Роль химиоперфузии конечности при метастатической меланоме кожи

Таблица 1. Результаты выполнения изолированной регионарной перфузии с мелфаланом и ФНО-альфа у пациентов с транзитными метастазами меланомы кожи

Таблица 2. Клиническая характеристика больных меланомой кожи конечностей

Рис. 1. Схема оригинальной перфузионной установки для выполнения изолированной регионарной перфузии конечности (1 – центробежный насос (ЦНИИ РТК, Санкт-Петербург), 2 – мембранный оксигенатор, выполняющий также роль резервуара, 3 – фильтр (Nipro Corporatio

Рис. 2. Динамика изменения рН перфузата во время изолированной регионарной перфузии нижней конечности

Рис. 3. Изменение концентрации мелфалана в перфузате во время изолированной регионарной перфузии конечности

Рис. 4. Изменение концентрации мелфалана в плазме крови пациентов во время изолированной регионарной перфузии конечности

Рис. 5. Полный регресс опухоли после ИРП

Рис. 6. Динамика безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи конечностей (1 – комбинированное лечение с перфузией, 2 – без нее) (логарифмический ранговый критерий р = 0,039)

Рис. 7. Динамика общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей (1 – с изолированной перфузией, 2 – без нее) (логарифмический ранговый критерий р = 0,001)

Меланома кожи не относится к числу наиболее распространенных злокачественных новообразований. Так, в 2014 г. в России зарегистрировано 9493 новых случая меланомы кожи и 3558 смертей от нее [1]. Однако прирост стандартизованного показателя заболеваемости меланомой с 2004 по 2014 г. составил 17,27%. У 5–8% больных меланомой по мере прогрессирования опухолевого процесса развиваются транзитные метастазы [2]. Они являются результатом попадания опухолевых эмболов в кожные и подкожные лимфатические узлы и развиваются в области между очагом первичной опухоли и дренирующим бассейном регионарных лимфатических узлов. Время от момента диагностирования первичной опухоли до появления транзитных метастазов составляет в среднем от 13 до 16 месяцев.

К факторам риска развития транзитных метастазов меланомы кожи относят большую толщину первичной меланомы (более 1 мм), изъязвление опухоли, лимфососудистую инвазию, вовлечение регионарных лимфатических узлов, локализацию опухоли на нижней конечности [3–5]. Наличие транзитных метастазов коррелирует с III стадией меланомы, которая в зависимости от наличия изъязвления первичной опухоли и одновременного вовлечения регионарных лимфатических узлов подразделяется на IIIB и IIIC стадии. Прогноз при данных стадиях неблагоприятный – общая пятилетняя выживаемость пациентов достигает 20–60% [4, 6, 7].

Золотым стандартом лечения транзитных метастазов меланомы считается хирургическая резекция. Подобная операция технически выполнима, если метастазы представлены одним или единичными поражениями, что делает возможным резекцию с последующим закрытием раны. Однако когда транзитные метастазы представляют собой множественные обширные поражения конечности, хирургическая резекция может быть ассоциирована с серьезными осложнениями или значительной деформацией пораженной конечности, что нередко приводит к отказу от данного метода лечения [8].

Возможности системной химио- (дакарбазин, темозоломид и др.) и иммунотерапии (интерфероны, интерлейкин 2), как правило, ограниченны при транзитных метастазах меланомы кожи. Лечение отличается выраженной токсичностью [8]. Данное обстоятельство подтолкнуло ученых к поиску новых лечебных методик, позволяющих доставлять высокие концентрации противоопухолевых препаратов в пораженную конечность при минимальном риске системной токсичности. Изоляция пораженной конечности (транзитные метастазы по определению находятся в пределах конечности) от системного кровообращения должна способствовать реализации данной концепции. В 1958 г. O. Creech и E.T. Krementz разработали и применили на практике технологию, получившую название изолированной регионарной перфузии (ИРП) [9].

Техника и режимы изолированной регионарной перфузии

Пораженную конечность можно изолировать путем хирургического доступа к подвздошным, бедренным, подколенным, подмышечным или плечевым артериям и венам. Магистральные для пораженного региона сосуды клипируются и канюлируются проксимальнее уровня локализации опухоли, после чего канюли подключаются к замкнутому перфузионному контуру. Для достижения максимальной изоляции конечности проксимальнее уровня канюляции накладывается пневматический жгут [2, 10]. Длительность перфузии обычно составляет для верхней конечности 30 минут, для нижней – 60 минут.

Стандартным препаратом для ИРП является мелфалан с оптимальным профилем эффективности и токсичности для данной методики [11]. При ИРП удается достичь 20-кратной концентрации лекарственного препарата в пораженной конечности по сравнению с концентрацией, создаваемой системной химиотерапией [12]. Стандартными дозами мелфалана при ИРП для нижней и верхней конечностей считаются 10 и 13 мг/л объема конечности соответственно [2].

