Саркопения: современные подходы к диагностике и лечению

Таблица. Этиологическая классификация саркопении [11]

Саркопения – дегенеративная потеря мускулатуры (в среднем 0,5–1% каждый год после 25–30 лет), ухудшение качества мышечных волокон и снижение силы сокращения мышц. Саркопения наряду с остеопорозом является причиной немощности пожилых людей и потери ими независимости [1]. Снижение мышечной массы и связанной с этим способности к ежедневному самообслуживанию наблюдается у 4% мужчин и 3% женщин в возрасте 70–75 лет и до 16% среди мужчин и 13% среди женщин старше 85 лет [2]. Однако в первую очередь саркопения приводит к ухудшению функциональных возможностей быстрых мышечных волокон, отвечающих за сохранение равновесия при изменении положения центра тяжести, что в свою очередь увеличивает риск самопроизвольных падений: у пожилых людей через каждые 10 лет частота падений увеличивается на 10% [3]. Падения становятся причиной серьезных повреждений в 10–15% случаев [4], переломов в 5% случаев [4, 5]. При этом 5,3% всех госпитализаций и 90% переломов проксимального отдела бедра обусловлены падениями с высоты собственного роста [6, 7]. Среди факторов риска внепозвоночных переломов падения более значимы, чем снижение минеральной плотности костной ткани [8–10].

Патогенетические аспекты целого ряда заболеваний, связанных с возрастом (атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, остеопороз, деменция), изучаются давно, в то время как причины потери мышечной массы стали исследовать совсем недавно.

В связи с этим нами проанализированы причины и ключевые механизмы развития саркопении, подходы к диагностике этого состояния и способы немедикаментозной и медикаментозной коррекции.

Этиология саркопении

В подавляющем большинстве случаев саркопения связана со старением организма, поэтому чаще выявляется у пожилых людей. Однако это состояние встречается и у моло­дых пациентов.

Классификация потери мышечной ткани предполагает выделение первичной и вторичной саркопении, последняя подразделяется на формы в зависимости от первопричины заболевания [11]. Этиологическая классификация саркопении представлена в таблице.

Первичная саркопения обусловлена рядом факторов [11–13]:

• гормональной перестройкой. Она связана со снижением содержания половых гормонов, уровня соматотропного гормона, относительным увеличением содержания свободного кортизола, нарушением нормального циркадного ритма кортизола, снижением содержания витамина D и D-гормона и уменьшением количества/ухудшением чувствительности рецепторов к D-гормону;
• активизацией процессов апоптоза, митохондриальной дисфункцией, определяющей процессы старения клетки, дифференцировкой мезенхимальной стволовой клетки в адипоцит. В ряде случаев уменьшение мышечной массы происходит без уменьшения массы тела вследствие замещения мышечной ткани жи­ровой;
• дегенерацией нервной системы, ухудшением иннервации мышечных волокон и денервацией.

В случае первичной саркопении процесс носит необратимый, прогрессирующий характер. Поэтому именно данная когорта пациентов нуждается в грамотной диагностике и разработке способов лечения.

При вторичных формах саркопении, как правило, отмечается один значимый этиологический фактор (таблица). Так, у пациентов, страдавших эндогенным гиперкортицизмом в 25–30-летнем возрасте, наблюдается значимое снижение функциональных возможностей и повышение риска переломов [14, 15]. Необходимо отметить, что в большинстве случаев эти процессы имеют полное или частичное обратное развитие после достижения ремиссии заболевания [16].

Диагностическая концепция саркопении

Термин «саркопения» для обозначения феномена потери мышечной массы с возрастом впервые был предложен в 1997 г. [17], диагностическая концепция заболевания – в 1998-м [18]. Саркопенией считалось снижение тощей массы на два стандартных отклонения, измеренных при двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorptiometry – DXA), по отношению к молодому здоровому взрослому человеку соответствующего пола. Такой подход имел целый ряд преимуществ. Определение было понятно большинству врачей, демонстрировало высокие прогностические возможности для негативного исхода, а диагностика могла проводиться в ходе обследования на исключение остеопороза.

