Сибутрамин (Меридиа®) в лечении ожирения

Распространение ожирения имеет крайне неблагоприятные последствия для здоровья населения: неуклонно увеличивается и частота патогенетически сопряженных с ожирением тяжелых заболеваний. Наличие избыточной массы тела вдвое увеличивает риск развития сердечно-сосудистых (ССЗ) заболеваний, сахарного диабета типа 2 (СД типа 2), артериальной гипертензии, дислипидемии, остеоартроза и некоторых видов злокачественных новообразований, а также уменьшает ожидаемую продолжительность жизни. Ежегодно на избыточную массу тела и ожирение приходится около 80% случаев СД типа 2, 35% случаев ИБС и 55% случаев гипертонической болезни.

Наиболее неблагоприятным в плане развития осложнений является висцеральное ожирение, которое характеризуется увеличением массы висцерального жира, обуславливающим комплекс взаимосвязанных метаболических факторов и маркеров риска развития ССЗ и СД типа 2. Ключевую роль в патогенезе ассоциированных с ожирением метаболических нарушений/заболеваний играет инсулинорезистентность, неразрывно связанная с накоплением висцерального жира. Итогом прогрессирования метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистентности, при висцеральном ожирении является развитие СД типа 2 и ССЗ. Висцеральное ожирение вносит немалый вклад в общий кардиометаболический риск (совокупный риск развития ССЗ или/и СД типа 2), обуславливая такие метаболические нарушения, как инсулинорезистентность, гипертриглицеридемию, снижение уровня холестерина ЛПВП, высокий уровень аполипопротеинов В и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП, а также протромбогенное и провоспалительное состояния. Следует отметить, что еще до манифестации СД 2 и ССЗ у пациентов с ожирением может быть выявлен ряд факторов и маркеров, каждый из которых вносит определенный вклад в увеличение общего кардиометаболического риска, а их совокупность значительно повышает вероятность развития CCЗ и СД типа 2. Эти факторы, ассоциированные с висцеральным ожирением, принято объединять понятием метаболический синдром (МС). Диагностические критерии МС, предложенные IDF в 2005 г., подтверждают значимость висцерального ожирения в развитии метаболических нарушений, обуславливающих, наряду с традиционными факторами риска, высокий суммарный риск развития ССЗ и СД типа 2. В настоящее время МС имеют 20-30% населения Европейского региона, а в возрастной категории от 70 лет и старше – до 40%. Особенно актуальна проблема МС среди женщин в период постменопаузы и мужчин старше 45 лет.

Основной целью эффективного лечения ожирения является, несомненно, снижение заболеваемости и смертности от ССЗ, СД типа 2 и их осложнений. Риск развития неблагоприятных последствий ожирения нарастает по мере увеличения ИМТ, поэтому задачей первостепенной важности является снижение массы тела. А у лиц с висцеральным ожирением – снижение массы висцерального жира. Мероприятия, направленные на снижение массы висцерального жира, оказывают благоприятное влияние на большинство метаболических и сосудистых нарушений, ассоциированных с ожирением. Было показано, что снижение массы тела на 10% исходной сопровождается уменьшением массы висцерального жира на 30%. Результаты исследований последних лет предоставляют неопровержимые доказательства того факта, что даже умеренное снижение массы тела (на 5-7% от исходной массы) эффективно для предотвращения или, по крайней мере, отсрочки возникновения СД типа 2 у лиц с высоким риском его развития.

Так, в исследованиях Diabetes Prevention Study (Финляндия) и Diabetes Prevention Program (США) было показано, что снижение массы тела на 5-7 кг на 58% уменьшает риск прогрессирования нарушений углеводного обмена – развития СД типа 2 – у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Снижение массы тела также ведет к уменьшению уровня провоспалительных и протромбогенных маркеров, что способствует нормализации эндотелиальной функции и снижению сердечно-сосудистого риска.

Поскольку основными детерминантами ожирения является избыточная калорийность пищи в совокупности со снижением энергозатрат, в том числе в результате недостаточной физической активности, основу лечения составляет сбалансированное антиатерогенное питание, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500-600 ккал) на этапе снижения веса и эукалорийное на этапе его поддержания. Рекомендуемое потребление жира составляет не более 25-30% жиров (от суточной калорийности), в том числе насыщенных – менее 7%, полиненасыщенных – до 10% и мононенасыщенных – менее 20%, холестерина – 200-300 мг в сутки, потребление клетчатки – более 30 г и поваренной соли – не более 5 г в сутки. Рациональное питание предусматривает включение в рацион рыбных блюд, богатых ω-3 жирными кислотами, что благоприятно влияет на факторы кардиометаболического риска, в том числе на липидный спектр крови и уровень артериального давления (АД). Рекомендуется резко ограничить употребление легкоусвояемых углеводов и отказаться от курения и злоупотребления алкоголем. Основу питания должны составлять неусвояемые (клетчатка, растительные волокна) и медленноусвояемые (крахмал) углеводы – овощи, фрукты, ягоды, зерновые, крупы, бобовые. Питание должно быть регулярным и дробным, 4-5 раз в день, с отказом от поздних и обильных приемов пищи. С целью помочь пациенту в выборе «правильных» низкокалорийных продуктов могут быть использованы различные наглядные пособия, в том числе «светофор» и «пирамида» питания.

