Вульвовагинальный кандидоз: эффективность терапии клотримазолом

Вульвовагинальный кандидоз – одна из самых распространенных вагинальных инфекций [1]. По данным литературы, у 75% всех женщин хотя бы раз в жизни был диагностирован кандидоз [2]. Примерно у 50% из них регистрировалось более одного эпизода вульвовагинального кандидоза в год, а в 5–8% случаев наблюдался рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (≥ 3 эпизодов в год) [3].

Этиология и патогенез

Вульвовагинальный кандидоз вызывается грибами рода Candida – одноклеточными условно патогенными микроорганизмами, относящимися к классу аэробов, семейству Cryptococcaceae класса несовершенных грибов Deuteromycota. Благоприятный для роста грибов pH должен составлять 6,0–6,5. Они могут длительно находиться и в очень кислых средах, но при этом их развитие замедляется. В качестве сапрофитов Candida обитают на кожных покровах и слизистых оболочках у многих практически здоровых людей. Грибы также входят в состав нормальной микрофлоры влагалища, и потому вульвовагинальный кандидоз часто протекает бессимптомно [4].

В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85–90%) возбудителем кандидоза является Candida albicans. Среди остальных видов клиническое значение имеют Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliermondii [5].

В развитии вульвовагинального кандидоза различают следующие этапы: адгезия грибов к поверх­ности слизистой оболочки с ее колонизацией, инвазия в эпителий, прохождение эпителиального барьера слизистой оболочки и попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Candida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции специальных антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Огромную роль при этом играют лактобациллы – они вырабатывают вещества, ингибирующие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища [6].

Среди факторов риска развития вульвовагинального кандидоза можно отметить высокий уровень эстрогенов, который встречается при беременности, ожирении, сахарном диабете, иммуносупрессивных состояниях (после химиотерапии или трансплантации органов, при инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека), после бесконтрольного приема антибиотиков и длительного применения комбинированных оральных контрацептивов.

Одна из основных особенностей течения генитального кандидоза – частое сочетание с бактериальной условно патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани.

Выделяют следующие формы кандидозной инфекции влагалища: истинный кандидоз, при котором грибы выступают в виде моновозбудителя (при этом наблюдаются высокая концентрация грибов и высокий титр лактобактерий одновременно), и сочетание вульвовагинального кандидоза с бактериальным вагинозом, при котором грибы участвуют в микробных ассоциациях [6, 7].

Классификация

Традиционная клиническая клас­сификация включает в себя острый и хронический (рецидивирующий и персистирующий) урогенитальный кандидоз. По вариантам течения выделяют неосложненный и осложненный вульвовагинальный кандидоз. Неосложненная форма характеризуется низкой частотой рецидивирования, что бывает в случае единичных или редких эпизодов легкого или среднетяжелого течения (как правило, если возбудителем выступает Candida albicans), а также у женщин без нарушений иммунитета.

Согласно статистическим данным, у 10–20% женщин возникает осложненный вульвовагинальный кандидоз [8]:

• рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз;
• тяжелый вульвовагинальный кан­дидоз;
• вульвовагинальный кандидоз, обу­словленный Candida non-albicans;
• кандидоз, развившийся на фоне декомпенсированного сахарного диабета (при высоком, плохо поддающемся лекарственному лечению уровне глюкозы в крови) или при беременности, иммуносупрессии и др.

Основные причины рецидивирующего вульвовагинального кандидоза до конца не ясны [9]. Наиболее часто он диагностируется у женщин с ауто­иммунными и эндокринными заболеваниями (сахарным диабетом) и при длительном приеме антибиотиков. Не менее важную роль играет и генетика [10] – зачастую рецидивы возникают у женщин, не имеющих факторов риска развития заболевания. Так, было показано, что Pro631His – полиморфизм гена TLR2 ассоциирован с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом и повышает вероятность развития рецидивирующего течения заболевания почти в три раза [11].

