Современная антиэметическая стратегия в химиотерапии
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Риск возникновения рвоты после введения различных цитостатиков без антиэметической профилактики представлен в таблице 1.
К другим факторам риска относят молодой возраст, женский пол, тошнота/рвота во время беременности, малое употребление алкоголя, эметогенные осложнения во время предшествующей химиотерапии (1).
По срокам и механизму развития выделяют 3 типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и «ожидания», т.е., условно-рефлекторную.
Острая рвота развивается в первые 24 часа после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Главным медиатором является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), высвобождающийся из энтерохромаффинных клеток верхних отделов желудочно-кишечного тракта в результате повреждения их введенным цитостатиком. Взаимодействие серотонина со специфическими 5-HT3 рецепторами триггерной зоны ЦНС и афферентных нейронов блуждающего нерва вызывает каскад афферентной импульсации в рвотный центр. Следствием активации нейронов рвотного центра является тошнота и рвота (2). Не менее важная роль в патогенезе острой (а также отсроченной рвоты) принадлежит нейропептиду - субстанции P, эффект которой реализуется через нейрокининовые рецепторы-1 (NK1) (3). Субстанция P, как и серотонин, определена в энтеро-хромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, но в большей степени – в структурах ЦНС. NK1-рецепторы располагаются на волокнах блуждающего нерва, в триггерных зонах ЦНС. В отличие от серотона для субстанции P преобладает центральный механизм развития острой тошноты и рвоты.
Определенное значение в развитии рвотного рефлекса имеют также D2-рецепторы допамина, стероидные рецепторы, рецепторы гистамина и др.
У 50% больных, имеющих острую рвоту, наблюдается и отсроченная.
Отсроченная рвота развивается на 2-5 сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Впервые описана при лечении цисплатином в дозе 120мг/м². В дальней-шем было установлено, что способностью вызывать отсроченную тошноту и рвоту обладает и ряд других цитостатиков: цисплатин в любых дозах и другие производные платины, циклофосфан (500-600мг/м²), доксорубицин (>40мг/м² в монорежиме и >25мг/м² в комбинациях), фарморубицин (>75мг/ м² в монорежиме и >50мг/м² в комбинациях) (4). Механизмы развития данного побочного явления остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение, возможно повреждение гемато-энцефалического барьера, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта и т.д. (5).
Условно-рефлекторная рвота наблюдается после проведения хотя бы одного курса химиотерапии, развивается по принципам формирования условного рефлекса. При наличии эметических осложнений на фоне химиотерапии у 30% больных уже к началу 4 курса регистрируется рвота «ожидания» (6). Лучшим методом профилактики данного типа рвоты является адекватная антиэметическая защита, начиная уже с первого курса химиотерапии (7). Для лечения условно-рефлекторной рвоты рекомендуется психотерапия и препараты из группы бензодиазепинов (8).
Рвоту, возникающую на фоне адекватной антиэметической терапии и требующей применения дополнительных средств, называют неконтролируемой.
Рефрактерной называют рвоту, возникающую несмотря на адекватную антиэметическую профилактику и использование всего возможного резервного фонда противорвотных средств.
Двадцать пять лет назад антиэметическая терапия ограничивалась использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и блокаторов D2-рецепторов допамина. Первый шаг в развитии антиэметической терапии связан с выявлением эффективности высоких доз метоклопрамида при высо-коэметогенной химиотерапии в комбинации с кортикостероидами, антигистаминными препаратами или бенозодиазепинами. Активность данной комбинации составила 50-60% при первом курсе химиотерапии и быстро снижалась при повторных курсах. Данный режим отличался высокой токсичностью (сонливость или нервное возбуждение, диарея, экстрапирамидные расстройства) и быстрым формированием условно-рефлекторного компонента.
Следующей ступенью явилось установление ключевой роли 5-HT3 рецепторов в пусковом механизме острой тошноты и рвоты, синтез и внедрение в клиническую практику селективных блокаторов 5-HT3-рецепторов. Комбинация их с кортикостероидами привела к повышению противорвотной эффективности и стала стандартом антиэметической профилактики при высоко и умеренноэметогенной химиотерапии. Дальнейшая эволюция противорвотной терапии связана с выделением субстанции P в качестве медиатора постцитостатической тошноты и рвоты, синтез и клиническое изучение первого представителя блокаторов NK-1рецепторов – апрепитанта (эменда) (таблица 2 ) (9).
