Роль желчных кислот в канцерогенезе желудка

Рак желудка (РЖ), несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении, по-прежнему остается сложной медико-социальной проблемой: занимает пятое место в структуре онкологических заболеваний и третье место среди причин смерти от рака во всем мире [1]. Такие тревожные статистические данные связаны с поздним выявлением РЖ, когда наблюдаются обширная инвазия и метастазирование. Напротив, в случаях с ранним обнаружением РЖ средняя пятилетняя выживаемость может превышать 90% [2]. 

Исходя из современных представлений, канцерогенез желудка – последовательный многоступенчатый процесс, известный как каскад Корреа и включающий хронический поверхностный гастрит, атрофический гастрит (АГ), кишечную метаплазию (КМ), дисплазию, внутрислизистую карциному и инвазивную неоплазию [3]. Среди указанных стадий КМ определяется как предраковое состояние слизистой оболочки желудка, результат воздействия на которое во многом определяет потенциал канцерогенеза. Среди ведущих этиологических факторов РЖ центральное место занимает инфекция Helicobacter pylori, влияющая прямо и опосредованно на слизистую оболочку желудка и выступающая основным триггером в каскаде Корреа. H. pylori признан Всемирной организацией здравоохранения канцерогеном класса I, в многочисленных исследованиях доказана его роль в развитии АГ и КМ. Установлено, что не менее 95% случаев некардиального рака этиопатогенетически связано с H. pylori. Определение групп риска в отношении развития РЖ основано на совокупности эндоскопических, морфологических данных, а также уровней пепсиногенов – серологических маркеров атрофии слизистой оболочки при обязательном установлении статуса по H. pylori [4].

В многочисленных исследованиях показано, что эрадикация H. pylori предотвращает развитие атрофии и должна проводиться пациентам с неатрофическим гастритом. В странах с высокой распространенностью РЖ (более 20 на 100 000) признана эффективной и экономически целесообразной тактика массовой эрадикации H. pylori. Благодаря реализации такой стратегии в экономически развитых странах удалось заметно снизить распространенность РЖ за последние десятилетия.

Ведущая этиологическая роль H. pylori в развитии некардиального рака не вызывает сомнений, уровень инфицирования остается высоким в большинстве стран. В частности, в России он достигает 78,5%. При этом только у 2–3% Н. pylori-позитивных пациентов диагностируется РЖ [5]. Очевидный дисбаланс требует поиска дополнительных триггеров, запускающих механизмы канцерогенеза. Среди потенциальных факторов, участвующих в онкогенезе РЖ, – патологическое воздействие желчных кислот на слизистую оболочку желудка. Исследования по данному вопросу немногочисленны, а полученные данные с учетом дизайна, объема выборки в значительной мере противоречивы.

Биологическая роль и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Желчные кислоты являются производными холановой кислоты. Их биосинтез – это основной метаболический путь катаболизма холестерина. Гидроксилирование и модификация холестерина в желчные кислоты превращает гидрофобный компонент мембраны в амфипатические соединения, которые могут служить мощными физиологическими детергентами для абсорбции и транспорта питательных веществ, в частности жиров и жирорастворимых витаминов, а также в качестве универсальных сигнальных молекул [6]. Биологическая роль желчных кислот многообразна. Они модулируют клеточные сигнальные пути, включая мобилизацию кальция, циклический синтез аденозинмонофосфата и активацию протеинкиназы C [7]. Желчные кислоты стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1-бета клетками Купфера [8]. Желчные кислоты также стимулируют передачу сигналов рецепторами инсулина [9]. В бурой жировой ткани желчные кислоты активируют TGR5, рецептор, связанный с белком Gαi [10]. TGR5 принимает участие в углеводном обмене за счет стимуляции выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а также снижения инсулинорезистентности периферических тканей [11–13]. 

В печени вырабатываются все 14 ферментов, необходимых для синтеза de novo двух первичных желчных кислот – холевой (3-альфа, 7-альфа, 12-альфа-тригидроксихолановая кислота) и хенодезоксихолевой (3-альфа, 7-альфа-дигидроксихолановая кислота) [14]. Ежедневно в печени человека синтезируется около 0,2–0,6 г желчных кислот, большинство из них конъюгированы с глицином или таурином для снижения токсичности и повышения растворимости. В кишечнике происходит деконъюгирование холевой и хенодезоксихолевой кислот. Под действием фермента кишечной микрофлоры 7-альфа-дегидроксилазы происходит отщепление 7-альфа-гидроксигруппы, в результате чего образуются вторичные желчные кислоты – дезоксихолевая и литохолевая. Холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты реабсорбируются в кишечнике и транспортируются обратно в печень. Значительное количество литохолевой кислоты выводится с калом. Небольшое количество литохолевой кислоты, циркулирующее в печени, конъюгируется с сульфатами в 3-гидрокси-положении с помощью сульфотрансферазы (SULT2A1) и выделяется с желчью [15].

