Когнитивные (высшие мозговые, высшие психические, высшие корковые, познавательные) функции – наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним [1].
Выделяют пять основных когнитивных функций:
- гнозис – восприятие информации, способность соединять элементарные ощущения в целостные образы. Пациент с тяжелыми нарушениями гнозиса (агнозия) видит предмет, может его описать, но не узнает;
- праксис – способность усваивать и удерживать разнообразные двигательные навыки, в основе которых лежат автоматические серии движений. Больные с тяжелыми нарушениями праксиса (апраксия) не могут выполнить действие вследствие утраты навыка (например, больной «разучился» ходить), несмотря на отсутствие пареза;
- память – способность запечатлевать, сохранять и многократно воспроизводить полученную информацию. Отметим, что субъективные жалобы больных на память не соответствуют ее истинным нарушениям, выявляемым с помощью специальных методов исследования;
- интеллект – способность к анализу информации, выявлению сходств и различий, общего и частного, главного и второстепенного; способность к абстрагированию, решению задач, построению логических умозаключений;
- речь – способность понимать обращенную речь и выражать собственные мысли вербальным способом (словами) [1].
Согласно классификации академика Н.Н. Яхно (2005 г.) выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные расстройства. Легкие когнитивные расстройства выражаются в снижении одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (индивидуальной нормой), не влияющем на бытовую, профессиональную и социальную деятельность, в том числе на более сложные ее формы. Умеренные когнитивные нарушения – это расстройства одной или нескольких когнитивных функций, которые выходят за рамки среднестатистической возрастной нормы, но не вызывают дезадаптацию, хотя могут приводить к трудностям в сложных и непривычных для пациента ситуациях. Тяжелые когнитивные нарушения представляют собой расстройства когнитивных функций, которые приводят к полной или частичной утрате независимости и самостоятельности пациента, то есть вызывают профессиональную, социальную и/или бытовую дезадаптацию. К тяжелым когнитивным расстройствам относится и деменция, в том числе сосудистая [1].
Подчеркнем, что когнитивные расстройства – это прогрессирующее состояние, которое со временем трансформируется в деменцию. Так, через год у 5–15% пациентов с умеренными когнитивными расстройствами разовьется деменция (для сравнения: в общей популяции вероятность ее развития составляет 1–5%), а через 4 года таких пациентов будет уже 70%, соответственно через 5 лет деменции будут подвержены 100% пациентов с когнитивными нарушениями [2, 3].
Сосудистую деменцию, так же как и инсульт (ишемический и геморрагический), рассматривают как осложнение артериальной гипертонии (АГ) [4].
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра деменцию диагностируют при нарушении памяти и по крайней мере одной из других когнитивных функций (речь, праксис, гнозис, мышление) при условии, что эти нарушения затрудняют профессиональную деятельность или социальную адаптацию и сохраняются не менее 6 месяцев. Принципиальным отличием деменции от легких и умеренных когнитивных расстройств являются инвалидизация, то есть неспособность вести профессиональную или социальную деятельность, в том числе бытовую, дезадаптация [5]. Особенно высока распространенность деменции в старших возрастных группах. По данным популяционных исследований, среди лиц пожилого возраста ее частота колеблется от 5 до 20% [6].
Ведущую роль в формировании когнитивной недостаточности при АГ играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связи лобных долей головного мозга и подкорковых структур (феномен корково-подкоркового разобщения). Хроническая неконтролируемая АГ приводит к вторичным изменениям сосудистой стенки, липогиалинозу, отмечаемому преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. Развивающийся вследствие этого артериолосклероз способствует изменению физиологической реактивности сосудов. В таких условиях снижение артериального давления (АД) в результате, например, циркадных изменений приводит к гипоперфузии в зонах терминального кровообращения, к которым относятся указанные выше глубинные церебральные структуры [7–9].
Острые ишемические эпизоды в бассейне глубоких пенетрирующих (перфорантных) артерий приводят к возникновению небольших по диаметру лакунарных инфарктов в глубинных отделах головного мозга. При неблагоприятном течении АГ или при неадекватном ее лечении (cлишком сильное и/или слишком быстрое снижение АД) повторные острые эпизоды провоцируют возникновение так называемого лакунарного состояния – одного из вариантов мультиинфарктной сосудистой деменции [10, 11]. Помимо повторных острых нарушений предполагается и наличие хронической ишемии в зонах терминального кровообращения. Маркером последней является разрежение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества (лейкоареоз), которое патоморфологически представляет собой зону демиелинизации, глиоза и расширения периваскулярных пространств [7–9].