В 2010 г. концепция саркопении была пересмотрена. Европейская ассоциация клинического питания и метаболизма предложила определять саркопению при снижении мышечной массы более двух стандартных отклонений по сравнению с молодыми здоровыми лицами того же пола и этнической принадлежности. Кроме того, снижение мышечной массы должно было сочетаться со снижением скорости ходьбы человека (менее 0,8 м/с при четырехметровом тесте) [19].

Расширяя это понятие, Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых людей предложила выделять стадии саркопении [11]:

• первую (прекахексия) – снижение мышечной массы;
• вторую – снижение мышечной массы и мышечной силы или функциональных возможностей;
• третью (тяжелая форма) – снижение всех трех параметров.

Силу мышц сегодня оценивают при выполнении теста на силу сжатия динамометра, подъема со стула или из положения приседания и определении пикового респираторного объема (межреберные мышцы). Существует линейная зависимость между силой сжатия и силой мышц нижних конечностей, a также моментом силы разгибателя коленей и размером поперечного сечения икроножных мышц [20]. Сила сжатия кисти в проспективных наблюдениях коррелировала с частотой инвалидизации и невозможностью выполнять привычную домашнюю работу (возможностью проживать отдельно) [21]. Таким образом, стандартизованное исследование силы сжатия динамометра является альтернативой сложных тестов для измерения силы мышц нижних конечностей. Определение пикового респираторного объема у пациентов без первичной легочной патологии позволяет оценить силу мышц, участвующих в акте дыхания. Это сравнительно простой, но пока не доступный многим метод.

Тесты для оценки функциональных возможностей (короткий набор тестов функциональных возможностей, тест для определения скорости ходьбы, шестиминутный тест ходьбы и тест ходьбы по лестнице) ввиду сложности проведения и интерпретации используются только в клинических исследованиях [22]. В рутинной практике для оценки функциональных возможностей применяют тест оценки скорости ходьбы на 4 м.

В Европейском консенсусе по диагностике саркопении предложен алгоритм выявления пациентов с таким заболеванием. Отмечено, что исследование должны проходить пациенты старше 65 лет (или с факторами риска развития саркопении). Сначала оценивается скорость ходьбы (время прохождения 4 м). При скорости ходьбы более 0,8 м/с предлагается измерить силу сжатия динамометра. В случае нормальных показателей проводить исследование мышечной массы не надо. При скорости ходьбы менее 0,8 м/с или неадекватной силе сжатия динамометра необходимо исследовать мышечную массу (применяется DXA). Только после этого ставится диагноз.

Саркопения в составе других синдромов

Потеря мышечной массы наблюдается при кахексии. Кахексия – это комплексный метаболический синдром, который ассоциирован с основным заболеванием пациента и при котором происходит утрата мышечной массы с потерей жировой ткани или без таковой [23]. Кахексия часто сочетается с воспалительными процессами, инсулинорезистентностью, анорексией и ускоренным разрушением белков мышечной ткани [24].

Другой гериатрический симптомокомлекс, включающий в себя саркопению, – немощность. Данное состояние обусловлено прогрессирующим снижением функций всех органов и систем с ухудшением резервных возможностей гомео­стаза, снижением устойчивости к стрессовым факторам. При нем повышается риск падений, частота госпитализаций и летальных исходов [25]. Помимо физиче­ских проявлений (спонтанная потеря массы тела, переутомление, выраженная слабость, медленная походка, низкая физическая активность) [26] немощность проявляется в снижении когнитивных функций, социальной активности и др. [25].

Лечение саркопении

Немедикаментозная терапия. Традиционно считается, что дефицит физической активности является наиболее значимым фактором развития саркопении [27]. Однако даже у спортсменов, в том числе тех, кто продолжает активные тренировки, мышечная масса, мышечная сила и выносливость начинают снижаться после 30 лет [28, 29]. Тем не менее физические нагрузки – существенная составляющая терапии саркопении, поскольку было доказано, что непродолжительные силовые нагрузки повышают способность мышечной ткани синтезировать белок [29].