Современная антиэметическая терапия позволяет обеспечить полный контроль тошноты и рвоты у 70-80% больных (10, 11).
Стандартным является использование комбинированных режимов противорвотных препаратов.
Антагонисты 5-ht3 рецепторов
5-HT3 антагонисты (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, палоносетрон) являются наиболее эффективными антиэметиками для профилактики острой тошноты и рвоты. Препараты обладают низкой токсичностью, включающей главным образом головную боль, запоры, реже наблюдается диарея, головокружение, гипо- или гипертензия, преходящее нарушение зрения, слабость. В России используется в основном 3 представителя данной группы: ондансетрон (зофран, латран, эмесет), гранисетрон (китрил), трописетрон (навобан, тропиндол).
При назначении 5HT3 антагонистов необходимо учитывать ряд клинических характеристик препаратов:
- наличие минимальной эффективной пороговой дозы и «плато» в терапевтическом эффекте;
- равная эффективность внутривенного введения и приема внутрь;
- равная эффективность однократного и дробного введения.
5HT3 антагонисты обладают минимальной пороговой дозой, при которой начинает проявляться противорвотный эффект, постепенное увеличение дозы сопровождается увеличением противорвотного эффекта, однако при достижении определенной дозы наступает «плато» в терапевтическом эффекте (достигнута максимально возможная блокада 5-HT3 рецепторов) и дальнейшая эскалация дозы не приводит к росту антиэметического эффекта. Таким образом, атагонисты 5-HT3 рецепторов должны применяться в опти-мальной дозе. Введение антиэметиков в субоптимальных дозах не приводит к адекватной защите от тошноты и рвоты, использование в дозах, превышающих оптимальные, бессмысленно, т.к. не увеличивает противорвотный эффект (12, 13).
Клиническое изучение трописетрона при высокоэметогенной химиотерапии в диапазоне доз от 2 до 40мг показало, что увеличение разовой дозы навобана более 5мг не приводит к повышению эффективности. Доза 5мг и была рекомендована для клинического применения (14).
Для ондансетрона в исследовании Beck было показано, что максимальный противорвотный эффект, особенно при дозах цисплатина более 100мг/м², достигается при введении 32мг, причем равноэффективным является как однократное введение всей дозы, так и дробное введение по 0,15мг/кг каждые 8 часов (15). Аналогичное по дизайну исследование Seynaeve свидетельствует о том, что дозы 8мг и 32мг являются равноэффективными (16). Результаты двух последующих исследований: Итальянской группы по изучению антиэметиков и Ruff – совпадают с выводами Seynaeve о том, что оптимальной дозой ондансетрона является 8мг, которая по эффективности эквивалента 32мг ондансетрона или 3мг гранисетрона (17, 18).
Неоднозначность полученных результатов привела к различию в рекомендациях по использованию стандартных доз ондансетрона при высокоэметогенной химиотерапии в США и Европе: для США – 32мг, для Европы – 8мг (19). По мнению Aapro M (20), далеко не для всех больных 8мг ондан-сетрона является оптимальной даже при умеренно эметогенных режимах (21). Подобная редукция дозы повышает риск развития эметических осложнений у больных, снижая сопротивляемость и резервы организма в борьбе с болезнью. Кроме того, в отдельных работах более позднего периода также показано, что внутривенное введение ондансетрона в дозе 32мг (+/– кортикостероиды) клинически более эффективно контролирует тошноту и рвоту, чем внутривенное введение препарата в дозе 8мг один или 2 раза в сутки (22, 23). Следует отметить, что при проведении клинических испытаний новых противорвотных препаратов ондансетрон используется как контрольный антиэметический стандарт в разовой дозе 32мг внутривенно.
Исследование различных дозовых режимов гранисетрона при внутривенном введении показало, что дозами, соответствующими «плато», являются 0.01мг/кг (1мг) и 0.04мг/кг (3мг) с четким, но клинически незначимым преимуществом последней дозы (24, 25).
Следующее сравнительное исследование Navari подтвердило равную активность двух доз: при введении 1мг и 3мг антиэметическая эффективность составила 38% и 41%, полный контроль рвоты наблюдался у 38% и 37%, тошноты – у 28% и 36% больных соответственно (26).
Как класс 5-HT3 антагонисты характеризуются хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Все исследования в рамках III фазы по сравнению оральных и внутривенных форм 5-HT3 антагонистов при цисплатин-индуцированной тошноте и рвоте показали их равную эффективность (27, 28, 29).