Синтез желчных кислот по механизму обратной связи подавляется желчными кислотами, возвращающимися в печень в результате энтерогепатической циркуляции. Механизм реализуется через прямое ингибирующее влияние желчных кислот на фермент холестерол-7-альфа-гидроксилазу (CYP7A1) [14]. В регуляции биосинтеза желчных кислот также значение имеет фарнезоидный рецептор (FXR) [16]. В настоящее время изучено два FXR-зависимых механизма ингибирования транскрипции гена CYP7A1: непосредственно через печеночные рецепторы и опосредованно – с помощью фактора роста фибробластов тонкого кишечника.

Энтерогепатическая циркуляция, механизмы ингибирования и стимуляции биосинтеза обеспечивают гомеостаз желчных кислот с оптимальным для пищеварения количественным и качественным составом. Патологическое воздействие желчных кислот на слизистые оболочки пищеварительного тракта происходит в случае разобщения указанных процессов.

Значение желчных кислот в развитии новообразований толстого кишечника и пищевода

В настоящее время известно, что желчные кислоты участвуют в развитии злокачественных новообразований пищеварительного тракта [17, 18]. Так, эпидемиологические исследования показали, что концентрация и состав желчных кислот в кале являются важными этиологическими факторами развития колоректального рака [19, 20]. Первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая синтезируются в печени и выводятся в двенадцатиперстную кишку, где они участвуют в метаболизме пищевых липидов [6]. Большая часть указанных желчных кислот реабсорбируется в кишечнике. Однако небольшое количество остается неабсорбированным и попадает в толстую кишку, где под действием кишечной микрофлоры преобразуется во вторичные желчные кислоты – дезоксихолевую и литохолевую [21]. Высокогидрофобные желчные кислоты, такие как литохолевая и дезоксихолевая, могут способствовать канцерогенезу и стимулировать инвазию клеток рака толстой кишки. Указанные желчные кислоты демонстрируют способность проходить через клеточную мембрану и модулировать сигнальные каскады для онкогенеза в нормальных клетках толстой кишки [22, 23].

В ряде исследований, в том числе на экспериментальных моделях, установлено участие билиарного рефлюкса в возникновении рака желудка и пищевода [24–27]. Высокое содержание холевой и дезоксихолевой кислот в рефлюктате увеличивает пролиферацию клеток и экспрессию циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) в эпителиальных клетках пищевода с развитием кишечной метаплазии – ключевого морфологического субстрата пищевода Барретта [28]. Желчные кислоты могут приводить к увеличению экспрессии транскрипционного фактора кишечной дифференциации (CDX2) и интестинального муцина (MUC2) в клетках пищевода Барретта [29]. Воздействие холевой и дезоксихолевой кислот на клеточные линии рака пищевода человека приводило к значительной индукции экспрессии гена ЦОГ-2 и десятикратному увеличению продукции простагландина Е2 [30]. Канцерогенные эффекты простагландина Е2 связаны с его влиянием на клеточную пролиферацию, подавление механизмов апоптоза и иммунного надзора, а также повышением инвазивности опухолевых клеток [31].

Значение дуоденогастрального рефлюкса в развитии рака желудка

Как показывают результаты клинических и экспериментальных исследований, атрофический гастрит и кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка связаны с феноменом дуоденогастрального рефлюкса [32, 33]. Рефлюкс желчи может приводить к прямому повреждению эпителиальных клеток и межклеточных контактов слизистой оболочки желудка, а также, изменяя рН желудочного содержимого, потенцирует воздействие других повреждающих факторов – кислотно-пептического и H. pylori. Длительное воздействие компонентов желчи способствует колонизации H. pylori слизистой оболочки тела желудка, приводя к прогрессированию атрофии и кишечной метаплазии [34].

Желчные кислоты, являющиеся основными компонентами дуоденогастрального рефлюкса, могут выступать в качестве канцерогенов в развитии рака желудка [35, 36]. Так, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты связаны с индукцией экспрессии CDX2 и MUC2 [37].

Воздействие хенодезоксихолевой кислоты на клетки рака желудка человека MKN-74 приводит к активации протеинкиназы C и индукции экспрессии ЦОГ-2 в сочетании с увеличением продукции простагландина E2. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) подавляет индуцированную желчными кислотами продукцию простагландина E2, не влияя на экспрессию ЦОГ-2. Изменяя состав и соотношение желчных кислот, УДХК ослабляет индуцированный желчными кислотами синтез простагландина E2 и инвазивность опухоли, не влияя на экспрессию ЦОГ-2 [38].