Вульвовагинальный кандидоз и беременность

Клинически вульвовагинальный кандидоз одинаково протекает и у беременных, и у небеременных женщин и характеризуется зудом, жжением, гиперемией, отечностью тканей и выделениями из половых путей. По данным некоторых исследований, беременные женщины чаще, чем небеременные, подвержены вульвовагинальному кандидозу с выраженными клиническими симптомами [12]. В других работах, наоборот, отмечается, что бессимптомное течение вульвовагинального кандидоза в большей степени характерно для беременных [13, 14].

В 2013 г. итальянские ученые C. Leli и соавт. обследовали 344 женщины, чтобы определить, есть ли связь между беременностью и степенью колонизации Candida во влагалище у женщин с симптомами вульвовагинита и без таковых. Несмотря на то что была установлена высокая степень колонизации Candida у беременных, клиническая симптоматика у них была менее выражена по сравнению с небеременными. Пациентки были разделены на две группы – с бессимптомным течением и выраженными клиническими проявлениями (зудом, жжением в области влагалища, выделениями из половых путей). Оказалось, что Candida обнаруживается у 25% женщин с клиническими проявлениями вульвовагинального кандидоза и у 22,9% женщин с бессимптомным течением заболевания. Полученные данные были схожи с результатами других исследований [14].

Высокая частота встречаемости вульвовагинального кандидоза, а также бессимптомное кандидоносительство у беременных, вероятнее всего, связаны со снижением активности клеточного иммунитета, высоким уровнем эстрогенов, повышенным образованием гликогена слизистой оболочкой стенок влагалища в этот период. Высокий уровень эстрогенов способствует адгезии дрожжеподобных грибов к слизистой оболочке стенок влагалища [3]. Кроме того, эстрогены содействуют активации ферментов, например аспартил-протеиназы и фосфолипазы, которые в свою очередь повышают степень колонизации дрожжеподобными грибами [15].

Необходимо отметить, что как эстрогены, так и прогестерон значимо влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, особенно во время беременности [16–18], что в свою очередь приводит к физиологическому снижению иммунитета [19, 20] и повышенной восприимчивости к инфекционным процессам. Доказано увеличение уровня некоторых цитокинов, которые стимулируют активность фагоцитов, и снижение количества CD3- и Т-лимфоцитов во время беременности [19–21].

Вульвовагинальный кандидоз негативно влияет на течение беременности и плод. В ряде работ показано, что вульвовагинальный кандидоз может привести к такому осложнению во время беременности, как преждевременное излитие околоплодных вод [15]. Кроме того, по некоторым данным, лечение Candida при беременности может снизить риск преждевременных родов [22].

C.L. Roberts и соавт. провели проспективное рандомизированное открытое пилотное исследование, в котором приняли участие женщины на сроке до 20 недель беременности. Были отобраны 98 беременных с бессимптомным носительством Candida, диагностированным культуральным методом. Женщины были разделены на две группы. Пациенткам первой группы был назначен клотримазол в виде вагинальных таблеток по 100 мг на протяжении шести дней, во второй группе терапия не проводилась. Авторы установили, что Candida играет существенную роль в развитии преждевременных родов – во второй группе частота преждевременных родов была выше по сравнению с первой группой (6,25 против 2,99%) [22].

Candida – крайне редкая причина хориоамнионита. Однако Candida albicans и Candida glabrata могут привести к возникновению амнионита и далее к преждевременному разрыву околоплодных оболочек и преждевременным родам [23]. Проникновение в амниотическую полость Candida albicans происходит гематогенным или восходящим путем. Следствием интраамниотической кандидозной инфекции могут стать церебральный кандидоз, внутриутробное инфицирование или интранатальная гибель плода. Так, L.M. Bean и соавт. описывают два выявленных при профилактическом осмотре случая внутриамниотического развития кандидоза, обусловленного Candida albicans [24].

Candida glabrata – второй (после Candida albicans) по распространенности вид Candida. Несмотря на низкую патогенность Candida glabrata, в литературе описаны случаи развития воспалительных процессов в верхних и нижних половых путях [25], которые приводили к локальной или системной инфекции у женщин с ослабленным иммунитетом [26].

