количество статей
6645
Загрузка...
Исследования

Распространенность различных подтипов мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой в России на основании собственных исследований

К.В. Орлова
Л.В. Демидов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
Адрес для переписки: Кристина Вячеславовна Орлова, krisman03@gmail.com
Для цитирования: Орлова К.В., Демидов Л.В. Распространенность различных подтипов мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой в России на основании собственных исследований. Эффективная фармакотерапия. 2024; 20 (22): 38–40.
DOI 10.33978/2307-3586-2024-20-22-38-40
Эффективная фармакотерапия. 2024.Том 20. № 22. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • English
Мутация в гене BRAF является ключевой при меланоме кожи. Ее распространенность варьирует в зависимости от региона проживания и других клинико-морфологических характеристик. Определение мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой является первостепенным молекулярно-генетическим исследованием, которое может повлиять на выбор лекарственной терапии. Как показали клинические исследования, важно не только определение наличия или отсутствия мутации в гене BRAF, но и определение генотипа мутации BRAF, которое имеет клиническую и практическую значимость. В данной статье мы рассмотрели результаты собственных исследований, оценили распространенность мутации в гене BRAF и генотипов, а также провели корреляцию мутации с возрастом пациентов и локализацией меланомы.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома, мутация в гене BRAF V600, V600K, V600R, метастатическая меланома кожи
Мутация в гене BRAF является ключевой при меланоме кожи. Ее распространенность варьирует в зависимости от региона проживания и других клинико-морфологических характеристик. Определение мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой является первостепенным молекулярно-генетическим исследованием, которое может повлиять на выбор лекарственной терапии. Как показали клинические исследования, важно не только определение наличия или отсутствия мутации в гене BRAF, но и определение генотипа мутации BRAF, которое имеет клиническую и практическую значимость. В данной статье мы рассмотрели результаты собственных исследований, оценили распространенность мутации в гене BRAF и генотипов, а также провели корреляцию мутации с возрастом пациентов и локализацией меланомы.
Таблица. Подтипы мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой в РФ
Таблица. Подтипы мутации в гене BRAF у пациентов с метастатической меланомой в РФ
Рис. Различия пациентов с мутациями BRAF V600E и BRAF V600K  по возрасту
Рис. Различия пациентов с мутациями BRAF V600E и BRAF V600K по возрасту

Введение

В 2023 г. зарегистрировано 11 605 новых случаев меланомы в России [1], что сопоставимо с данными за 2022 г. (11 923 новых случая) [2] и 2021 г. (11 412 новых случаев) [3]. Ультрафиолетовое излучение выступает в качестве основного фактора риска развития меланомы. Знание различных молекулярных типов меланомы позволяет лучше охарактеризовать их и выбрать возможные подходы к лекарственной терапии. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения меланоцитарные образования делятся на девять различных вариантов в зависимости от кумулятивного солнечного повреждения, которое коррелирует с молекулярными изменениями [4]. Наиболее обширная группа — меланомы, ассоциированные с низким уровнем кумулятивного солнечного повреждения, или поверхностно распространяющиеся меланомы, характеризующиеся частым наличием мутации в гене BRAF типа V600 [5].

Мутация в гене BRAF является наиболее частым генетическим изменением при меланоме кожи и встречается примерно в 40–60% случаев [6, 7]. При меланоме выявлено более 80 мутаций в 15-м экзоне гена BRAF [8]. При этом большинство из них – это замена одной аминокислоты на валин 600 [8]. Наиболее распространенным генотипом является V600E (замена валина на глутаминовую кислоту), который встречается примерно в 80% случаев меланом с BRAF-мутацией, V600K – в 15% случаев, а мутации V600R/M/D/G – примерно в 5% случаев [9]. При этом частота генотипа V600E или V600K может варьировать в зависимости от популяции. Знание точной локализации мутации в гене BRAF важно, поскольку эффективность лекарственной терапии отличается при разных альтерациях.