Медикаментозная терапия. Препарата с зарегистрированными показаниями для лечения саркопении пока не существует. Дегидроэпиандростерон и гормон роста человека показали минимальную эффективность или ее отсутствие в терапии саркопении. Гормон роста человека увеличивал синтез белков мышцей и, как следствие, мышечную массу, но это не повышало силу мышц и функциональные возможности [30]. Малоэффективным оказался и рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста 1. Возможно, причиной стали сопутствующие воспалительные процессы и другие факторы, связанные с возрастом.

Тестостерон продемонстрировал определенное положительное влияние на мышечную силу и мышечную массу, но его применение у пациентов пожилого возраста было связано с рядом нежелательных явлений. Существует опасение в отношении развития рака предстательной железы, повышения сердечно-сосудистых рисков [31–33]. Кроме того, у женщин тестостерон вызывает вирилизацию.

Для коррекции или замедления развития саркопении сегодня рассматриваются потенциальные возможности грелина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) [34]. ЭПК – полиненасыщенная жирная кислота класса омега-3, которая входит в состав липидов большинства тканей животных. В рацион человека ЭПК попадает в составе таких продуктов питания, как сельдь, скумбрия, лосось, сардины или печень трески. Восполнить ее содержание можно также при приеме добавок омега-3 жирных кислот, эффективность которых до сих пор обсуждается.

Наиболее благоприятный профиль (соотношение эффективности и безопасности) для лечения саркопении у пожилых пациентов имеют препараты витамина D.

Важность D-гормона для развития мышц и их функциональных возможностей была продемонстрирована во многих работах. Еще в середине 70-х гг. прошлого века было показано, что 25-гидроксивитамин D3 (25(ОН)D3) оказывает влияние на фосфатный метаболизм в мышцах диафрагмы животных с дефицитом витамина D [35]. В результате дальнейших исследований рецептор активной формы витамина D (1,25 дигидрохолекальциферола), или D-гормона, был обнаружен на клетках скелетной мускулатуры [36]. Следующие работы показали, что D-гормон влияет на скелетную мускулатуру на генетическом (изменение траскрипции генов) и тканевом уровне через регуляцию метаболизма кальция и контроль мышечных сокращений и расслаблений [37–40]. Важность D-гормона для удержания равновесия была дополнительно подтверждена в двух проспективных генетических исследованиях. Полиморфизм рецептора витамина D сопровождается увеличением частоты падений и снижением мышечной силы [41].

В ходе исследований было выявлено, что снижение содержания витамина D в сыворотке крови (25(ОН)D менее 40 нг/мл, по некоторым данным менее 20 нг/мл) повышает риск падений [42, 43].

Надо отметить, что в отдельных когортах пациентов дефицит D-гормона может наблюдаться даже при нормальном поступлении витамина D. Это больные с тяжелыми заболеваниями печени, снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – менее 65 мл/мин, больные ожирением, а также люди преклонного возраста.

У пациентов с ожирением нативный витамин D как жирорастворимый витамин преимущественно находится в жировом депо, поэтому и создается относительный дефицит циркулирующего D-гормона. При первичной патологии печени и почек нарушается превращение нативного витамина D в D-гормон. В исследовании с участием 1781 больного остеопорозом возрастное снижение функции почек было признано независимым фактором риска падений и снижения функциональных возможностей пациентов [44]. У людей пожилого возраста наблюдается снижение экспрессии рецептора к D-гормону по сравнению с молодыми [45]. Во всех этих когортах пациентов функциональные возможности хуже, а риск падений выше по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля [46].

Назначение колекальциферола – нативного витамина D – оказывает положительное влияние на снижение риска падений и, как следствие, переломов, особенно у пациентов с дефицитом D-гормона [47].