Важной составляющей в комплексном лечении ожирения является физическая активность, индивидуальное расширение которой должно зависеть от возраста, степени ожирения и наличия сопутствующих заболеваний. Физические упражнения не только ведут к повышению энергозатрат и снижению массы тела, но также предотвращают потерю тощей массы при похудении, улучшают функциональную подготовку кардиореспираторной системы, снижают кардиометаболический риск и улучшают самочувствие и качество жизни. Аэробные физические тренировки ведут к улучшению кислородного транспорта в мышцы, что способствует усилению расходования энергии жировых депо вместо энергии ограниченных запасов гликогена. Рекомендуются регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности, 4-5 раз в неделю по 30-40 мин. Тяжелых физических нагрузок, приводящих к перегрузке суставов (например, прыжки), следует избегать. Для пациентов с тяжелым остеоартрозом и другими заболеваниями, сопровождающимися значительным ограничением подвижности, оптимальным видом физической активности являются упражнения в теплой воде. Силовые упражнения не способствуют усилению окисления липидов и снижению массы тела, однако могут быть использованы для предотвращения потери тощей массы и снижения сердечно-сосудистых факторов риска, особенно у пациентов с ограниченной подвижностью. Фактически, любой вид регулярной физической активности является важным фактором, способствующим длительному поддержанию достигнутого снижения массы тела.

Для повышения эффективности терапии ожирения, увеличения комплаентности пациентов, а также при высоком кардиометаболическом риске (наличии факторов риска и/или ассоциированных заболеваний, наследственной отягощенности по ССЗ и СД типа 2) назначается фармакотерапия. Следует отметить, что при наличии висцерального ожирения в сочетании с факторами риска и/или ассоциированными заболеваниями медикаментозная терапия может быть назначена уже при ИМТ ≥ 27. К сожалению, спектр лекарственных препаратов, используемых для снижения массы тела, несоизмеримо меньше, чем перечень медикаментозных средств для лечения других хронических заболеваний, таких как, например, артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия. В настоящее время для лечения ожирения применяется два препарата – сибутрамин и орлистат.

Согласно современным данным, практически у всех больных с ожирением в той или иной степени выражены различные нарушения пищевого поведения, что в ряде случаев значительно затрудняет соблюдение ими диетических рекомендаций и снижает эффективность проводимого лечения. Причиной формирования нарушений пищевого поведения является дисфункция систем, регулирующих прием пищи, причем основную роль в развитии этой дисфункции играет серотониновая недостаточность.

Серотонин является нейромедиатором, отвечающим за формирование чувства насыщения и эмоционального комфорта. В исследовании, проведенном В.А. Сафоновой и Х.К. Алиевой, было показано, что у пациентов с ожирением и эмоциогенным пищевым поведением отмечается статистически значимое снижение уровня серотонина в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой.

Исходя из важной роли серотонина в формировании чувства насыщения и эмоционального комфорта, патогенетически обоснованным является назначение препаратов центрального действия – агонистов серотонина – способствующих восстановлению механизмов регуляции насыщения и, таким образом, нормализации пищевого поведения и выработке правильных пищевых стереотипов.

Сибутрамин (Меридиа® – фирма Abbott Laboratories, США) является селективным ингибитором обратного захвата нейромедиаторов – серотонина и норадреналина – в синаптической щели. Сибутрамин обладает двойным эффектом. Во-первых, за счет активации серотонинэргических систем он уменьшает количество потребляемой пищи (усиливает и удлиняет чувство насыщения), снимает пищевую зависимость, то есть способствует нормализации пищевого поведения. Данный эффект препарата развивается быстро и является дозозависимым: в исследовании английских авторов J. Halford с соавт. к седьмому дню приема сибутрамина в дозе 10 мг объем потребляемой пищи снижался на 16,6%, а при приеме 15 мг – на 22,3% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Кроме того, прием сибутрамина в обеих дозах сопровождался значимым повышением чувства насыщения во время приема пищи.