В 1990-х гг. D. Lienard и соавт. показали, что фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, системное введение которого во многом не оправдало ожиданий из-за серьезных побочных эффектов, может безопасно использоваться в условиях ИРП и повышать уровень ответа на лечение как при меланоме кожи, так и при саркоме мягких тканей конечности [13]. С тех пор комбинацию мелфалана и ФНО-альфа стали широко применять при ИРП у пациентов с транзитными метастазами меланомы кожи. ФНО-альфа используют в дозе 2 мг для нижней конечности, в дозе 1 мг – для верхней конечности.

Гипертермия является важным компонентом методики ИРП, поскольку обладает самостоятельным цитотоксическим действием, а также усиливает захват лекарственных препаратов опухолевыми клетками [14, 15]. Температура перфузата в диапазоне 41,5–43 ^оС считается наиболее эффективной с точки зрения увеличения ответа на лечение [16], в то же время часто приводит к развитию тяжелых послеоперационных осложнений (вплоть до ампутации конечности) и характеризуется выраженной токсичностью [17]. Именно поэтому в клинической практике температуру перфузата при ИРП обычно поддерживают на уровне 40–41 ^оС [10, 18].

Чтобы обеспечить минимальное системное воздействие химиопрепарата, циркулирующего в изолированном перфузионном контуре, необходимо следить за скоростью циркуляции перфузата и отсутствием утечек.

Кроме того, ИРП рекомендуется проводить в условиях оксигенации, чтобы поддерживать нормальную оксигенацию и рН изолируемой области [8].

По окончании перфузии проводят промывку перфузионного контура физиологическим раствором, чтобы предотвратить попадание оставшейся дозы противоопухолевого препарата в системный кровоток после деканюляции и удаления пневматического жгута с конечности.

Безопасность и эффективность изолированной регионарной перфузии

Осложнения ИРП подразделяют на системную токсичность, обусловленную утечкой препарата в системный кровоток, и местную.

Сегодня, когда ИРП выполняется опытными хирургами в специализированных онкологических центрах, случаи возникновения клинически значимой утечки противоопухолевых препаратов (более 10% введенной дозы) крайне редки, поэтому серьезные проявления системной токсичности также регистрируются редко [2].

Местная токсичность ИРП оценивается в соответствии со схемой, предложенной J. Wieberdink и соавт. [19]. Риск ампутации конечности после ИРП (5-я степень токсичности) низкий – 0–2%. Токсичность 3-й и 4-й степени регистрируется у 4–26% пациентов. В большинстве случаев после ИРП отмечается 1-я (нет реакции) или 2-я (умеренная эдема/эритема) степень токсичности [20].

Поскольку вопрос об эффективности ИРП в качестве адъювантной терапии остается спорным [21–24], данная методика используется преимущественно для улучшения локального контроля над заболеванием, а также с паллиативной целью для купирования местных симптомов. ИРП позволяет добиться у пациентов с транзитными метастазами меланомы кожи конечности ответа на лечение, которого не удается достичь при использовании других методик: частота полных ответов составляет 26–91%, частичных – 9–50%. Общая частота ответов на лечение – 69–100% (табл. 1) [20, 25–33].

Следует отметить, что ИРП показывает лучшие результаты по сравнению с другой методикой регионарного лечения меланомы кожи – изолированной регионарной инфузией. Преимуществом последней перед ИРП считается малоинвазивность [20].

Систематический обзор 22 исследований подтвердил эффективность добавления ФНО-альфа к мелфалану: средняя частота полных ответов у 556 пациентов, получавших при ИРП комбинацию ФНО-альфа  и мелфалана, составила 68,9% против 46,5% у 562 больных, у которых ИРП выполнялась только с мелфаланом [34].

Частота рецидивов после ИРП достигает 50%, а длительность ответа на лечение, как правило, превышает один год [35]. В случае рецидива предлагается использовать такую же тактику, как и для транзитных метастазов меланомы в целом: местное иссечение опухоли, если это технически выполнимо, а при распространенном процессе – повторную ИРП. В нескольких исследованиях показано, что у определенной категории пациентов терапевтический эффект повторной ИРП не уступает эффекту первой процедуры [36, 37].

Отсутствие клинических исследований, посвященных сравнительной оценке отдаленных результатов ИРП с результатами других методов лечения, не позволяет сделать вывод об эффективности методики с точки зрения увеличения выживаемости больных. Медиана общей выживаемости пациентов после ИРП составляет около двух лет, причем данная величина коррелирует с ответом на лечение [35]. По данным одноцентрового клинического исследования с участием 103 пациентов с транзитными метастазами меланомы кожи, пятилетняя общая выживаемость больных после ИРП составила 26%, безрецидивная – 12% [38].