Вместе с тем важно понимать разницу между профилактическим назначением нативного витамина D пожилым пациентам с дефицитом витамина D и фармакотерапией препаратами D-гормона или его аналогов [48]. Активная форма витамина D (альфакальцидол) нуждается в одном гидроксилировании в печени (25-гидроксилаза) для превращения в D-гормон. Этим определяется преимущество альфакальцидола перед кальцитриолом: большая продолжительность действия и меньшая частота гиперкальциемии. Альфакальцидол эффективен и при снижении СКФ. Описана способность альфакальцидола преодолевать резистентность рецепторов к D-гормону и увеличивать их экспрессию [45]. Сравнительный метаанализ (14 исследований, 21 268 пациентов) показал, что активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) статистически значимо (р = 0,049) уменьшают риск падений по сравнению с нативным витамином D (отношение рисков 0,79 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01)) [49]. Лечение пациентов с остеопорозом альфакальцидолом в дозе 1 мкг в течение трех – шести месяцев приводило к относительному увеличению доли мышечных волокон типа А и некоторому уменьшению доли волокон типа B, что сочеталось с увеличением поперечного сечения волокон типа А. Время, которое требовалось пациентам, чтобы одеться, статистически значимо уменьшалось [50].

Кроме того, терапия альфакальцидолом в течение шести месяцев у пациенток пожилого возраста с дефицитом витамина D приводила к статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей (расстояние, которое они могли пройти за две минуты) [51].

У пациентов с остеопенией на фоне ревматоидного артрита и нормальным уровнем витамина D (49–59 нмоль/л), которые ежедневно получали 1 мкг альфакальцидола, статистически значимо повысилась мышечная сила по сравнению с больными, получавшими ежедневно нативный витамин D в дозе 1000 МЕ (60 против 18%) [52].

После успешных пилотных исследований были проведены рандомизированные плацебоконтролируемые исследования, доказавшие способность альфакальцидола предотвращать падения и переломы у пациентов старше 65 лет [53–55]. Особенно эффективным оказалось применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева®) в дозе 1 мкг у пациентов с возрастным снижением СКФ (менее 65 мл/мин): риск падений снизился на 71% [56].

Работа японских исследователей продемонстрировала эффективность приема альфакальцидола в дозе 1 мкг в течение года в отношении увеличения мышечной массы у пациентов с ее дефицитом (мышечная масса измерялась с помощью DXA) и поддержания мышечной массы при исходно нормальных показателях (согласно критериям, применяемым в Японии) [57].

Очевидно, что на фоне лечения альфакальцидолом улучшается мышечная функция, снижается риск падений и повышается минерализация костной ткани, следовательно, снижается риск переломов. Именно поэтому длительное время препарат использовался для лечения остеопороза [58]. Когда появились более эффективные препараты для лечения остеопороза, альфакальцидол стали применять в профилактических целях или в дополнение к антирезорбтивной терапии [58–64]. В ряде исследований альфакальцидол продемонстрировал преимущество перед нативным витамином D и возможность использования в тех случаях, когда комбинация антирезорбтивной терапии и нативных форм витамина D недостаточно эффективна [65, 66].

Наиболее широко применяемым альфакальцидолом  является лекарственный препарат Альфа Д3-Тева®, имеющий широкий международный и российский опыт применения и большую доказательную базу.

На сегодняшний день поиск препаратов для лечения саркопении продолжается. Проводятся доклинические и клинические исследования эффективности миостатина, селективных модуляторов андрогенных рецепторов [67], а также принципиально нового класса анаболик-катаболик-трансформирующих агентов – MT-102, показавших хорошие результаты у животных [68].

Заключение

Саркопения, обусловленная возрастными изменениями мышечной ткани, вносит существенный вклад в повышение риска падений, снижение функциональных возможностей и способности к самообслуживанию. Увеличение продолжительности жизни населения ставит перед медициной задачи по сохранению активной и независимой жизни пожилых людей. Разрабатываются методы лечения остеопороза, атеросклероза и онкологических заболеваний, все больше внимания уделяется саркопении. Среди существующих медикаментозных методов лечения эффективность продемонстрировали препараты тестостерона и витамина D. При этом активные метаболиты витамина D (альфакальцидол) представляются более эффективными по сравнению с нативным витамином D и безопасными по сравнению с тестостероном. Учитывая важность проблемы, в настоящее время ведется поиск новых методов медикаментозного лечения саркопении. 

Статья создана при поддержке ООО «Тева».
За дополнительной информацией обращаться:
OOO «Тева», Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2.
Тел. +7 (495) 644-22-34, факс +7 (495) 644-22-35, www.teva.ru
FIRE-ALD3-AEL-190914-A4-674-180915