E. Özer и соавт. сообщили о способности Candida glabrata вызывать тяжелые хориоамниониты, таким образом становясь причиной неблагоприятного исхода беременности. В статье описано развитие хориоамнионита, приведшего к потере плода, у женщины, беременность которой наступила после экстракорпорального оплодотворения. По мнению авторов, вероятнее всего, Candida glabrata была занесена во время переноса эмбрионов и наложения швов на шейку матки. Следовательно, до проведения любых манипуляций перед планируемой беременностью необходимо тщательное обследование микрофлоры влагалища с последующим лечением, чтобы предотвратить возможные осложнения [27].

Врожденный кожный кандидоз – редкая патология, возникающая в результате инфицирования кандидозной инфекцией внутриутробно или во время родов. К самым распространенным симптомам кожного кандидоза относятся эритематозные макулы, папулы и/или пустулы. У инфицированных женщин дети рождаются с кандидозом ротовой полости, а на пуповине могут наблюдаться желто-белые папулы. Нередко у таких детей развиваются проявления системного кандидоза – пневмония, сепсис [28].

Диагностика

К методам диагностики вульвовагинального кандидоза относятся микроскопическое исследование нативных и окрашенных по Граму препаратов, культуральный метод с видовой индентификацией возбудителя, молекулярно-биологические методы с определением специфических фрагментов ДНК [29]. Микробиологический метод исследования – основной метод диагностики вульвовагинального кандидоза, чувствительность которого составляет 95% [30, 31].

Лечение

Терапия назначается при установленном на основании клинической картины и лабораторных исследований диагнозе вульвовагинального кандидоза. При обнаружении элементов Candida spp. лечение не проводится, поскольку 10–20% здоровых женщин являются бессимптомными носителями [29].

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с урогенитальным кандидозом (2016) и рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваний США (2015), в число основных средств для лечения вульвовагинального кандидоза входят препараты группы полиенов (натамицин) и азолов (клотримазол, итраконазол, миконазол, флуконазол) [29, 32].

К полиенам (природным антимикотикам) относятся нистатин, леворин и натамицин, обладающие не только местным, но и системным действием, а также амфотерицин В, который назначается преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Полиены в зависимости от концентрации могут оказывать и фунгистатический, и фунгицидный эффект, обусловленный связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. При системной терапии полиены (амфотерицин B) активны в отношении Candida spp. (среди Candida lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (Aspergillus terreus может быть устойчивым), Cryptococcus neoformans, возбудителей мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), Sporothrix schenckii, возбудителей эндемичных микозов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis) и других грибов. При местном применении полиены (нистатин, леворин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp.

Клотримазол, который широко используется для лечения Candida albicans и других грибковых инфекций [33], а также демонстрирует активность в отношении трихомонадной инфекции и некоторых грамположительных бактерий [34], – представитель класса антимикотических препаратов из группы азолов, синтезированных в 1960-х гг. Это самая большая группа противогрибковых препаратов, которая в свою очередь делится по химической структуре на имидазолы и триазолы. Клотримазол относится к имидазолам.

Все противогрибковые препараты азольной группы препятствуют биосинтезу эргостерола – основного компонента цитоплазматической мембраны гриба. Известно, что азолы, в том числе клотримазол, ингибируют опосредованное микросомальным цитохромом P450 14-альфа-ланостерол-деметилирование, которое жизненно важно для биосинтеза эргостерола грибами. В результате нарушения синтеза и проницаемости клеточной стенки, снижения активности ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки, происходит разрушение клетки в целом. Кроме того, эргостерол непосредственно стимулирует рост грибковых клеток, соответственно, под влиянием азолов происходит ингибирование роста грибов.

Клотримазол относится к препаратам фунгистатического действия, однако при высоких концентрациях оказывает и фунгицидное влияние. Установлена его эффективность в отношении дерматофитов, дрожжеподобных, плесневых грибов и простейших, а также антимикробные свойства в отношении грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.) и анаэробов (Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis). In vitro в концентрации 0,5–10 мкг/мл клотримазол подавлял размножение бактерий семейства Corinebacteriaceae и грамположительных кокков (за исключением энтерококков). Одно из положительных свойств клотримазола – отсутствие влияния на лактобактерии [35]. Еще одно существенное преимущество клотримазола заключается в том, что он разрешен к применению со второго триместра беременности [29].