Несмотря на принадлежность к одному классу антагонисты 5-HT3 рецепторов имеют различный метаболизм, что может влиять не только на их взаимодействие с препаратами сопутствующей терапии, но и на противорвотный эффект (таблица 3).
Основной метаболизм антиэметиков данной группы осуществляется системой цитохромов P450 печени. Как видно из таблицы, если метаболизм ондансетрона вовлекает широкий спектр изоэнзимов, то метаболизация трописетрона осуществляется в основном изоэнзимом CYP2D6. Энзим CYP2D6 обладает генетически обусловленным полиморфизмом, что определяет различную скорость метаболизации лекарственных препаратов. Выделяют 4 метаболических фенотипа: низкий, промежуточный, экстенсивный, сверхбыстрый. Метаболический тип индивидуален, этнически вариабелен.
При сверхбыстром метаболическом фенотипе происходит быстрое выведение препарата из организма, так период полувыведения трописетрона при внутривенном введении составляет 7,3 часа, в то время как при низком – более 30 часов. Аналогичная закономерность наблюдается и при приеме трописетрона внутрь. Таким образом, у лиц, принадлежащих к сверхбыстрому метаболическому фенотипу, происходит быстрое снижение концентрации и ускоренное выведение антиэметика из организма, и, следовательно, – значительное снижение противорвотного эффекта. Клиническим эквивалентом может явиться непрерывная или рефрактерная рвота (3). В данной ситуации целесообразна смена антиэметика.
В настоящее время результаты проведенных сравнительных исследований позволяют рекомендовать внутривенный или пероральный прием 5-HT3 антагонистов за 30 минут до введения цитостатиков для профилактики тошноты и рвоты как при высоко-, так и при умеренно эметогенной химиотерапии (таблица 4).
Кортикостероиды
Механизм противорвотного действия кортикостероидов неизвестен. Обсуждается возможное влияние их на проницаемость капилляров хеморе-цепторных триггерных зон, ингибиция синтеза простагландинов, вызываю-щих высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки и т.д. Тем не менее, комбинация кортикостероидов с 5-HT3 антагонистами повышает антиэметическую эффективность последних.
Проведено изучение различных доз дексаметазона, который применялся в качестве антиэметика самостоятельно или в комбинациях с 5-HT3 антагонистами или метоклопрамидом. В большинстве исследований препарат использовался в разовой дозе 20мг. Итальянской Группой по Изучению Антиэметиков представлены результаты исследования дексаметазона в широком диапазоне доз (от 4 до 20мг) у больных, получающих цисплатин. Авторы рекомендовали применение дексаметазона в разовой дозе 20мг до введения цитостатиков. По их наблюдениям данная доза обла-дала наибольшей эффективностью и не отличалась по токсичности от других тестированных доз (30).
Для профилактики острой тошноты и рвоты при умеренноэметогенной химиотерапии дексаметазон рекомендован в разовой дозе 8мг (31).
Антагонисты нейрокининовых рецепторов-1 (NK1)
Первым и единственным представителем нового класса антиэметиков является селективный блокатор рецепторов NK1 Апрепитант (Эменд, представленный на фармацевтическом рынке России и разрешенный для клинического использования). Препарат выпускается в форме желатиновых капсул, биодоступность которых составляет 60-65%, не зависит от приема пищи, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 4 часа, период полувыведения – 9-13 часов. Апрепитант метаболизируетя в печени посредством CYP3A4 и лишь в незначительной степени – CYP1A2 и CYP2C19, элиминируется с калом (85%) и с мочой (5%). Фармакокинетика препарата не зависит от пола, расы или возраста, не требуется коррекция дозы у лиц пожилого возраста, а также при почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточности. Фармакокинетика у лиц моложе 18 лет не изучалась.
Апрепитант является умеренным ингибитором CYP3A4, что необходимо учитывать при одновременном использовании препаратов, метаболизирующихся этой же системой (так снижение эффективности гормональных контрацептивов требует использования альтернативных методов контрацепции). Апрепитант практически не влияет на фармакокинетику 5-HT3 антагонистов, но повышает концентрацию кортикостероидов в плазме крови: при пероральном введении дексаметазона и метилпреднизолона – в 2 раза, при внутривенном введении метипреднизолона – в 1.3 раза.
