Современные представления о патофизиологии и лечении диабетической полиневропатии

Введение

Сахарный диабет является одной из крупнейших проблем здравоохранения XXI в. По прогнозам, количество страдающих данным заболеванием с 2000 по 2030 г. удвоится и достигнет пандемического уровня – 366 млн человек [1]. Наиболее частым его осложнением признана диабетическая полиневропатия (ДПН) – отмечается в 50% случаев [2–6]. Встречаются также диабетическая вегетативная невропатия, краниальная невропатия, множественная мононевропатия, невропатия, связанная с терапией сахарного диабета, радикулопатия [7]. Повышенный риск развития невропатий при сахарном диабете связывают как с плохим контролем уровня глюкозы в крови, так и с быстрым уменьшением гипергликемии.

Диабетическая полиневропатия значительно снижает качество жизни больных и считается одной из ведущих причин инвалидизации, прежде всего вследствие диабетической язвы стопы. У пациентов с невропатией на 15% повышен риск образования язв. Последние в 6–43% случаев становятся причиной ампутации конечности [8].

Наличие ДПН существенно увеличивает расходы на лечение больных сахарным диабетом [9]. Так, в США общие годовые затраты на одного пациента составляют 6632 доллара [10]. В 2012 г. из 245 млрд долларов 27% были израсходованы на терапию ДПН [11, 12].

Торонтская группа ведущих экспертов по ДПН охарактеризовала данное заболевание как «симметричную, зависимую от протяженности поражения сенсомоторную полиневропатию, связанную с метаболическими и микрососудистыми изменениями, которые возникли в результате воздействия хронической гипергликемии и сердечно-сосудистых факторов риска» [4].

Сначала чувствительность нарушается в нижних конечностях, затем – в верхних (по типу «чулки и перчатки»). Для ранних стадий ДПН поражение двигательной порции нерва не характерно.

Пациенты отмечают онемение, покалывание, жжение, болевые ощущения от неболевых раздражителей (аллодиния) или повышенную чувствительность к болевым раздражителям (гипералгезия). При этом выраженность симптомов не связана напрямую со степенью поражения аксонов. Нередко у пациентов с выраженным болевым синдромом при проведении электрофизиологических исследований обнаруживается минимальный сенсорный дефицит или его отсутствие [4]. Нейропатическая боль отмечается у 20–30% пациентов с ДПН и является одной из основных причин обращения за медицинской помощью [5, 6, 8, 13].

Диабетическую полиневропатию следует отличать от невропатии, обусловленной терапией диабета. Это редко диагностируемая, ятрогенная невропатия тонких волокон, которая определяется как острое начало невропатической боли и/или вегетативной дисфункции в течение восьми недель после значительного улучшения контроля гликемии – снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) более чем на 2% за три месяца [14]. Заболевание было обнаружено вскоре после начала введения инсулина и получило название «инсулиновый неврит» [15]. На протяжении нескольких десятилетий инсулиновый неврит считался редкой причиной острой невропатии. Однако последние данные свидетельствуют о том, что он более распространен и клинически значим. Так, в исследовании C.H. Gibbons и соавт. установлено, что у 10,9% из 954 пациентов отмечались признаки невропатии, вызванной терапией диабета, при этом риск ее развития был обусловлен уровнем HbA1c [14].

Наиболее часто инсулиновый неврит диагностируется при сахарном диабете 1 типа.

Невропатия, вызванная терапией диабета, так же как ДПН, зависит от протяженности поражения, однако боль и вегетативные нарушения более выражены и хуже поддаются терапии опиоидными анальгетиками. Патофизиология данного заболевания изучена плохо. Предполагают, что быстрая нормализация уровня глюкозы в крови с помощью инсулина или других сахароснижающих средств приводит к гемодинамическим изменениям (образованию артериовенозных шунтов) и, как следствие, эндоневральной гипоксии тонких волокон [16, 17].

Диагностика

Диагноз ДПН, как правило, ставится на основании клинических данных, учитываются также анамнез и результаты неврологического исследования.

Критерии, позволяющие сделать вывод о развитии заболевания, были сформулированы Торонтской группой ведущих экспертов по ДПН. В частности, указывается на необходимость наличия двух и более из перечисленных признаков:

• невропатические симптомы;
• снижение чувствительности по ди­стальному типу;
• снижение или отсутствие ахил­ловых рефлексов.

Подтверждением невропатии служат нарушения проводимости по нервам, выявляемые при проведении нейрофизиологического исследования [18]. В настоящее время целесообразность их использования в рутинной клинической практике ставится под сомнение [19–21]. Однако пациентам с признаками атипичной невропатии (например, острое начало, асимметрия, проксимальное поражение или тяжелое течение) такое обследование необходимо.

На ранних стадиях диабетической невропатии чаще поражаются аксоны малого диаметра, поэтому для подтверждения клинически установленного диагноза может применяться биопсия кожи с оценкой внутриэпидермальной плотности нервных волокон.

Кожу на биопсию также берут при подозрении на невропатию с преимущественным поражением мелких волокон у пациентов с атипичным течением или недостаточным количеством факторов риска.

Неинвазивный метод диагностики невропатии – конфокальная микроскопия роговицы. Этот метод обладает большей чувствительностью, чем нейрофизиологическое исследование или биопсия кожи с оценкой внутриэпидермальной плотности нервных волокон [22].

При подозрении на ДПН следует определить уровень глюкозы в крови или HbA1c. При сахарном диабете значения глюкозы в крови натощак будут превышать 7 ммоль/л (126 мг%), HbA1c – 6,5%, нарушении толерантности к глюкозе (предиабет) – 5,5 ммоль/л (100 мг%) и 5,7–6,4% соответственно. При нормальном уровне глюкозы в крови рекомендуется проведение глюкозотолерантного теста [23].

У пациентов также обнаруживаются дефицит витамина В₁₂, парапротеинемия [23, 24]. Ятрогенной причиной дефицита витамина В₁₂ может стать кумуляция метформина в организме [25].

Патогенез

Несмотря на различие процессов, лежащих в основе развития сахарного диабета 1 и 2 типов, ранее считалось, что механизм развития ДПН у таких больных един. Сегодня позиция ученых изменилась [8]. Установлено, что невропатии, развившиеся вследствие сахарного диабета 2 типа, влияют на качество жизни 45% пациентов, вследствие сахарного диабета 1 типа – 54–59% больных [26]. Контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа лишь в 5–7% случаев снижает риск развития невропатии [27, 28], у больных сахарным диабетом 1 типа – в 60–70% [29, 30]. Несмотря на достижение целевых значений глюкозы в крови, более чем у 40% пациентов развивается невропатия. Поэтому даже те, кто контролирует гликемию (HbA1c менее 5,4%), находятся в группе риска [31]. Эти данные позволили предположить, что повреждение нерва происходит в результате воздействия других факторов. В частности, сахарный диабет 2 типа напрямую связан с ожирением, около 90% его рисков соотносятся с избыточной массой тела [32].

Во многих исследованиях доказано, что в патогенез ДПН во­влечены сердечно-сосудистые риски, в том числе ожирение [33], гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и курение [34].

На сегодняшний день известно, что патогенез диабетической периферической невропатии сложен и обусловлен как метаболическими, так и сосудистыми факторами [35]. Гипергликемия – лишь одно из многих ключевых метаболических нарушений, которое вызывает поражение аксонов и сосудов. Немаловажная роль отводится окислительному стрессу, митохондриальной дисфункции, активации полиолового пути, накоплению продуктов гликирования и повышению уровня воспалительных маркеров [2, 34].

Если причина нарушения чувствительности при ДПН установлена – поражение нервных волокон [4], механизм развития нейропатической боли до сих пор неясен. При биопсии n. suralis у пациентов с ДПН обнаружены микроваскулярные дефекты, включая утолщение эндоневральной базальной мембраны, пролиферацию и гипертрофию эндотелиальных клеток [36].

Профилактика и лечение

В исследованиях по контролю диабета и его осложнений установлено, что жесткий гликемический контроль снижает риск развития ДПН и частоту ее прогрессирования у пациентов с сахарным диабетом 1 типа [29]. Поэтому в течение многих лет полагали, что это справедливо и для ДПН, развившейся у больных сахарным диабетом 2 типа. Однако в настоящее время не подтверждено значимого влияния жесткого контроля заболевания по сравнению со стандартным контролем на указанные риски [37].

Изучение связи между метаболическим синдромом и ДПН стало поводом обратить внимание на контроль ожирения, в частности висцерального, дислипидемии и артериальной гипертензии [8].

Некоторые исследователи считают, что изменение образа жизни, включая диету и повышение физической активности, может замедлить прогрессирование невропатии [38]. Доказано, что выполнение физических упражнений в течение года увеличивает внутриэпидермальную плотность нервных волокон у пациентов с диабетом, но без невропатии [38], регулярные тренировки могут предотвратить развитие ДПН [39], физические упражнения усиливают восстановительный процесс в нервах [40]. Общим в этих работах были индивидуальный подход к пациентам и контроль упражнений с четкими целями и фиксацией результатов.

Эффективной профилактикой изъязвлений при ДПН являются ношение специализированной обуви, интенсивный уход за кожей стоп и периодический их осмотр.

Следует также уменьшить риск падений как одну из причин травматизации. Пациенты с ДПН падают в два-три раза чаще, чем больные сахарным диабетом, но без ДПН. Риск падений повышается за три – пять лет до постановки диагноза [8, 41]. Для предупреждения падений необходимо учить пациентов оценивать риск таковых и своевременно назначать физиотерапию [42].

Для лечения невропатии сначала были разработаны препараты, воздействующие на различные метаболические пути: ингибиторы кислородного окисления, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С-бета, а также препараты, влияющие на пути гексозамина, конечные продукты гликирования [2, 43]. Несмотря на хорошие результаты доклинических и ранних клинических исследований, ни один из препаратов не доказал свою эффективность.

Определенные надежды из-за роли окислительного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции и микрососудистых осложнений при диабетической невропатии были связаны с антиоксидантами. Одним из эффективных антиоксидантов, прошедших клинические испытания и одобренных для лечения ДПН в Европе и США, является альфа-липоевая кислота [6, 43, 44]. Альфа-липоевая кислота в дозе 600 мг в день рекомендуется для лечения умеренно болезненных невропатий или в качестве вспомогательного средства при более тяжелых случаях [45, 46]. На наш взгляд, курсовой прием (по два-три месяца) препарата может быть назначен при любой форме ДПН.

Как эффективное средство лечения первоначально оценивалась альдозоредуктаза. Однако в Кохрановском обзоре 32 рандомизированных контролируемых исследований отмечены статистически незначимые различия между действием альдозоредуктазы и плацебо [47].

Были изучены и другие препараты, потенциально влияющие на заболевание, однако подавляющее большинство из них оказались неэффективными [48].

Купирование боли

Боль – наиболее распространенный симптом при ДПН, значительно снижающий качество жизни пациентов.

В целях  обезболевания используются трициклические антидепрессанты (амитриптилин и нортриптилин), антиконвульсанты (габапентин и прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин и венлафаксин) [2].

Рекомендации по лечению боли при ДПН разработаны Европейской федерацией неврологического общества (European Federation of Neurological Societies – EFNS) и Американской академией неврологии (American Academy of Neurology – AAN).

Тем не менее, учитывая незначительное количество сравнительных исследований эффективности препаратов и кратковременность больших клинических испытаний, врачи в большей степени полагаются на опыт лечения пациентов с соответствующими заболеваниями, частоту возникновения побочных эффектов, взаимодействие препаратов друг с другом и их стоимость [49, 50].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration – FDA) для лечения нейропатической боли при диабете одобрило только дулоксетин и прегабалин [5, 50].

EFNS и AAN предоставили доказательства эффективности актуальных препаратов и указали, что в клинической практике они редко применяются в виде монотерапии. Использование комбинации оксикодона или трамадола с Ацетаминофеном контролируемого высвобождения имеет уровень доказательности А (EFNS) и В (AAN).

Проведенный опрос показал, что боль при ДПН в 27% случаев купируется антиконвульсантами, в 18% – ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и в 43% случаев – опиоидами [51].

Для лечения боли при ДПН врачи нередко назначают нестероидные противовоспалительные препараты. Следует напомнить, что при нейропатической боли они неэффективны и не рекомендуются.

В развитии нейропатической боли важная роль отводится центральной сенситизации. При изменении синаптической активности в центральной нервной системе наблюдаются аллодиния и вторичная гипералгезия. В этом случае для уменьшения интенсивности болевого синдрома показан прегабалин.

При назначении лечения следует также учитывать наличие коморбидности. Так, при сочетании боли и депрессии терапию следует начинать с антидепрессантов. Если боль сочетается с инсомнией и тревогой, предпочтительнее начать лечение прегабалином или габапентином.

Таким образом, для правильного подбора препарата необходимо установить не только интенсивность болевого синдрома, качественные характеристики боли, но и наличие сопутствующих патологий.

Вывод

Диабетическая полиневропатия – самое распространенное осложнение сахарного диабета. За последнее десятилетие изменилось понимание ее патофизиологии, определены факторы риска развития и выработаны подходы к лечению и профилактике. Так, жесткий контроль гликемии является эффективной стратегией для предупреждения осложнений сахарного диабета 1 типа, но не оказывает значимого влияния у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При сахарном диабете 2 типа основными факторами риска развития невропатий считаются метаболические и воспалительные эффекты ожирения. У таких пациентов положительное влияние оказывают снижение массы тела и регулярная физическая активность.

Внедрение программ, направленных на модифицируемые факторы риска развития ДПН, потребует значительных изменений в области просвещения населения и организации здравоохранения. Речь прежде всего идет об объединении усилий терапевтов, эндокринологов, неврологов для достижения лучших результатов в терапии этой сложной группы пациентов.