Цель лечения вульвовагинального кандидоза – эрадикация возбудителя. В большинстве случаев эффективно лечение противогрибковыми средствами местного действия. К преимуществам местных антимикотиков относят их безопасность, высокую концентрацию, создаваемую на поверхности слизистой оболочки, низкую частоту развития резистентности к ним, практически отсутствие системного влияния на организм [36–38].

Показано, что при лечении вульвовагинального кандидоза, вызванного грибами Candida non-albicans, распространенность которого в последнее время неуклонно растет, применение флуконазола неэффективно [39]. X. Zhou и соавт. представили результаты рандомизированного исследования, проведенного с июня 2014 по сентябрь 2015 г. В исследование были включены 240 женщин с вульвовагинальным кандидозом, разделенные на две равные группы (по 120 человек). Первой группе был назначен клотримазол по две таблетки интравагинально, второй группе – флуконазол по две таблетки перорально на протяжении 7–14 дней. Согласно полученным данным, препараты обладали одинаковой эффективностью при меньшем числе побочных явлений у клотримазола [40].

При использовании клотримазола интравагинально (таблетки по 100, 200, 500 мг, суппозитории по 100 мг) абсорбция составляет 3–10% введенной дозы. Высокие концентрации в вагинальном секрете и низкие концентрации в крови сохраняются в течение 48–72 часов. В печени этот антимикотик метаболизируется до неактивных метаболитов, выводимых из организма почками и через кишечник.

Клотримазол 2%-ный крем (5 г) для наружного применения за счет воздействия активного вещества в дозе 100 мг проникает внутрь грибковой клетки и нарушает синтез эргостерина, входящего в состав клеточной мембраны грибов. В 2019 г. была изучена эффективность клотримазола в виде крема при остром вульвовагинальном кандидозе. В исследование были включены 37 женщин репродуктивного возраста с острым вульвовагинальным кандидозом. Всем пациенткам был назначен клотримазол (2%-ный крем) интравагинально на протяжении шести дней. Клиническое улучшение было зафиксировано у всех женщин на третий-четвертый день терапии. Через семь дней после окончания лечения у 91% женщин, по данным лабораторных методов исследования, дрожжевые клетки и псевдомицелий отсутствовали. Таким образом, при остром вульвовагинальном кандидозе интравагинальное введение 2%-ного клотримазола обеспечило высокие показатели клинического излечения [41].

Кроме выраженного антимикотического действия, известны и другие, достаточно широкие фармако­логические эффекты клотримазола. Например, он ингибирует Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума [42], приводит к истощению внутриклеточного запаса Ca²⁺, блокирует кальцийзависимые калиевые и кальциевые каналы [3, 43]. В ряде работ показано, что клотримазол обладает также ингибирующим влиянием на пролиферативную активность и нормальных, и раковых клеток in vitro [44], экспрессию молекул адгезии фактора некроза опухоли альфа [45]. Установлены и нейропротективные свойства клотримазола, и его модулирующее влияние на цитотоксичность некоторых катионов металлов [46]. На сегодняшний день отмечен большой интерес к терапевтическому применению клотримазола при серповидноклеточной болезни, поскольку его метаболит ICA 17043 благотворно воздействует на эритроцитарную гидратацию, блокируя кальциевый канал Гардоса [47, 48]. Кроме того, клотримазол проявляет антималярийную активность in vitro [49], возможно, ингибируя гемопероксидазу, тем самым вызывая окислительный стресс у паразита [50].

Заключение

Вульвовагинальный кандидоз остается одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии. Выраженное негативное влияние Candida spp. на репродуктивную систему, акушерские исходы и плод указывает на необходимость своевременной диагностики и лечения вульвовагинального кандидоза, особенно перед планируемой беременностью.

Клотримазол – эффективный и безопасный препарат местного действия при вульвовагинальном кандидозе, обладающий также выраженным терапевтическим влиянием на грамположительные бактерии и анаэробы. Показана низкая частота развития побочных явлений на фоне применения клотримазола по сравнению с другими антимикотическими препаратами.

В клинических рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин (2019), клотримазол указан как препарат выбора при вульвовагинальном кандидозе у беременных со второго триместра [51].