Введение
В 2023 г. зарегистрировано 11 605 новых случаев меланомы в России [1], что сопоставимо с данными за 2022 г. (11 923 новых случая) [2] и 2021 г. (11 412 новых случаев) [3]. Ультрафиолетовое излучение выступает в качестве основного фактора риска развития меланомы. Знание различных молекулярных типов меланомы позволяет лучше охарактеризовать их и выбрать возможные подходы к лекарственной терапии. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения меланоцитарные образования делятся на девять различных вариантов в зависимости от кумулятивного солнечного повреждения, которое коррелирует с молекулярными изменениями [4]. Наиболее обширная группа — меланомы, ассоциированные с низким уровнем кумулятивного солнечного повреждения, или поверхностно распространяющиеся меланомы, характеризующиеся частым наличием мутации в гене BRAF типа V600 [5].
Мутация в гене BRAF является наиболее частым генетическим изменением при меланоме кожи и встречается примерно в 40–60% случаев [6, 7]. При меланоме выявлено более 80 мутаций в 15-м экзоне гена BRAF [8]. При этом большинство из них – это замена одной аминокислоты на валин 600 [8]. Наиболее распространенным генотипом является V600E (замена валина на глутаминовую кислоту), который встречается примерно в 80% случаев меланом с BRAF-мутацией, V600K – в 15% случаев, а мутации V600R/M/D/G – примерно в 5% случаев [9]. При этом частота генотипа V600E или V600K может варьировать в зависимости от популяции. Знание точной локализации мутации в гене BRAF важно, поскольку эффективность лекарственной терапии отличается при разных альтерациях.
Цель настоящего исследования – изучить распространенность различных генотипов мутации в гене BRAF в России на основании наблюдательных исследований у пациентов с метастатической меланомой, получающих лекарственную терапию.
Материал и методы
За основу данных были взяты результаты двух исследований: ретроспективного многоцентрового исследования проспективно ведущейся базы данных по оценке эффективности и переносимости таргетной терапии (исследование ADMIRE, NCT03663647) и проспективного многоцентрового исследования оценки эффективности и переносимости терапии
анти-PD1 в России (исследование FORA, NCT05120024). Молекулярно-генетическое исследование проводилось в соответствии с принятой рутинной практикой в медицинском учреждении, где выполнялось тестирование. Результаты тестирования вносились в индивидуальную регистрационную карту пациентов на протяжении всего исследования в тот момент, когда был получен результат.
Результаты
В исследование FORA было включено 632 пациента: с меланомой кожи – 90,5%, без выявленного первичного очага (ВПО) – 90,5%, с увеальной и меланомой конъюнктивы – 6,5% (n = 45), с меланомой слизистой локализации – 3,0% (n = 21). Мутация в гене BRAF V600 была определена у 601 (86%) пациента (среди всех пациентов – с меланомой кожи и без ВПО, c опухолями слизистой и увеальной локализации), из них мутация BRAF V600 встречалась у 210 (34,9%) пациентов, у 391 (65,1%) мутация BRAF V600 не была выявлена.
Далее мы подробнее остановимся на мутации в гене BRAF в основной подгруппе пациентов с меланомой кожи или без ВПО, при которой эта мутация наиболее часто встречается. Определение мутации в гене BRAF было назначено 561 (88,8%) из 632 пациентов с меланомой кожи и без ВПО, получавших терапию пролголимабом. Из них у 210 (37,4%) мутация была выявлена. Таким образом, среди пациентов с меланомой кожи и меланомой без ВПО распространенность мутации в гене BRAF составила 37,4%. Дополнительно проведена корреляция между возрастом и локализацией. Пациенты с мутацией в гене BRAF были более молодого возраста (60,00 [48,75; 69,00]), чем пациенты, у которых мутация выявлена не была (65,00 [60,00; 73,00]; р < 0,001). Частота мутации в гене BRAF оказалась выше у относительно молодых пациентов (< 50 лет – 59,4%, ≥ 50 лет – 29,1%;
р < 0,001). При сравнении частоты выявления мутации в гене BRAF в зависимости от локализации первичной опухоли кожи выявлено, что у пациентов с локализацией первичного очага на туловище чаще встречалась мутация в гене BRAF, чем у пациентов с локализацией на нижних конечностях (42,6% против 30,2%; р = 0,031) и на верхних конечностях (42,6 против 26,2%; р = 0,021).
Для проведения анализа распространенности различных генотипов мутации в гене BRAF были объединены результаты тестирования из двух исследований: 210 взрослых пациентов, получавших терапию пролголимабом, которые имели мутацию BRAF V600, из исследования FORA и 382 пациента с мутацией в гене BRAF V600, получавших ингибиторы BRAF/+/-MEK, из ретроспективного исследования ADMIRE. Таким образом, в анализ суммарно вошло 592 пациента с мутацией в гене BRAF из двух исследований. Средний возраст пациентов составил 52,05±15,30 года.
Среди мутаций была проведена оценка распространенности подтипов: V600E, V600R, V600D или V600K. Подтип мутации не был определен у 116 (20%) пациентов, что связано с особенностями использования методики тестирования без различий спецификации V600E или V600К (таблица). Среди V600 мутаций наиболее часто встречалась V600E (426 пациентов – 72%). Ограничением данного анализа является использование в рутинной практике в части учреждений в России методики проведения тестирования, не позволяющей оценить генотип или более редкие варианты мутации.
Cтатистически значимых различий в зависимости от локализации первичной опухоли не выявлено. Возраст пациентов с выявленной мутацией V600E более молодой, чем у пациентов с V600K: (52,5 [42,00; 62,00] против 59,5 [46,00; 66,5]; р = 0,026) (рис.).
Обсуждение
Многочисленные популяционные исследования демонстрируют корреляцию с клинико-патологическими характеристиками и наличием мутаций гена BRAF. Тем не менее эти результаты не являются окончательными и варьируют в зависимости от популяции и проанализированных образцов. В различных исследованиях сообщалось, что мутации BRAF чаще встречаются в коже, периодически подвергавшейся воздействию солнечного света, что коррелирует с подтипом поверхностно распространяющейся меланомы и локализацией на туловище [10]. Мутация BRAF V600E часто ассоциируется с поверхностно распространяющейся меланомой, более молодым возрастом пациента и участками кожи, не связанными с кумулятивным солнечным повреждением, такими как туловище и проксимальные области конечностей. Напротив, мутации BRAF V600K чаще встречаются на участках кожи, подверженных кумулятивному солнечному повреждению, таких как голова и шея, у пациентов старшего возраста [11]. Эту корреляцию подтвердило и наше исследование. Однако отдельно стоит отметить определение мутации в гене BRAF без указания подтипа, что составляет 19,8% от всех пациентов с мутацией. Мы рекомендуем проведение молекулярно-генетического исследования, позволяющего разделять подтипы мутаций в гене BRAF V600, что может повлиять на выбор и планирование лекарственной терапии.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.