Материал и методы исследования

В исследование изолированной регионарной перфузии конечности, проведенное в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, были включены 24 пациента с меланомой кожи конечности (табл. 2), которым в период с 2004 по 2014 г. в отделении общей онкологии им. Н.Н. Петрова была выполнена ИРП.

16 больным с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи ИРП конечности была проведена в индукционном режиме, восьми больным меланомой кожи конечности – в адъювантном режиме (после широкого иссечения местного рецидива или одиночного транзитного метастаза).

ИРП выполнялась по следующей методике [10, 39]. На первом этапе выделялись, канюлировались и клипировались магистральные для пораженного региона сосуды проксимальнее уровня локализации опухоли. Одновременно с данными манипуляциями системно вводили гепарин из расчета 100 ЕД/кг. Далее резервуар заполняли перфузатом – 500 мл 0,9%-ного раствора NaCl, содержащего 5000–10 000 ЕД гепарина. Для предупреждения сброса цитостатика в системный кровоток через коллатеральное кровообращение накладывали жгут проксимальнее уровня канюляции. Затем изолированную сосудистую сеть подсоединяли к перфузионному контуру (рис. 1).

Температура перфузата во время ИРП составляла 40–41^оС. В качестве противоопухолевого препарата использован мелфалан, доза которого рассчитывалась как 10 мг/л объема нижней конечности и 13 мг/л объема верхней конечности. Во время перфузии проводили непрерывный мониторинг не только температуры, но и рН-перфузата с помощью рН-метра в составе технической перфузионной установки.

Для определения степени сброса мелфалана в системный кровоток в процессе ИРП конечности у десяти больных на 5-й, 30-й и 60-й минутах перфузии осуществлялся забор перфузата из замкнутого контура (2 мл) и венозной крови (2 мл). Полученные образцы исследовали на базе ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский политехнический университет» ООО «Центр коллективного пользования „Аналитическая спектрометрия“» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрии. Точное содержание мелфалана в биологических пробах определяли по количеству его более устойчивого конечного продукта – дигидроксимелфалана (ДГМ). Содержание ДГМ полностью соответствовало количеству мелфалана в биологических средах.

В послеоперационном периоде регулярно контролировали общее состояние больных и показатели лабораторных исследований. Степень местной токсичности оценивали по системе J. Weiberdink и соавт. [19]. Системное токсическое действие на организм определяли по шкале токсичности (критерии СТС NCIC) [40]. Пациенты, которым ИРП была выполнена в неоадъювантном режиме, через две-три недели были подвергнуты контрольному объективному и инструментальному обследованию, по результатам которого оценивали эффект лечения.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена с помощью пакетов программ IBM SPSS Statistics 20.0 и GraphPad.

Результаты и их обсуждение

Интраоперационных осложнений при проведении ИРП не зафиксировано. На рис. 2 представлены результаты рН-метрии перфузата при ИРП нижней конечности.

Резкий скачок в значении рН произошел в первые пять минут перфузии, когда кровь из изолированной области смешивалась с физиологическим раствором, которым предварительно был заполнен перфузионный контур. Далее на протяжении ИРП показатель рН перфузата менялся незначительно и в среднем составлял 7,19 ± 0,40. В норме pH крови человека поддерживается в пределах 7,35–7,47. Таким образом, уровень рН в изолированном контуре не отличается от физиологических значений, что является одним из подтверждений безопасности процедуры ИРП и косвенным доказательством достаточности оксигенации перфузируемого региона.

При анализе образцов перфузионного раствора установлено, что в процессе ИРП конечности концентрация мелфалана уменьшалась и к моменту завершения процедуры составляла в среднем 3,3% исходной дозы (рис. 3). Несмотря на клипирование магистральных сосудов перфузируемой конечности и циркулярное наложение жгута выше места канюлирования сосудов, при проведении ИРП конечности у всех больных отмечался сброс цитостатика в системный кровоток (рис. 4).

В процессе ИРП конечности в системный кровоток четырех больных (из десяти, у которых брали пробы) попало менее 1,0 мг мелфалана. У оставшихся шести пациентов в крови было обнаружено от 1 до 1,6 мг мелфалана. Относительно используемых доз системный сброс мелфалана в проведенном исследовании не превысил 1,6%, что подтверждает незначительный уровень системной утечки во время ИРП. Полученные данные позволяют говорить о том, что концентрация мелфалана в перфузионном растворе в процессе ИРП конечности снижалась в основном за счет его накопления в мягких тканях конечности и опухолевых тканях.