Во-вторых, стимулируя норадренэргические процессы, сибутрамин ведет к усилению термогенеза в бурой жировой ткани, таким образом, увеличивает энергозатраты организма. Так, например, в исследовании, проведенном F. Sarac с соавт., было показано значимое увеличение термогенеза, измеряемого при помощи водно-иммерсионной калориметрии, на фоне терапии сибутрамином в течение 12 недель, в отличие от терапии плацебо, на фоне которой таких изменений не наблюдалось.

В настоящее время опубликовано большое количество как зарубежных, так и отечественных работ, подтверждающих высокую эффективность снижения и поддержания массы тела на фоне терапии Меридиа® в комплексе с правильным питанием и умеренными физическими нагрузками.

По данным исследований, применение сибутрамина в комплексе с рациональным питанием и физическими нагрузками позволяет удвоить снижение массы тела и в 3-4 раза увеличить долю пациентов, добившихся клинически значимого снижения веса (≥ 5%), по сравнению с изолированным назначением гипокалорийной диеты или диеты + плацебо.

Было показано, что применение Меридиа® в сочетании с гипокалорийной диетой и умеренными физическими нагрузками позволяет не только добиться более значительной потери массы тела, но и более эффективно, по сравнению с плацебо, удерживать достигнутые результаты лечения. Так, например, данные многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности применения сибутрамина с целью снижения и поддержания массы тела в течение 2 лет (STORM), показали: клинически значимого уменьшения массы тела (5% и более) в группе применения сибутрамина (Меридиа®) смогли достичь 93% исследуемых, в том числе 54% пациентов похудели более чем на 10%; удержать на 80% и более достигнутую разницу в массе тела смогли 43% пациентов, получавших сибутрамин, и только 16% – на фоне плацебо. В среднем снижение массы тела за период наблюдения в группе применения сибутрамина составило 10,2 кг; плацебо – 4,7 кг.

Согласно данным литературы последних лет, снижение массы тела на фоне приема сибутрамина происходит, главным образом, за счет потери жировой ткани. Так, в ряде плацебо контролируемых исследований было продемонстрировано, что у пациентов, получавших сибутрамин (Меридиа®), отмечалась достоверно большая потеря массы жировой ткани по сравнению с группой контроля, получавшей плацебо. При этом потери тощей ткани в этих группах достоверно не различались.

Многочисленные литературные данные свидетельствуют о наличие у Меридиа® ряда благоприятных метаболических эффектов. В большинстве проведенных исследований лечение Меридиа® сопровождалось значимым снижением уровней глюкозы, гликозилированного гемоглобина и триглицеридов в сыворотке крови, а также повышением уровня холестерина ЛПВП. По данным других авторов, сибутрамин, кроме того, способствовал снижению уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, мочевой кислоты, лептина, резистина, а также повышению уровня адипонектина. В целом, терапия сибутрамином в комбинации с гипокалорийной диетой и умеренными физическими нагрузками позволяет значимо снизить распространенность МС.

Среди возможных побочных эффектов сибутрамина основное внимание уделяется его воздействию на сердечно-сосудистую систему. Литературные данные о влиянии сибутрамина на гемодинамические показатели неоднозначны. В одних работах было показано, что на фоне терапии сибутрамином отмечается незначительное повышение уровней систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД) и ЧСС, в то время как по данным других исследователей, потеря массы тела при применении этого препарата сопровождается снижением показателей САД, ДАД и пульса.

В этой связи большой интерес представляют результаты 6-недельного вводного периода исследования SCOUT (The Sibutramine Cardiovascular OUTcomes). Данное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование имеет своей целью изучение влияния терапии сибутрамином в комплексе с умеренными физическими нагрузками на сердечно-сосудистый прогноз у тучных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В этом исследовании принимают участие 10 742 пациента в возрасте 55 лет и старше, с избыточным весом или ожирением, имеющие повышенный сердечно-сосудистый риск (страдающие СД типа 2 и/или с анамнезом ССЗ). В течение вводного периода (6 недель) все они, наряду с немедикаментозным лечением ожирения, получали терапию сибутрамином по 10 мг в сутки. Сибутрамин увеличивал ЧСС на 1-2 удара в минуту, причем преимущественно у пациентов с нестабильной стенокардией или аритмиями. Ретроспективно было установлено, что абсолютное большинство (6 из 7) пациентов, выбывших из участия в этом периоде исследования по причине развития фибрилляции предсердий, уже имели эпизоды данного состояния в прошлом.

Со стороны САД и ДАД на фоне 6-недельной терапии сибутрамином было зарегистрировано небольшое снижение и того, и другого показателя на 1-6 мм рт. ст.