По данным эпидемиологических исследований, воздействие желчных кислот может вызывать КМ слизистой оболочки желудка [36]. М. Tatsugami и соавт. установили, что степень атрофии и КM достоверно положительно коррелировали с концентрацией желчных кислот у пациентов с инфекцией H. pylori [37]. Согласно многоцентровому и крупномасштабному поперечному исследованию, проведенному в Японии [39], риск развития КМ был значительно выше у пациентов с высокими концентрациями желчных кислот, независимо от статуса инфекции H. pylori. В своем исследовании M. Tatsugami и соавт. [35] показали, что у H. pylori-позитивных пациентов имеет место значимая корреляция между концентрацией желчных кислот в желудочном содержимом и степенью атрофии/кишечной метаплазии слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, значительная отрицательная связь между концентрацией желчных кислот и выраженностью воспаления. Кроме того, у пациентов с высокой концентрацией желчных кислот в желудочном содержимом встречаемость рака желудка выше, чем у пациентов с низкой концентрацией желчных кислот.

X. Wang и соавт. [40] в эксперименте на молекулярно-генетическом уровне изучали рак желудка и обнаружили, что желчные кислоты – дезоксихолевая и хенодезоксихолевая в условиях кислой среды желудка вызывают прогрессирование опухоли и активность теломеразы как in vivo, так и in vitro через механизмы более высокой транскрипции гена c-Myc (регуляторный ген, кодирующий фактор транскрипции и участвующий в механизмах апоптоза и клеточной трансформации) с повышенной экспрессией обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) на уровне белка и мРНК. В линиях первичных раковых клеток аденокарциномы желудка человека MKN28, MGC803 и SGC7901 те же авторы обнаружили, что 100 мкг дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот в кислой среде желудка активируют c-Myc, что в свою очередь увеличивает экспрессию hTERT, тем самым повышая пролиферативную способность клеток рака желудка [40].

Влияние дуоденогастрального рефлюкса изучали также в когорте пациентов после дистальной резекции желудка, выполненной по поводу язвенной болезни. Клинические проявления, эндоскопические и морфологические изменения не ассоциировались с H. pylori, а определялись частотой дуоденогастрального рефлюкса. У пациентов с болевым абдоминальным синдромом и диспепсией рефлюкс выявляли чаще, чем у пациентов без симптомов (р < 0,05). У пациентов с хроническим атрофическим гастритом рефлюкс наблюдался чаще, чем у пациентов с нормальной слизистой оболочкой и хроническим поверхностным гастритом (p < 0,05), частота рефлюкса у пациентов с атрофией, метаплазией и фовеолярной гиперплазией слизистой оболочки превышала таковую у пациентов без указанных изменений (p < 0,001) [41].

Канцеропротективные эффекты урсодезоксихолевой кислоты

Урсодезоксихолевая кислота представляет собой естественную желчную кислоту, обнаруживаемую в небольших количествах в нормальной желчи человека. Установлено, что УДХК подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках рака толстой кишки [42–44]. Результаты экспериментальных исследований на животных и клинических наблюдений при язвенном колите показали, что УДХК оказывает цитопротективное действие и снижает риск развития колоректального рака [45–47].

Применение УДХК ассоциируется со снижением частоты рецидивов аденом толстого кишечника у пациентов с первичным билиарным циррозом и более низкой распространенностью колоректального рака у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом [48, 49].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 1285 пациентов [50] оценивали эффективность УДХК у пациентов после эндоскопического удаления аденомы толстой кишки. Зафиксировано статистически недостоверное снижение частоты рецидивов аденомы на 12% в группе пациентов, получавших УДХК, по сравнению с контрольной группой, пациенты которой принимали плацебо. При этом на фоне лечения УДХК отмечалось статистически значимое снижение рецидивов аденом с дисплазией тяжелой степени – на 39%.

Получены многообещающие результаты применения УДХК у пациентов с предраковым состоянием желудка. В исследованиях оценивали противовоспалительную, антиоксидантную и цитопротективную активность УДХК. В зависимости от условий, УДХК обладала как про-, так и антиапоптотическими свойствами по отношению к разным типам клеток, в частности оказывала цитопротективный эффект на эпителиальные клетки, влияла на пролиферацию и апоптотическую и/или аутофагическую гибель опухолевых клеток. Наблюдалось также влияние УДХК на миграцию раковых клеток. Препарат на основе УДХК показал умеренную активность против рака толстой кишки и желудка, был эффективен в отношении гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как сорафениб [51, 52].

Заключение

Дуоденогастральный рефлюкс тесно связан со злокачественными новообразованиями и предраковыми состояниями желудка. Нарушение качественного и количественного состава желчных кислот в рефлюктате отражается на состоянии слизистой оболочки желудка. Многофакторное прямое воздействие способствует развитию воспалительных и дистрофических процессов в слизистой оболочке желудка, опосредованное – колонизации H. pylori в области тела желудка. Поддержание гомеостаза, элиминация факторов, нарушающих естественные механизмы энтерогепатической циркуляции желчных кислот, а также применение УДХК могут быть эффективны в профилактике рака желудка. Возможности и оценка эффективности конкретных терапевтических подходов требуют дальнейшего детального изучения.