Цель настоящего исследования – изучить распространенность различных генотипов мутации в гене BRAF в России на основании наблюдательных исследований у пациентов с метастатической меланомой, получающих лекарственную терапию.

Материал и методы

За основу данных были взяты результаты двух исследований: ретроспективного многоцентрового исследования проспективно ведущейся базы данных по оценке эффективности и переносимости таргетной терапии (исследование ADMIRE, NCT03663647) и проспективного многоцентрового исследования оценки эффективности и переносимости терапии
анти-PD1 в России (исследование FORA, NCT05120024). Молекулярно-генетическое исследование проводилось в соответствии с принятой рутинной практикой в медицинском учреждении, где выполнялось тестирование. Результаты тестирования вносились в индивидуальную регистрационную карту пациентов на протяжении всего исследования в тот момент, когда был получен результат.

Результаты

В исследование FORA было включено 632 пациента: с меланомой кожи – 90,5%, без выявленного первичного очага (ВПО) – 90,5%, с увеальной и меланомой конъюнктивы – 6,5% (n = 45), с меланомой слизистой локализации – 3,0% (n = 21). Мутация в гене BRAF V600 была определена у 601 (86%) пациента (среди всех пациентов – с меланомой кожи и без ВПО, c опухолями слизистой и увеальной локализации), из них мутация BRAF V600 встречалась у 210 (34,9%) пациентов, у 391 (65,1%) мутация BRAF V600 не была выявлена.

Далее мы подробнее остановимся на мутации в гене BRAF в основной подгруппе пациентов с меланомой кожи или без ВПО, при которой эта мутация наиболее часто встречается. Определение мутации в гене BRAF было назначено 561 (88,8%) из 632 пациентов с меланомой кожи и без ВПО, получавших терапию пролголимабом. Из них у 210 (37,4%) мутация была выявлена. Таким образом, среди пациентов с меланомой кожи и меланомой без ВПО распространенность мутации в гене BRAF составила 37,4%. Дополнительно проведена корреляция между возрастом и локализацией. Пациенты с мутацией в гене BRAF были более молодого возраста (60,00 [48,75; 69,00]), чем пациенты, у которых мутация выявлена не была (65,00 [60,00; 73,00]; р < 0,001). Частота мутации в гене BRAF оказалась выше у относительно молодых пациентов (< 50 лет – 59,4%, ≥ 50 лет – 29,1%;
р < 0,001). При сравнении частоты выявления мутации в гене BRAF в зависимости от локализации первичной опухоли кожи выявлено, что у пациентов с локализацией первичного очага на туловище чаще встречалась мутация в гене BRAF, чем у пациентов с локализацией на нижних конечностях (42,6% против 30,2%; р = 0,031) и на верхних конечностях (42,6 против 26,2%; р = 0,021).

Для проведения анализа распространенности различных генотипов мутации в гене BRAF были объединены результаты тестирования из двух исследований: 210 взрослых пациентов, получавших терапию пролголимабом, которые имели мутацию BRAF V600, из исследования FORA и 382 пациента с мутацией в гене BRAF V600, получавших ингибиторы BRAF/+/-MEK, из ретроспективного исследования ADMIRE. Таким образом, в анализ суммарно вошло 592 пациента с мутацией в гене BRAF из двух исследований. Средний возраст пациентов составил 52,05±15,30 года.

Среди мутаций была проведена оценка распространенности подтипов: V600E, V600R, V600D или V600K. Подтип мутации не был определен у 116 (20%) пациентов, что связано с особенностями использования методики тестирования без различий спецификации V600E или V600К (таблица). Среди V600 мутаций наиболее часто встречалась V600E (426 пациентов – 72%). Ограничением данного анализа является использование в рутинной практике в части учреждений в России методики проведения тестирования, не позволяющей оценить генотип или более редкие варианты мутации.

