of camptothecin derivatives presently in clinical trials. J. Nat. Canc. Inst., 1994, 86:836-842.

7. Kalofonos H, Aravantinos G, Kosmidis P, et al. Randomized phase II study of CPT-11 plus leucovorin (LV) and 5-fluorouracil (5FU) versus oxaliplatin (OXA) plus LV and 5 FU as first line treatment in advanced colorectal carcinoma (CRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1074.

8. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Randimized phase II trial of capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first-line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1022.

9. Kohne C.-H., Van Cutsem E., Wils J. A. et al. Irinotecan improved the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Results of EORTC GI group study 40986. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1018.

10. Saltz L.B., Donald J.Y., Pirotta N. et al. Irinotecan Plus Fluorouracil/Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer: A New Survival Standard. Oncologist 2001, 6(1):81-91.

11. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E., et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. Proc. ASCO, vol. 20, 2001, abstr. 494.

12. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cratwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 3436.

13. Cunningham D, Humblett Y, Siena S, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:252. Abstract 1012.

14. Lal K. R., Norman A. R., Ross P. J. et al. A phase III, randomized, multicenter trial of irinotecan until disease progression versus 8 cycles in advanced colorectal cancer resistant to fluoropyrimidines. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 1017.

15. Rocha Lima C. M. S., Rotche R., Jeffery M. et al. A randomized phase 3 study comparing efficacy and safety of gemcitibine (GEM) and irinotecan (I), to GEM alone in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who not received prior systemic therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1005.

16. Conroy T., Paillot B., Francois E. et al. Final results of FOLFIRINOX: A triple combination of 5-FU/Leucovorin (5-FU/LV), irinotecan (I) and oxaliplatin (O) as first-line chemotherapy in advanced pancreatic adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1045.

17. Bouche O, Raoul J, Giovanini M, et al. Randomized phase II trial of LV5FU2, LV5FU2-cisplatinum or LV5FU2-irinotecan in patients (pts) with metastatic gastric or cardial adenocarcinoma (MGA): final results of study FFCD 9803. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1033.

18. Hawkins R., Cunningham D., Soerbye H. et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus irinotecan versus docetaxel plus 5-fluorouracil in patients with untreated advanced gastric adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1032.

19. Bessho K, Takata I., Shinkai T. et al. A triplet chemotherapy with cisplatin, docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. A phase I/II study of Okayama lung cancer study group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2654.

20. Vassilis G., Agelidou A., Syrigos K. et al. Second-line treatment with irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) versus CDDP alone in patients with advanced NSCLC pretreated with taxanes and gemcitabine: final results of a multicenter randomized phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2516.

21. Takeuchi S., Dobashi K., Fujimoto S. et al. A late phase study of CPT-11 on uterine cervical cancer and ovarian cancer. Jpn J Cancer Chemother 18:1681-1689, 1991.

22. Takeuchi S., Noda K., Yakushiji M and the CPT-11 group on gynecological malignancy. Late phase II study of CPT-11, topoisomerase I inhibitor, in advanced cervical carcinoma. Proc. ASCO, 11:234, 1992 (abstr).

23. Sugiyama T., Takeuchi S., Noda K., et al. Phase I study of irinotekan in combination with cisplatin on cervical carcinoma. Proc. ASCO, 1994, abstr. 856.

24. Takeuchi S., Takamizawa H., Takeda Y. at al. Clinical study of CPT-11, camptothecin derivative, on gynecological malignancy. Proc. ASCO 10:189, 1991 (abstr).

25. Y. Shimizu, S. Umezawa, K. Hasumi et al. Combination of CPT-11 with mitomycin-C for platinum-refractory clear cell and mucinous adenocarcinoma. Proc. ASCO, vol. 18, 1999, abstr. 1393.

26. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Bugat Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5FU in 1st-line advanced gastric cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:308s. Abstract 4003.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности