Тиоктовая кислота: современная терапия диабетической полиневропатии

Таблица 1. Классификация ДН

Клинические особенности разных форм ДН

Таблица 2. Признаки субклинической невропатии (согласно Американской диабетической ассоциации и Американской академии неврологии (1988)) [10]

Таблица 3. Исследование эффективности тиоктовой кислоты при ДН

Введение

Невропатия – наиболее частое осложнение сахарного диабета (СД). Симптомы полиневропатии наблюдаются у каждого второго больного [1, 2], электромиографические признаки поражения периферических нервов – у девяти из десяти страдающих СД [3–5].

Патогенез заболевания до конца не изучен. Исследователи указывают на метаболический, сосудистый, аутоиммунный компоненты, а также на генетическую предрасположенность.

Бесспорно, ведущую роль в развитии диабетической невропатии (ДН) играют степень и длительность гипергликемии. Поражению периферических нервов также способствуют дислипидемия, артериальная гипертензия и избыточная масса тела.

При ДН поражаются чувствительные, двигательные, вегетативные волокна. Степень их поражения может варьироваться.

В настоящее время выделяют разные клинические формы (табл. 1) [1, 3] и особенности течения ДН (рисунок). Наиболее распространена хроническая сенсомоторная дистальная симметричная полиневропатия – выявляется примерно у 30% пациентов с СД 1 типа и 40% с СД 2 типа [6].

Патология обычно развивается медленно, прогредиентно. Выраженность нарушений зависит от длительности диабета и эффективности проводимой сахароснижающей терапии. Заболевание нередко сочетается с нефропатией и ретинопатией.

К диагностическим критериям хронической сенсомоторной дистальной симметричной полиневропатии относятся [7]:

• наличие СД;
• длительная хроническая гипергликемия (СД 2 типа в течение длительного времени может протекать скрыто);
• признаки дистальной симметричной преимущественно сенсорной полиневропатии, наиболее выраженные в нижних конечностях;
• отсутствие других причин полиневропатии;
• признаки других осложнений СД (ретинопатии и/или нефропатии).

Достоверность диагноза выше, если есть второй и пятый критерии.

Основными клиническими проявлениями хронической сенсомоторной диабетической полиневропатии признаны:

• боль (чаще жгущая, плохо локализованная, усиливающаяся ночью);
• парестезии (онемение, покалывание, зябкость);  
• гиперестезии;
• симметричное снижение температурной, болевой, тактильной, вибрационной чувствительности. Процесс начинается с пальцев ног, распространяется на стопу, голень, затем на кисти рук, в тяжелых случаях на область живота и груди);
• снижение или выпадение рефлексов;
• умеренная слабость в дистальных отделах конечностей и атрофия мышц;
• трофические расстройства, связанные с развитием вегетатив­ной невропатии (изменение цвета и температуры, сухость, истончение, растрескивание кожных покровов, омозолелости).

Однако у большинства больных диабетическая невропатия в течение долгого периода протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями. Так, на долю клинически выраженных форм приходится 25–50% случаев, безболевых – 30% [8].

Характерные признаки субклинической (бессимптомной) невропатии представлены в табл. 2 [9, 10].

Профилактика, максимально раннее выявление ДН и адекватное лечение уже на субклинической стадии чрезвычайно важны. Известно, что прогрессирующие трофические нарушения и микротравматизация стопы приводят к язвам, развитию синдрома диабетической стопы. Последний нередко становится причиной ампутации нижних конечностей.

Для профилактики развития и замедления прогрессирования ДН необходимо предпринять комплексный подход, который включает в себя:

• коррекцию гипергликемии;
• модификацию факторов риска развития ДН (повышение физической активности, нормализация массы тела, соблюдение диеты, коррекция гиперлипидемии и артериальной гипертензии);
• патогенетическую терапию;
• симптоматическую терапию.

Патогенетическая терапия

Для профилактики и лечения ДН уже многие годы используют препараты нейрометаболического действия. В клинической практике наиболее широко применяют тиоктовую (альфа-липоевую) кислоту и витамины группы В.

Тиоктовая кислота представляет собой эндогенный антиоксидант прямого и непрямого действия [11]. Она является коферментом митохондриальных мультиферментных комплексов и участвует в реакциях окислительного декарбоксилирования альфа-кетокислот. Характер биохимического действия тиоктовой кислоты сходен с таковым витаминов группы В.

Тиоктовая кислота способствует:

• улучшению метаболизма липидов, стимуляции обмена холестерина;
• снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени, преодолению инсулинорезистентности;
• улучшению трофики нейронов.

Эффективность тиоктовой кислоты у пациентов с СД и ДН подтверждена в большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, результаты наиболее значимых из них представлены в табл. 3 [4, 12–17]. Установлено, что препарат уменьшает боль и улучшает чувствительность у пациентов с ДН, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Тиоктовая кислота хорошо переносится и безопасна как при внутривенном, так и при пероральном применении.

Однако терапия препаратами тиоктовой кислоты может вызвать гипогликемию (симптомы – головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, нарушение зрения), аллергические, желудочно-кишечные и другие более редкие побочные реакции (менее одного случая на 10 тыс. пациентов).

Во избежание побочных явлений следует учитывать несколько моментов. Тиоктовая кислота усиливает гипогликемический эффект инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов. Поэтому необходим частый контроль концентрации глюкозы в крови, некоторым пациентам – снижение дозы гипогликемических средств.

Тиоктовая кислота образует труднорастворимые соединения с молекулами сахара. В связи с этим не рекомендуется применять ее одновременно с раствором глюкозы, Рингера и с соединениями, взаимодействующими с дисульфидными и сульфгидрильными группами.

Вещество связывает металлы, поэтому не следует использовать одновременно с препаратами, содержащими ионы металлов, в частности с препаратами железа, магния, кальция. Интервал между их приемом должен составлять не менее двух часов.

Действие тиоктовой кислоты ослабляют этанол и его метаболиты – при проведении терапии пациентам необходимо воздерживаться от употребления алкоголя.

Средство является светочувствительным, поэтому ампулы следует доставать из упаковки непосредственно перед использованием.

Препараты тиоктовой кислоты хорошо зарекомендовали себя в ряде клинических исследований [18] и широко применяются в клинической практике.

Показанием к назначению тиоктовой кислоты являются диабетическая и алкогольная невропатии, в том числе их болевые формы.

Тиоктовая кислота выпускается в таблетированной форме и форме раствора для внутривенного введения. Таблетки по 300 и 600 мг принимают один раз в день за 30 минут до еды, не разжевывая и запивая водой. Курс лечения может составлять от одного до двух месяцев с перерывом в три месяца. Ампулы с концентратом для приготовления раствора для инфузий, содержащие 300 или 600 мг тиоктовой кислоты, применяют один раз в день. Курс – 15–20 внутривенных капельных инфузий. Далее следует перейти на пероральный прием тиоктовой кислоты.

Наш клинический опыт показывает, что при появлении нежелательных реакций, например тошноты, для лучшей переносимости рекомендуемую суточную дозу 600 мг целесообразно разделить на два приема. Дозу 300 мг/сут можно рекомендовать пациентам со сниженной массой тела, пожилым пациентам с замедленным метаболизмом.

Наряду с тиоктовой кислотой в качестве патогенетической терапии применяют витамины группы В.

Установлено, что больные СД имеют дефицит тиамина. При пониженном уровне витаминов группы В (В₁, В₆, В₁₂) нервные волокна становятся более уязвимыми к метаболическому и ишемическому повреждению [19].

Витамины группы В участвуют в ряде метаболических процессов:

• В₁ (тиамин) улучшает синаптическую передачу, снижает интенсивность и замедляет темп дегенерации нервных волокон, нивелирует негативное влияние конечных продуктов гликирования на механизмы аксонального транспорта;
• В₆ (пиридоксин) принимает участие в регуляции белкового, жирового обмена и синтезе нейромедиаторов (в частности, норадреналина, серотонина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты), способствует усвоению глюкозы нейронами и глиальными клетками;
• В₁₂ (цианокобаламин) регулирует кроветворение, способствует миелинизации нервных волокон, уменьшает болевые ощущения, стимулирует нуклеиновый обмен.

При назначении витаминов группы В предпочтение следует отдавать комбинированным жирорастворимым формам.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия ДН преимущественно направлена на коррекцию вегетативной дисфункции и купирование хронической невропатической боли.

Боль достаточно часто встречается при ДН. Ее нивелирование способствует значительному улучшению состояния и качества жизни пациентов.

Препаратами первой линии для устранения невропатической боли при ДН считаются габапентин, прегабалин, амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин [20–22].

Клинический случай

Пациент А., 60 лет. Диагноз – энцефалопатия сочетанного генеза, церебральный атеросклероз, гипертоническая болезнь второй стадии первой степени риска (медикаментозная компенсация), четвертая степень риска сердечно-сосудистых осложнений, ишемическая болезнь сердца, стенокардия первого функционального класса, атеросклеротический кардиосклероз, сахарный диабет 2 типа.

Из анамнеза: в течение десяти лет пациент страдает артериальной гипертензией (артериальное давление до 200/110 мм рт. ст.). Постоянно принимает периндоприл, небиволол, ацетилсалициловую кислоту. Пять лет назад поставлен диагноз «сахарный диабет 2 типа», в связи с чем назначены гликлазид медленного высвобождения 60 мг, метформин 1000 мг. За последний год состояние ухудшилось: неустойчивость при ходьбе и стоянии (особенно с закрытыми глазами), онемение кончиков пальцев рук и ног, ощущение ватных ног.

При осмотре отмечены сухость, шелушение, отечность и небольшая синюшность кожных покровов дистальных отделов нижних конечностей, натоптыши на стопах, кожа теплая.

Масса тела пациента – 100 кг, рост – 170 см, артериальное давление – 147/90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 78 в минуту, тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумы отсутствуют.

Неврологический статус: рефлексы орального автоматизма, левая носогубная складка сглажена, ахиллов рефлексов с двух сторон снижен, гипестезия по типу «чулки и перчатки», вибрационная чувствительность и суставно-мышечное чувство в дистальных отделах нижних конечностей нарушены, пальце-носовую пробу выполняет неуверенно (слева хуже), коленно-пяточную – с атаксией, пошатывание в позе Ромберга, усиливающееся при закрытых глазах, пошатывание при ходьбе с закрытыми глазами, неустойчивость.

Лабораторные показатели: повышенный уровень триглицеридов (2,7 ммоль/л) и холестерина (6,2 ммоль/л), гликемический профиль – 4,5 – 7,2 – 8,7 – 5,3 ммоль/л.

Инструментальные исследования: компьютерная томография головного мозга – нерезко выраженная симметричная наружная и внутренняя гидроцефалия, признаки энцефалопатии (скорее всего, сосудистого генеза), электронейромиография нижних конечностей – незначительно снизилась скорость проведения импульса по моторным и сенсорным волокнам нервов и амплитуда М-ответа, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий – эхопризнаки стенозирующего атеросклероза внечерепных отделов брахиоцефальных артерий без локальных нарушений гемодинамики, рентгенография органов грудной клетки – диффузный пневмосклероз, ультразвуковое исследование органов брюшной полости – признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы, состояние после холецистэктомии.

Консультация офтальмолога: миопический астигматизм, начальная катаракта, диабето-гипертоническая ангиопатия сетчатки, периферическая хориоретинальная дистрофия.

Таким образом, имели место все диагностические критерии хронической сенсомоторной дистальной симметричной диабетической полиневропатии [7].

Лечение. В данном случае был применен комплексный подход: проведена коррекция гипергликемии и стабилизирована гемодинамика, скорректирована диета и назначен препарат Берлитион® (тиоктовая кислота) по стандартной схеме: 20 капельных инфузий (по 600 мг/сут) с переходом в дальнейшем на пероральный прием.

Результаты терапии. На фоне проводимого лечения улучшилось общее состояние, исчезло онемение в руках и ощущение ватных ног, улучшилось состояние кожи нижних конечностей, нормализовались вибрационная чувствительность и суставно-мышечное чувство в ногах, что свидетельствует о восстановлении функции периферических нервов. Результаты электронейромиографии подтвердили положительную динамику.

Пациенту рекомендовано продолжить прием подобранных сахароснижающих и сердечно-сосудистых препаратов при контроле артериального давления, наблюдение у эндокринолога, соблюдение диеты в связи с гиперхолестеринемией и СД, пероральный прием препарата Берлитион® (тиоктовая кислота) 600 мг/сут в течение двух месяцев, в дальнейшем – повторять курсы сосудистой и метаболической терапии.

Заключение

Диабетическая невропатия считается наиболее частым осложнением СД. При этом в течение долгого периода патология может протекать бессимптомно. Диагностика ДН осуществляется на основании клинической картины, результатов соответствующих обследований и с учетом результатов дифференциального диагностического поиска.

Раннее выявление патологических изменений периферических нервов позволит своевременно начать адекватную терапию ДН, которая должна основываться на комплексном подходе. Последний предполагает коррекцию гипергликемии и факторов, способствующих развитию заболевания, назначение препаратов нейрометаболического действия, в частности тиоктовой кислоты, устранение болевого синдрома и вегетативной недостаточности. Это снизит темп прогрессирования ДН и предотвратит ряд тяжелых осложнений.