Ведущую роль в формировании когнитивных нарушений при сосудистой мозговой недостаточности, прежде всего при АГ, играет разобщение лобных долей головного мозга и подкорковых образований. Следствием этого является возникновение вторичной дисфункции лобных долей головного мозга [12]. Лобные доли имеют огромное значение в когнитивной деятельности. Согласно теории А.Р. Лурия, которую в настоящее время поддерживают подавляющее большинство нейропсихологов, лобные доли отвечают за регуляцию произвольной деятельности: формирование мотивации, выбор цели деятельности, построение программы и контроль ее выполнения [13–15].
Терапию, направленную на профилактику деменции и коррекцию когнитивных нарушений, подразделяют на этиотропную (антигипертензивная; дезагреганты и антикоагулянты и др.), патогенетическую (оптимизация микроциркуляции, нейрометаболическая терапия) и симптоматическую (например, противодементные препараты) [1].
На данный момент только антигипертензивная терапия доказала способность достоверно снижать риск новых случаев развития деменции в ряде многоцентровых рандомизированных исследований, таких как SCOPE (Study on cognition and prognosis in the elderly – Исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов) [16] и PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study – Исследование протективного эффекта периндоприла в отношении повторного инсульта) [17]. В рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов [4] отмечено, что в популяционных исследованиях доказана связь между уровнем АД и риском развития когнитивной дисфункции и/или деменции, а также что антигипертензивная терапия может отсрочить ее появление.
В этом году был опубликован метаанализ по влиянию антигипертензивной терапии на когнитивные функции [18]. В него включено 19 рандомизированных двойных слепых исследований, в которых в общей сложности приняли участие 18 515 больных (средний возраст 64 ± 13 лет). Период наблюдения колебался от 1 до 54 месяцев (медиана – 6 месяцев). По данным метаанализа, на фоне антигипертензивной терапии (все 5 основных классов антигипертензивных препаратов – диуретики, бета-блокаторы (ББ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)) отмечено достоверное улучшение когнитивных функций. При этом антигипертензивная терапия обусловливала достоверное по сравнению с плацебо улучшение всех анализируемых когнитивных функций: исполнительные функции, оперативную и эпизодическую память, скорость когнитивных процессов, внимание и речь. Интересен тот факт, что взаимосвязи между гипотензивным эффектом препаратов и улучшением когнитивных функций не выявлено, а между основной и контрольной группой не наблюдалось достоверных различий в снижении как систолического (-20,3 ± 6,5 мм рт. ст. и -14,7 ± 6,2 мм рт. ст. соответственно, р = 0,22), так и диастолического (-7,3 ± 10 и -3,2 ± 11 мм рт. ст. соответственно, р = 0,52) АД. Это позволило авторам метаанализа предположить, что антигипертензивные препараты не только снижают АД, но и обладают дополнительными механизмами, улучшающими когнитивные функции.
Вторая часть указанного метаанализа, включавшая 17 исследований с участием 13 734 пациентов, была посвящена сравнению влияния 5 основных классов антигипертензивных препаратов на когнитивные функции с плацебо и между собой. Оказалось, что только АРА достоверно улучшают когнитивные функции по сравнению с плацебо (р = 0,02), тогда как у других классов антигипертензивных средств достоверного по сравнению с плацебо влияния на когнитивные функции не обнаружено. Кроме того, АРА достоверно лучше влияли на когнитивные функции по сравнению с диуретиками (р = 0,04), ББ (р = 0,01) и иАПФ (р = 0,04); сравнение АРА с АК выявило сходную тенденцию (р = 0,06). В то же время при сравнении влияния на когнитивные функции других классов антигипертензивных препаратов (АК – иАПФ, АК – ББ, АК – диуретики, иАПФ – ББ, иАПФ – диуретики, ББ – диуретики) достоверных различий не отмечено [18].
В свете сказанного показательны результаты сравнительного двойного слепого исследования влияния одного из наиболее широко используемых в клинической практике препарата лозартана (50 мг 1 р/сут) на когнитивные функции больных АГ [19]. Препаратом сравнения выступал гидрохлоротиазид в дозе 25 мг 1 р/сут. В данном исследовании применяли две шкалы: MMSE (Mini-Mental State Examination – Краткая шкала оценки психического статуса) и SCAG (Sandoz Clinical Assessment Geriatric – Шкала клинической оценки компании «Сандоз» для гериатрических пациентов). В группе лозартана отмечено достоверное улучшение когнитивных функций как по шкале MMSE (+4,0 балла по сравнению с исходными данными, p < 0,001), так и по шкале SCAG (-8,0 балла по сравнению с исходными данными, p < 0,001). Данная закономерность установлена как у больных моложе 60 лет, так и у пациентов в возрасте 60 лет и старше. В группе гидрохлоротиазида достоверных изменений когнитивных функций не выявлено.