Несмотря на использование более высоких доз мелфалана для ИРП, системная токсичность не отличалась от таковой при стандартных схемах химиотерапии. Системная токсичность у больных после проведения ИРП была обусловлена сбросом через многочисленные сосудистые коллатерали цитостатика из замкнутого контура в системный кровоток. Частота возникновения гранулоцитопении 3–4-й степени составила 29%, тромбоцитопении 3–4-й степени – 22%. При этом в 36% случаев показатели тромбоцитов крови оставались в пределах нормальных значений. Анемия 3–4-й степени зафиксирована у 45% больных. Однако основной причиной анемии, наблюдаемой с первых дней послеоперационного периода, была интраоперационная кровопотеря – в среднем 930 мл (диапазон 400–2800 мл). Такая выраженная кровопотеря была связана с методикой выполнения ИРП, в основном из-за кровопотери при канюлировании сосудов и процедуре отмывания, когда происходит потеря раствора, содержащего как цитостатик, так и форменные элементы крови.

Из симптомов местной токсичности чаще регистрировались отек конечности, гиперемия кожи, боли по ходу сосудов, парестезия.

Важный момент: у некоторых пациентов ИРП приводила к полному или частичному местному разрешению опухолевого процесса (рис. 5).

Медиана наблюдения пациентов с меланомой кожи конечностей составила 23 месяца (5–50 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 24 больных живы восемь, из них четверо − без признаков опухолевого процесса, четверо – с наличием местно-распространенного опухолевого процесса без признаков отдаленного метастазирования (у одного больного местное прогрессирование опухолевого процесса). 16 больных в период динамического наблюдения умерли в результате прогрессирования и дальнейшей генерализации опухолевого процесса. Медиана безрецидивной выживаемости после выполнения ИРП составила 13 ± 4,2 месяца, годичная безрецидивная выживаемость – 54%, двух- и трехлетняя – 35%, четырехлетняя – 26%. Общая годичная выживаемость пациентов с меланомой кожи конечностей после выполнения ИРП достигла 83%, общая двух-, трех- и четырехлетняя выживаемость – 46,5, 33 и 25% соответственно. Полученные результаты соотносятся с литературными данными об отдаленных результатах ИРП у больных меланомой кожи конечности [35].

Результаты лечения сравнивали у больных меланомой кожи конечностей, у которых совместно с хирургическим вмешательством выполнялась ИРП, и у пациентов без нее (контрольная группа). Контрольную группу составили 54 пациента с меланомой кожи конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП. Годичная безрецидивная выживаемость больных, получавших ИРП, достигла 54%, двух- и трехлетняя – 35%, четырехлетняя – 26%, медиана безрецидивной выживаемости – 13,0 ± 4,2 месяца. В то же время у пациентов контрольной группы, которым было проведено специализированное лечение без ИРП, показатель годичной безрецидивной выживаемости составил 29%, двухлетней – 18,5%, трех- и четырехлетней – 11%, медиана периода без прогрессирования – 4,9 ± 0,9 месяца (рис. 6), что было достоверно ниже, чем в группе с ИРП.

Аналогичная ситуация имела место при анализе общей выживаемости больных меланомой кожи конечности. Общая годичная выживаемость пациентов, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП без полного удаления опухолевых узлов, составила 87%, двухлетняя – 42%, трехлетняя – 25%. При этом показатель общей годичной выживаемости пациентов с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи конечностей, получавших паллиативное лечение без ИРП, составил 35%, двухлетней – 6% (рис. 7).

Таким образом, нам удалось показать, что ИРП действительно эффективна с точки зрения улучшения отдаленных результатов лечения пациентов с метастатической меланомой кожи конечности при использовании в качестве адъювантной терапии.

Заключение

Лечение транзитных метастазов меланомы кожи остается сложной задачей для онкологов во всем мире. За последние 50 лет изолированная регионарная перфузия зарекомендовала себя как безопасная и эффективная технология и стала важной составляющей мультимодального подхода к лечению больных меланомой кожи конечностей.

Будучи одной из разновидностей регионарной химиотерапии, ИРП позволяет добиваться хорошего терапевтического ответа, превосходящего таковой системной химиотерапии. Кроме того, ИРП эффективна у пациентов, у которых возможности других методов лечения исчерпаны.

Несмотря на то что основными показаниями к применению ИРП остаются местный контроль над злокачественным процессом и облегчение местных симптомов заболевания, данная методика, как показывает наш опыт и опыт некоторых зарубежных авторов, может быть весьма эффективна в адъювантных условиях после иссечения опухолевых очагов. Для подтверждения данных результатов требуется проведение сравнительных клинических исследований, по итогам которых место ИРП среди существующих подходов к лечению метастатической меланомы кожи может быть пересмотрено.