Однако у 5% участников было отмечено повышение АД более чем на 10 мм рт. ст. в двух последовательных измерениях. 86% из этих пациентов имели исходное АД ниже 140/90 мм рт. ст. Напротив, у пациентов с изначально повышенным АД отмечалось его заметное снижение, особенно выраженное при исходно более высокой степени артериальной гипертензии.

Данные результаты, касающиеся влияния сибутрамина на АД, соответствуют современным представлениям о его сложных и разнонаправленных центральных и периферических эффектах на активность симпатической нервной системы. Периферический симпатомиметический эффект препарата, опосредованный угнетением обратного нейронального захвата норадреналина, может вызывать незначительное повышение уровня АД у нормотензивных лиц с относительно низкой центральной симпатической активностью. Напротив, у пациентов с артериальной гипертензией, для которых характерна гиперактивация симпатической нервной системы, может преобладать центральное симпатолитическое действие сибутрамина, обуславливающее значимое снижение и удержание уровня АД. Данная теория нашла свое подтверждение при проведении прямого микронейрографического исследования у лиц с повышенными уровнями АД и симпатической активности: было показано, что на фоне терапии сибутрамином отмечается угнетение активности симпатической нервной системы. Таким образом, можно говорить о «клонидиноподобном» симпатолитическом эффекте сибутрамина, обусловленном блокадой нор­адренергических процессов в центральной нервной системе.

Анализ результатов первого периода исследования SCOUT также показал, что нежелательные эффекты воздействия сибутрамина на уровни АД и пульса уменьшаются при приеме b-блокаторов. Так, почти 40% неблагоприятных изменений гемодинамических показателей у пациентов с нормальным уровнем АД было зарегистрировано у лиц, не получавших b-блокаторы.

В целом, результаты SCOUT подвергают большому сомнению существующее представление о том, что терапия сибутрамином требует повышенной осторожности у пациентов с предсуществующей артериальной гипертензией.

Таким образом, результаты многочисленных клинических исследований Меридиа®, проводившихся на большой целевой популяции больных, показали, что препарат обладает выраженным клиническим эффектом. Снижение массы тела, достигнутое на фоне применения сибутрамина, сопровождалось улучшением показателей липидного и углеводного обмена; частота сердечных сокращений у большинства исследуемых практически не изменялась; систолическое и диастолическое артериальное давление незначительно снижались. Воздействие Меридиа® на организм можно оценить как патогенетическое. 

В клинической практике Меридиа® применяется в дозах 10 и 15 мг. Препарат назначается однократно утром вне зависимости от приема пищи. Начальная доза составляет 10 мг, в случае ее недостаточной эффективности (если за 4 недели потеря массы тела составляет менее 2 кг) при хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 15 мг. Для больных ожирением и СД типа 2 наиболее эффективная доза препарата составляет 15 мг.

Несмотря на данные о благоприятном воздействии сибутрамина на уровень АД у лиц с артериальной гипертензией, необходимо учитывать потенциальную возможность повышения АД и ЧСС на фоне приема этого препарата и контролировать изменения этих показателей. Перед назначением Меридиа® проводится измерение АД и ЭКГ-исследование. АД и ЧСС должны контролироваться регулярно каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, ежемесячно последующие 3 месяца и ежеквартально на протяжении следующих 6 месяцев терапии. Поводом для отмены препарата служат: повышение САД и/или ДАД более чем на 10 мм рт. ст., АД > 145/90 мм рт. ст. при ранее компенсированной артериальной гипертензии, ускорение ЧСС более чем на 10 ударов в минуту, по данным ЭКГ.

Сибутрамин не назначается при беременности и лактации, психических заболеваниях, ишемической болезни сердца, декомпенсированной сердечной недостаточности, врожденных пороках сердца, окклюзионных заболеваниях периферических артерий, тахикардии, аритмиях, цереброваскулярных заболеваниях (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), декомпенсированной артериальной гипертензии (АД > 145/90 мм рт. ст.), гипертиреозе, тяжелых нарушениях функции печени или почек, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сопровождающейся наличием остаточной мочи, феохромоцитоме, закрытоугольной глаукоме, а также одновременном приеме ингибиторов МАО или других препаратов, действующих на ЦНС (в т.ч. антидепрессантов, нейролептиков, триптофана).

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (у < 10% больных) – сухость во рту, запоры, бессонница – обычно слабо выражены и могут быть объяснены фармакологическим действием препарата. В настоящее время Меридиа® разрешена для постоянного применения в течение двух лет.

Важно отметить, что фармакотерапия ожирения не должна использоваться в качестве монотерапии и эффективна лишь при комплексном лечении.