В настоящее время в России выпускается отечественный препарат лозартана Блоктран (ОАО «Фармстандарт»), высокая эффективность и безопасность которого доказана в собственных клинических исследованиях [20, 21]. Безусловно, это делает применение АРА доступным для широкого круга российских пациентов с АГ.
Таким образом, антигипертензивная терапия является базисом для улучшения когнитивных функций у больных с АГ. Вопрос о влиянии различных классов антигипертензивных препаратов на когнитивные функции требует дальнейшего изучения, однако на настоящий момент имеющиеся данные свидетельствуют о преимуществах класса АРА, причем их положительное влияние на когнитивные функции не связано с антигипертензивным эффектом.
В качестве патогенетической терапии, направленной на улучшение когнитивных функций у больных с АГ, могут быть использованы различные лекарственные средства, в том числе ноотропные, аминокислотные и пептидергические, стандартизованный экстракт гинкго билоба и др. [1]. Известно, что головной мозг – крайне энергопотребный орган и для нормального функционирования нейронов необходимо много энергии. Энергия находится в форме аденозинтрифосфата (АТФ), основным субстратом для продукции которого является глюкоза. Центральный биохимический механизм развития энергетического дефицита клетки – переход с аэробного пути окисления глюкозы с выгодным количеством энергии на анаэробный с дефицитом энергии – сопровождается не только снижением синтеза АТФ, в клетках накапливаются недоокисленные формы жирных кислот, высокотоксичный продукт – молочная кислота, снижается рН, изменяя активность ферментов клеточных мембран. При хронической гипоперфузии головного мозга наблюдаются уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины [22–24].
Такие теоретические предпосылки позволили сформулировать требование к идеальному нейропротектору как средству, ослабляющему действие гипоксии путем поддержания энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования, способствующего активации аэробного пути окисления глюкозы. Наиболее близок к этому требованию p-FOX-ингибитор (partial fatty acid oxidation inhibitor – частичный ингибитор окисления жирных кислот) мельдоний – 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (Милдронат, ОАО «Фармстандарт», Россия; АО «Гриндекс», Латвия), который, являясь обратимым ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы, катализирующей конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии [24]. Ограничение транспорта через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот сопровождается относительным ростом роли гликолиза с соответственным увеличением эффективности процесса энергообразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов [24, 25].
Особый интерес вызывают результаты исследования С.В. Недогоды и соавт. [24], целью которого была оценка влияния «прерывистой» (3 месяца терапии – 3 месяца перерыв) и постоянной (на протяжении 52 недель) терапии Милдронатом в дозе 1000 мг/сут у пациентов пожилого возраста с АГ и когнитивными нарушениями. Всего в исследовании участвовали 180 пациентов пожилого возраста с АГ и легкими и умеренными когнитивными нарушениями; пациенты были рандомизированы на три группы, по 60 человек в каждой. Больные первой группы (28 мужчин и 32 женщины, средний возраст 69,13 ± 1,09 года) получали Милдронат по схеме «прерывистого» приема: 1000 мг однократно утром в течение 3 месяцев, затем 3 месяца перерыв и снова 3 месяца приема, 3 месяца перерыв. Пациенты второй группы (20 мужчин и 40 женщин, средний возраст 73,25 ± 2,19 года) получали Милдронат по схеме непрерывного приема: 1000 мг однократно утром в течение 12 месяцев. Больные третьей группы (16 мужчин и 44 женщины, средний возраст 67,75 ± 2,05 года) – контроль – принимали только антигипертензивные препараты. Для оценки когнитивных функций на 4, 12, 26 и 52-й неделе все больные проходили нейропсихологическое тестирование с использованием тестов MMSE, Шульте, Рейтена, Векслера. Также проводили пробы на речевую активность, память (запоминание 10 слов) и серийный счет.
В результате проведенного исследования было установлено, что оба режима приема Милдроната у пожилых пациентов с АГ достоверно способствуют сохранению когнитивно-мнестических функций, что проявляется повышением среднего балла по опроснику MMSE и по его шкале времени. Однако непрерывный прием препарата предпочтителен по сравнению с «прерывистым» в отношении влияния на когнитивно-мнестические функции. Об этом свидетельствуют достоверное улучшение показателей по шкалам внимания и речи опросника MMSE, снижение времени запоминания 10 слов и выполнения теста Рейтена, улучшение отсроченного запоминания, увеличение среднего балла по тесту Векслера. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что дополнительное назначение Милдроната как в «прерывистом», так и в непрерывном режиме в дозе 1000 мг/сут способствует сохранению когнитивно-мнестических функций у пожилых больных с АГ.