Cтатистически значимых различий в зависимости от локализации первичной опухоли не выявлено. Возраст пациентов с выявленной мутацией V600E более молодой, чем у пациентов с V600K: (52,5 [42,00; 62,00] против 59,5 [46,00; 66,5]; р = 0,026) (рис.).

Обсуждение

Многочисленные популяционные исследования демонстрируют корреляцию с клинико-патологическими характеристиками и наличием мутаций гена BRAF. Тем не менее эти результаты не являются окончательными и варьируют в зависимости от популяции и проанализированных образцов. В различных исследованиях сообщалось, что мутации BRAF чаще встречаются в коже, периодически подвергавшейся воздействию солнечного света, что коррелирует с подтипом поверхностно распространяющейся меланомы и локализацией на туловище [10]. Мутация BRAF V600E часто ассоциируется с поверхностно распространяющейся меланомой, более молодым возрастом пациента и участками кожи, не связанными с кумулятивным солнечным повреждением, такими как туловище и проксимальные области конечностей. Напротив, мутации BRAF V600K чаще встречаются на участках кожи, подверженных кумулятивному солнечному повреждению, таких как голова и шея, у пациентов старшего возраста [11]. Эту корреляцию подтвердило и наше исследование. Однако отдельно стоит отметить определение мутации в гене BRAF без указания подтипа, что составляет 19,8% от всех пациентов с мутацией. Мы рекомендуем проведение молекулярно-генетического исследования, позволяющего разделять подтипы мутаций в гене BRAF V600, что может повлиять на выбор и планирование лекарственной терапии.   

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома, мутация в гене BRAF V600, V600K, V600R, метастатическая меланома кожи
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 г. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 262 с.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 г. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. 239 с.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.
4. Elder D.E., Massi D., Scolyer R.A. WHO classification of skin tumours: World health organization classification of tumours. 4th ed. – Lyon: International agency for research on cancer, 2018. Vol.11.
5. Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017; 545 (7653): 175–180.
6. Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417 (6892): 949–954.
7. Edlundh-Rose E., Egyházi S., Omholt K., et al. NRAS and BRAF mutations in melanoma tumours in relation to clinical characteristics: a study based on mutation screening by pyrosequencing. Melanoma Res. 2006; 16 (6): 471–478.
8. Arkenau H.-T., Kefford R, Long G.V. Targeting BRAF for patients with melanoma. Br. J. Cancer. 2011; 104 (3): 392–398.
9. Castillo P., Marginet M., Jares P., et al. Implementation of an NGS panel for clinical practice in paraffin-embedded tissue samples from locally advanced and metastatic melanoma patients // Explor. Target. Antitumor. Ther. 2020; 1 (2): 101–108.
10. Flaherty K.T., Hodi F.S., Fisher D.E. From genes to drugs: targeted strategies for melanoma. Nat. Rev. Cancer. 2012; 12 (5): 349–361.
11. Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., et al. Distinguishing clinicopathologic features of patients with V600E and V600K BRAF-mutant metastatic melanoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (12): 3242–3249.
The Prevalence of Various Subtypes of Mutation in the BRAF Gene in Patients with Metastatic Melanoma in Russia Based on Own Research

K.V. Orlova, PhD, L.V. Demidov, PhD

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Contact person: Kristina V. Orlova, krisman03@gmail.com 

A mutation in the BRAF gene is key in skin melanoma. Its prevalence varies depending on the region of residence and other clinical and morphological characteristics. The determination of a mutation in the BRAF gene in patients with metastatic melanoma is a primary molecular genetic study that may influence the choice of drug therapy. As clinical studies have shown, it is important not only to determine the presence or absence of a mutation in the BRAF gene, but also to determine the genotype of the BRAF mutation, which has clinical and practical significance. In this article, we reviewed the results of our own research, assessed the prevalence of mutations in the BRAF gene and genotypes, and also correlated with the age of patients and the localization of melanoma.
ИНСТРУМЕНТЫ