Таким образом, в комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть уменьшена приблизительно на 50%. По предварительным данным, взаимодействия Апрепитанта с Доцетакселом, также метаболизирующимся CYP3A4, не выявлено (1).
Являясь индуктором CYP2C9, Апрепитант снижает концентрацию варфарина на 43%, уменьшая МНО на 14%, что требует тщательного мониторирования МНО на протяжении 2 недель после назначения препарата у пациентов, получающих варфарин (32).
Клинические испытания Апрепитанта при высокоэметогенной химиотерапии, проведенные в рамках II фазы, показали его явную противорвотную активность. Монотерапия Апрепитантом при сравнении с 32мг ондансетрона оказалась равноэффективной при контроле острой рвоты (37% и 52% больных) и превосходящей по активности в отношении контроля отсроченной рвоты (72.4% и 30.4%, p=0.005) (33).
Эффективность комбинации Апрепитант+дексаметазон была равна эф-фективности комбинации 5-HT3-антагонист + дексаметазон в отношении ост-рой рвоты и превосходящей по контролю отсроченной рвоты (34, 35).
Наибольшей эффективностью в отношении полного контроля как острой, так и отсроченной рвоты обладала тройная комбинация: Апрепитант + 5-HT3-антагонист + дексаметазон (35, 36).
В рамках II фазы клинических испытаний были выработаны оптимальные дозовые режимы антиэметиков, использованные в дальнейшем при проведении III фазы клинических исследований препарата (таблица 6).
Два крупных рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования доказали неоспоримое преимущество тройной антиэметической комбинации по сравнению с ранее существовавшим стандартом при высокоэметогенной химиотерапии (10, 11).
В исследования было включено всего 1094 ранее не леченых пациента. Все больные в 1 день получали комбинированные режимы химиотерапии, включавшие цисплатин в дозе ³70мг/м², на протяжении 6 курсов. Антиэметические режимы исследования представлены в таблице 6. Контрольный режим включал плацебо. Главной целью являлась сравнительная оценка полного антиэметического эффекта каждого режима, которая определялась как полное отсутствие эметических явлений и необходимости использования дополнительных противорвотных средств на протяжении 5 дней после введения цисплатина.Объединенные результаты 2 исследований представлены в таблице 7.
Антиэметический эффект режима с включением Апрепината не снижался при проведении последующих курсов химиотерапии. На основании полученных данных Апрепитант в комбинации с 5HT3-антагонистом и дексаметазоном рекомендуется MASCC в качестве антиэметического стандарта при высокоэметогенной химиотерапии.
Аналогичные результаты получены и при умеренноэметогенной химиотерапии у 857 больных раком молочной железы. Больным, ранее не получавшим химиотерапию, внутривенно вводили циклофосфан 750-1500 мг/м² или циклофосфан 500-1500 мг/м² + доксорубицин £60 мг/м², или циклофос-фан 500-1500 мг/м² + эпирубицин £100 мг/м². Изучаемые антиэметические режимы представлены в таблице 8.
В целом полный антиэметический эффект наблюдался у 50.8% больных на фоне Апрепитанта и у 42.5% больных контрольной группы (p=0.015) (37).
Если MASCC пока рассматривает, то NCCN уже рекомендует применение апрепитанта при умеренноэметогенной химиотерапии у отдельных больных.
Рекомендации MASCC и NCCN от 2004 года по антиэметической терапии в зависимости от эметогенности проводимой химиотерапии представлены в таблице 9.
Включение бензодиазепинов в комплекс антиэметической терапии снимает эмоциональное напряжение и риск развития условно-рефлекторной рвоты. При появлении условно-рефлекторной рвоты помимо бензодиазепинов может быть рекомендована психотерапия, аутотренинг. Основным средством профилактики является адекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты уже при первом курсе химиотерапии.
При неэффективности антиэметической терапии в адекватных дозах дополнительно могут быть использованы антагонисты рецепторов допамина, бензодиазепины, нейролептики.
Несмотря на очевидный прогресс в антиэметической терапии у 20-30% больных наблюдается рефрактерная рвота. Причинами ее развития могут явиться индивидуальные особенности пациента, в т.ч. сверхбыстрый метаболический фенотип (тогда может оказаться эффективным использование альтернативного антагониста 5-HT3 рецепторов), генетически обусловленная вариабельность самих таргетных структур (нейрокиназных и серотониновых рецепторов), а также неизвестные механизмы развития тошноты и рвоты, познать которые еще предстоит.