Применение Милдроната в комплексной терапии представляет особый интерес и в связи с тем, что практически все пожилые больные с АГ имеют какие-либо сопутствующие заболевания. Поэтому дополнительные положительные свойства данного препарата очень важны. Так, при сочетании АГ и ишемической болезни сердца (ИБС) Милдронат способен оказывать липидкорректирующее и противовоспалительное действие.
И.В. Сергиенко и соавт. [26] представили результаты исследования, целью которого было изучение влияния Милдроната на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных с ИБС. В данное исследование было включено 60 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия напряжения II–IV функционального класса), которых разделили на две группы. Пациентам основной группы (n = 30) на фоне стандартной терапии назначали Милдронат в дозе 1000 мг/сут на протяжении 3 месяцев. Больные группы сравнения (n = 30) продолжали получать подобранную стандартную терапию. У больных определяли уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, С-реактивного белка, интерлейкина 6, альфа-липопротеидов, оксида азота NO3, исследовали потокзависимую вазодилатацию плечевой артерии. Как показало исследование, у пациентов основной группы через 3 месяца терапии Милдронатом отмечено снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (исходно 3,06 ± 1,32 ммоль/л, на фоне терапии 2,7 ± 1,0 ммоль/л, p < 0,05). Кроме того, у них выявлено достоверное снижение уровня С-реактивного белка – с 1,5 ± 1,8 до 1,0 ± 1,1 мг/л (р < 0,01) и повышение содержания NO3 в сыворотке крови (исходно 33,5 ± 10,0 мкмоль/л, на фоне терапии 44,1 ± 32,3 мкмоль/л (р < 0,05)). Данная работа продемонстрировала, что использование корректоров метаболизма (Милдронат) положительно влияет на липидный спектр и факторы воспаления у больных ИБС.
Еще одно распространенное явление в клинической практике – сочетание АГ и/или ИБС с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В ряде экспериментальных и клинических исследований по изучению влияния Милдроната на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при ХСН ишемического генеза выявлено улучшение сократительной функции миокарда и гемодинамических показателей, положительное влияние на процессы ремоделирования ишемизированного миокарда. Также обнаружено, что Милдронат уменьшает клинические проявления ХСН, улучшает качество жизни пациентов, толерантность к физической нагрузке, систолическую функцию левого желудочка [27–29].
Показательны в этой связи результаты контролируемого параллельного двойного слепого рандомизированного клинического исследования IV фазы, проведенного В. Дзерве и соавт. [30]. Целью исследования стал сравнительный анализ влияния комбинированной терапии иАПФ лизиноприлом и Милдронатом и монотерапии лизиноприлом на систолическую и диастолическую функции миокарда, а также влияния Милдроната на сократимость миокарда у больных с ХСН. Всего в исследовании приняли участие 117 пациентов в возрасте от 30 до 80 лет с ХСН I–III функционального класса по классификации NYHA (New-York Heart Association – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), которых рандомизировали на три группы. Больные первой группы (n = 41) получали Милдронат в дозе 1000 мг/сут и лизиноприл в дозе 20 мг/сут; второй группы (n = 39) – Милдронат в дозе 1000 мг/сут и лизиноприл в дозе 5 мг/сут; третьей, контрольной, группы (n = 37) – только лизиноприл в дозе 20 мг/сут. Срок наблюдения составил 3 месяца [30]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что применение Милдроната в комбинации с лизиноприлом способствует уменьшению систолической дисфункции миокарда, а комбинированная терапия лизиноприлом в дозе 20 мг/сут и Милдронатом в дозе 1000 мг/сут, а также лизиноприлом в дозе 5 мг/сут и Милдронатом в дозе 1000 мг/сут по сравнению с монотерапией лизиноприлом в дозе 20 мг/сут более эффективно влияет на сократимость миокарда у больных с ХСН [30].
Таким образом, для коррекции нарушенных когнитивных функций у больных АГ следует применять базисную антигипертензивную терапию, при этом в настоящее время обнаружены преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II. Кроме того, необходимо назначение препаратов – корректоров метаболизма, например Милдроната. С учетом высокой распространенности сочетанной патологии преимущества имеют те лекарственные средства, которые обладают комплексным механизмом действия и оказывают множественные положительные эффекты при заболеваниях сердечно-сосудистой и нервной системы.